REGISTRA N PROCESY řízení schvalování specifika specifika Má lk ov I, t n l tl. Ph arma onsu ti lting s. r. o

Transkript

1 REGISTRAČNÍ PROCESY řízení, schvalování, specifika Vě Máč lk á I tl Ph C lti Věra Máčalková, Intl. Pharma Consulting s. r. o

2 REGISTRAČNÍ PROCESY řízení, REGISTRAČNÍ schvalování, PROCESY specifika řízení, schvalování, specifika Úvod do problematiky registračních procesů Věra Máčalková Intl. Pharma Consulting s.r.o

3 Příklady nejdůležitějších regulatorních standardůčr Zákon o léčivech č. 378/2007Sb. a novela č 70/2013Sb Vyhláška č 255/2013 Sb = novela vyhlášky č. 228/2008 Sb. o registraci, změnách, prodloužení, způsobu výdeje, hlášení nežádoucích účinků a použití neregistrovaného léčiva Vyhláška č. 226/2008 Sb. o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravkůů Vyhláška č. 229/2008Sb.ovýrobě a distribuci léčiv Zákon č.500/2004 Sb správní řád Zákon č. 634/2004 Sb ve znění pozdějších předpisů, zákono správních poplatcích ltíh Český lékopis, pokyny SÚKL (REG,UST,PHV)

4 Úvod do problematiky registračního řízení Povinnosti žadatele o registraci žadatel (právnická/fyzickáosoba) sesídlemvrozšířené EU kvalifikovaná osoba pro PHV musí mít sídlo v rozšířené EU kvalifikovaná osoba výrobce, odpovědná za propouštění má sídlo v rozšířené EU, pokud nikoli, jde o dovoz ze třetích zemí GMP výrobce účinné látky a léčivého přípravku musí být vydáno některou z evropských regulačních č agentur 24 hod. vědecký servis (viz bod žádosti) notifikační povinnost všech lokálních kontaktů ( VOIS..) LPO (local officer) pro PHV musí uveden v žádosti pouze na LPO (local officer) pro PHV musí uveden v žádosti pouze na vyžádánísúkl (napřčerný trojúhelník)

5 Úvod do problematiky registračního řízení Definice originálního přípravku: nová léčivá látka, chemické či biologické povahy nebo mající povahu radiofarmaka, která není obsažena v žádném přípravku dosud registrovaném v EU izomer, směs izomerů, komplex, derivát nebo sůl dané chemické látky obsažené v již registrovaném přípravku v rámci EU avšak mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost

6 Úvod do problematiky registračního řízení Definice generického přípravku: léčivý přípravek se shodným kvalitativním a kvantitativním složením léčivélátky, shodnou lékovou formou s referenčním č léčivým přípravkem, jehož bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem byla prokázána příslušnými studiemi biologické dostupnosti, soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi bezpečnosti, popřípadě účinnosti.

7 Úvod do problematiky registračního řízení Referenční přípravek odkazovaný léčivý přípravek (originál) jehož DE exspirovala, je registrován v příslušném MS déle než 8/10let, pokud je vhodný referenční přípravek registrován v ČR, nelze se odkazovat na přípravek p registrovaný v jiném členském státě vpřípadě registrace RP není možné předložit WEU žádost EU referenční přípravek využití odkazu na registraci originálu kdekoli v EU, pokud tento není registrován v příslušném MS, kde je žádost podávána, nejčastěji se využije EU RP z RMS

8 Úvod do problematiky registračního řízení Průkaz zásadní podobnosti s referenčním přípravkem in vitro ( Modul l2 a 3) disoluční č profily profily nečistot in vivo (Modul 5) bioekvivalenční studie terapeutická studie(terapeutický ekvivalent) farmaceutická data (Modul 3) jsou vždy vlastní BES průkaz shody základních farmakokinetických parametrů porovnání rychlosti a rozsahu vstřebání účinné látky do systémové cirkulace originál versus vyvíjený ekvivalent Terapeutický ekvivalent objektivní metoda pro srovnání účinnosti originálu a vyvíjeného ekvivalentu porovnání odpovědiorganizmu organizmu pacientů, léčených originálním přípravkem a vyvíjeným ekvivalentem

9 Předkládaná dokumentace Úvod do problematiky registračního řízení vyplněná žádost ve trojím vyhotovení (originál +2x kopie) CD s dokumentací Modulu 1 5 doklad o zaplacení příslušných poplatků originál plné moci (s ověřeným podpisem) obsah dokumentace je definován pokynem NoA, nebo reg. vyhláškou 255/2013, Příloha I formát NeeS /ectd viz Vyhláška 255/ REG 84 možnost podání přes portál CESP v elektronické podobě pro hromadné podávání žádostí v rámci EU, vyvinut a provozován Irish Medicine Board (předložení plné moci v originálu, pokud podání přes CESP)

10 REGISTRAČNÍ PROCESY řízení, schvalování, specifika Typy registračních procedur

11 Typy evropských registračních procedur CP MRP DCP Evropské MA validní pro všechny členské státy Národní MA validní pro vybrané členské státy EU Národní MA validní pro vybrané členské státy EU

12 Centralizovaná procedura (CP) Rozhodnutí o registraci it ije platné ltépro všechny státy unie, vydáváno výborem (CHMP) evropské registrační agentury (EMA) Londýn; přípravek povinně musí mít: shodný brand identické texty SmPC PIL a labeling ve všech jazykových mutacích rozdíly v národní verzi obalu umístit do blue box Závazná pro nové účinné látky: high technology (biotechnologie) určité terapeutické indikace (CNS, onkologie, léčba HIV, antidiabetika, atd.) přípravky provzácná á onemocnění ě (orphan drugs)

13 Centralizovaná procedura (CP) Pre submissionmeeting meeting (6 měs. před podáním žádosti) předložení návrhu očekávaného data podání definice typu žádosti předložení draftu SPC, včetně počtu sil, lék forem a velikosti balení navržení klasifikace výdeje zdůvodnění podání CP návrh názvu léč. přípravku shodného pro všechny státy EU podrobnosti o navrhované výrobě léč.přípravku a výrobě API člen CHMP (vedoucí projektu) je odpovědný za koordinaci celéprocedury včetně pre submission fáze

14 Průběh a náležitosti CP Centralizovaná procedura (CP) hodnotící zpráva vypracovaná do dne 210 ukončení reg. řízení a konečná verze evropského AR je vydána do 300 dnů účastníci řízení vedoucí projektu (člen CHMP), zpravodaj Rapporteur) a spolupravodaj (Co Raporteur obyčejně z MS žadatele) jsou vybíráni z veřejné databáze expertů EMA Moduly 1 a 2 musí být předloženy v každém oficiálním jazyce EU ve formátu ectd stav reg řízení dostupný na web EMA na lokální úrovni se řeší pouze překlady textů a údaje v blu boxu

15 Procedura vzájemného uznávání (MRP) Principy MRP existující rozhodnutí o registraci (MA) v době podání v CMS MS (CMS) vzájemně uznají rozhodnutí z jednoho státu = RMS akceptováním již vydaného AR a textů SPC,PIL a obalů MAH požádá MS o vedení MRP vydání AR v průběhu 90 dnů stanovení dne 0 = zahájení MRP procedury, MA je nejprve vydáno národně vrmsanásledně do 150 dnů uznáno CMS (přidání dalšího CMS= Repeat Use procedura během 90 dnů )

16 Základní kroky MRP 1. Registrace v RMS (národní fáze ) výběr budoucího referenčního státu podání žádosti v prvním členském státě (procedura běží jako národní s výhledem MRP uvede se v žádosti) validační fáze, posouzení formální kompletnosti a potvrzení akceptace žádosti do 30 dnů od podání žádosti připomínkyautority lze očekávatcca ke dni 60 doplnění dokumentace, posouzení odpovědi žadatele a vypracování hodnotící zprávy včetně lokálních textů do dne 120 vydání národníhoma do150 (210dnů)

17 Základní kroky MRP 2. Požadavek na RMS o vedení MRP dle REG 80 podání žádosti o přidělení MRP čísla ( em) podání žádosti (REG 80) o vedení MRP s uvedením MRP čísla v RMS, posouzení dokumentace, agentura vypracuje draft hodnotící zprávy (AR), předání žadateli, doplňování žadatelem a potvrzení AR žadatelem do 180 dnů od podání žádosti), vzájemné odsouhlasení AR, definování dne 0 agenturou a následné zahájení MRP 3. podání žádosti v dotčených CMS předložení aktualizované konsolidované dokumentace (zapracování všech připomínek z registračního řízení, včetně schválených měn a anglických překladů schválené verze textů v RMS) RMS poskytne do CMS AR, anglické texty SPC, PIL a obalů a otevřením databáze Eudratrack zahájí proceduru MRP

18 Základní kroky MRP 3. podání žádosti v CMS a zahájení MRP harmonogram Den 7 10validační fáze (potvrzení +platby) Den 50 rozeslání připomínek z CMS k AR do RMS včetně MAA Den 60 zaslání odpovědi žadatele Consolidated Applicants Response Den 60 68konsultace k odpovědi žadatele mezi RMS a CMS Den 70 RMS rozešle aktualizovaný finální AR do CMS Den 75 CMS zašlou případné připomínky nebo potvrdí AR Den 85 akceptace finálního AR, anglických textů zcms připomínky k AR po dni 85, pouze formou následných změn Den 90 uzavření MRP Den 95 předložení aktualizovaných textů SPC, PIL a obalů v lokálnímjazyce vdotčených CMS

19 Základní kroky MRP 4. Schválení v CMS : po dni 90 běží národní část MRP ve všech CMS předloženíř textůů do dne 95 schválení finálního SPC, PI a OM v národním jazyce ( dnů) MA je vydáno do dne 150 s národní platností v jednotlivých MS Pokud došlo ke změně textů schválených NP je potřeba tyto zharmonizovat s MRP podáním národní změny v RMS MRP první použití (First Wave) ve vybraných MS MRP první použití (First Wave) ve vybraných MS MRP opakované použití (Repeat Use v dalších MS) Multiple Applications následné podání v dalších CMS z již definovaného RMS

20 MRP opakované podání (Repeat Use) Repeat use konzultace s RMS o opakovaném podání v dalších CMS a definice dne 0 den 14 podání aktualizované dokumentace v nových dotčených CMS(zapracovány musí být všechny změny podané po ukončení MRP a získání MA) den 0 zahájení procedury RMS zašle aktuální AR a texty SPC, PIL a OM do nového CMS a otevře databázi Eudratrack den 0 60 posouzení dokumentace a akceptace AR ze strany CMSauzavření procedury v RMS den národní fáze, schválení textů SPC, PIL a obalů a vydání MAke dni90repeat Use

21 Decentralizovaná procedura (DCP) Principy Decentralizované procedury neexistující MA při podání žádosti souběžné podání žádostí a průběh DCP v členských státech, možnost přidání CMS před dnem 105 pokudjearakceptovánvprvnímkole,mavydánodo150 dnů (ve druhém do 180, eventuálně 240 až 300 dnů) draft AR a textů je diskutován mezi RMS, CMS a žadatelem a nikoli akceptován po jeho vydání v RMS, ještě před zahájením procedury žádost o vedení DCP dle REG 85 potvrzení DCP (přidělení DCP čísla) a předběžný termín (slot) zahájení DCP v CZ

22 Základní kroky DCP Harmonogram DCP submission fáze den 28 až 14, validační fáze den 14 až 0 assessment step I den 0 až 120 asessment step II den 120 až 150 / 210 předložení národních textů SPC,PIL a obalů den /125/155/215 vydání MA do dne 150/180/240/ nebo zahájení Referral 1.Submission fáze podání v jednotlivých MS 2.Validační fáze formální posouzení úplnosti žádosti (GMP, PoE, PoA..)

23 Základní kroky DCP 3. Assessment step I Den 14 podání žádosti v RMS a CMS Den 0 potvrzení validity žádosti v RMS a všech CMS Den 70 RMS odešle preliminary AR(PAR), texty SPC,PIL a obalů do CMS a žadateli, komunikace mezi RMS a CMS k PAR Den 100,CMSodešloupřipomínky k PAR do RMS a žadateli Den 100 až 105, konsultace odpovědi mezi RMS,CMS a žadatelem, příprava CAR (Consolidated Applicants Responses) Stop clock den může být několik měsíců) vypracování draftu odpovědi žadatele, komunikaceodpovědi žadatele srms Day 106 podání odpovědi žadatele (CAR)

24 Základní kroky DCP 4. Assessment step I pokračování den RMS aktualizuje a rozešle AR a CMS potvrdí AR RMS uzavře ř proceduru ke dni i120 den 120 až 150 národní fáze DCP schválení lokálních textů den 150 vydání MA v MS (RMS a CMS) Assessment step II pokud není dosaženo společného konsensu ke dni 120, nastává opět den 0 a CMS připomínkují draft AR zaslaného ke dni 120 den 145 (25) CMS zašlou připomínky RMS a žadateli den 150 RMS uzavře DCP, pokud všechny CMS souhlasí s AR

25 Základní kroky DCP 5. Assessment step IIpokračování den 150 až 180 schvalování lokálních textů a vydání národních MA MS ( RMS, CMS) pokud opět není dosaženo konsensu ke dni , RMS komunikujek doplnění ě dokumentace s žd žadatelem a koordinační č skupinou CMD, řešení otevřených otázek rozeslání DAR den 180 dend 205dosažení íkonsensu mezi RMS, CMS a ždtl žadatelem den 210 schválení AR všemi CMS a ukončení DCP z RMS den 215předloženíř ž í lokálních htextůtů SPC,PIaPI obalů blů den 240 vydání národních MA v MS (RMS a CMS)

26 Základní kroky DCP Pokud není dosaženo konsensu ani ke dni 210, CHMPvydá pozitivní činegativnízávěr vprůběhu 60 dnů. Rozhodnutí je zasláno ždtli žadateli a do RMS, je závazné pro všechny MS. Pokud CHMP potvrdí stanovisko žadatele, MA je vydáno ke dni 300. V případě negativníhoního stanoviska CHMP, je vyvolán referral a pokud je negativní stanovisko potvrzeno, žadatel je povinen stáhnout žádost o registraci. Zamítnutí v některém CMS a refferal: stažení v pouze v jediném daném CMS od implementace směrnice 27/2004 EC není již možné arbitráž zahrnuje RMS a všechny CMS

27 Procedura vzájemného uznávání (MRP) MRP a DCP je závazná pro: nové účinné látky, pro které není povinná centralizovaná procedura fixníkombinaceznámýchúčinných látek generické přípravky (využívaná nejvíce) rostlinné léčivé přípravky line extensions (rozšíření o další sílu čilék.formu) bibliografické žádosti (WEU)

28 REGISTRAČNÍ PROCESY řízení, schvalování, specifika Typy žádostí o registraci

29 Typy žádostí samostatná žádost čl.8.3 nová léčivá látka známá léčivá látka žádost založená na informovaném souhlasu čl.10 (c) literární žádost čl.10 (a) žádost s odkazem generická žádost čl.10(1) žádost s odkazem hybridní žádost čl.10(3) žádost o registraci biosimilar přípravku čl. 10(4) žádost o fixní kombinaci čl.10 (b) žádost o registraci tradičního rostlinného přípravku čl.16a viz kapitola 1.4 žádosti o registaci

30 Samostatná žádost čl.8.3 (žádost ) 1) Článek 8.3 úplná žádost, (úplná dokumentace s vlastními administrativními, farmaceutickými, preklinickými a klinickými daty nová léčivá látka účinná látka přípravku dosud nebyla registrována příslušným orgánem nebo Společenstvím (CP) známá léčivá látka (Line Extentions originálního přípravku) již byla registrována příslušným orgánem nebo Společenstvím, u rozšíření registrace (Line Extention) podložené úplnou dokumentací, odkaz pouze na preklinická a klinická data předložená s vlastní původní dokumentací

31 Literární žádost (WEU) čl.10(a) (žádost 1.4.5) Článekk 10(a) () 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití je nutné předložit celou literaturu, nikoli pouze rešerše literární data musí být prokazatelně ě spjata spřípravkem podávaným k registraci, dostupné literární zdroje jsou vázány k molekule, l nikolik k přípravku, problematickýprůkaz vazby mezipředkládanýmiliterárnímiúdajiapříslušným přípravkem pokud existuje RP není možné podat WEU žádost

32 Žádost o fixní kombinaci čl.10 (b) (žádost 1.4.6) Článek 10(b) nový přípravek obsahující známé léčivé látky, které dosud nebyly yypoužity v kombinaci předkládá se úplná dokumentace Modul 1 5 úplná farmaceutická data, preklinická a klinická data pouze pro kombinaci, nikoli ve vazbě na jednotlivé účinné látky obsažené v kombinaci průkaz účinnosti kombinace s vyloučením, že kombinace účinných látek navzájem neinteraguje

33 Žádost založená na informovaném souhlasu čl.10 10(c) (žádost ) 7) Článek 10(c) Žádost pro přípravek v zásadě podobný již registrovanému přípravku, se souhlasem původního držitele rozhodnutí o registraci s využitím jeho dat na podporu žádosti předložena jsou úplná administrativní spolu se souhlasem k využití farmaceutických, preklinických a klinických dat (Modul 1) registrovaný přípravek a přípravek, pro který se podává žádost založená na informovaném souhlasu, mohou mít stejného nebo odlišného držitele rozhodnutí o registraci.

34 Žádost s odkazem čl.10 (1)(3) (žádost ) ) Článek 10(1) (3) generická žádost (první odstavec 24 odst. 6 písm. c) žádost o registraci přípravku, v zásadě podobnému tzv. referenčnímu přípravku, úplná administrativní, farmaceutická a případně klinická data (průkaz zásadní podobnosti) hybridní žádost poslední odstavec 24 odst. 7 žádost o registraci přípravku odkazujícího se na originální přípravek (např. odlišná léková forma, odlišné terapeutické použití, atd.), úplná administrativní a farmaceutická data, příslušná preklinická a klinická data nad rámec zásadní podobnosti

35 Biowaiver registrace s odkazembezpředloženíbes Biowaver charakterizovánopovahou API, na základě: BCS (Biopharmaceuticals Clasification System) vycházející z vlastností úč. látky (rozpustnosti, permeability a terapeutického rozmezí, např i lineární farmakokinetika) BES se nepředkládá, nahrazena in vitro studiemi s definováním risku bio unequivalence a objasněním BSC přístupu p kegenerické žádosti, dle pokyn BCS CPMP/EW/QWP/21335/2007) předloží se jako registrace s odkazem a vysvětlí se nepřítomnost BES v dokumentaci (např Bisoprolol)

36 PROCEDURY REGISTRACE SCHVALOVACÍ ŘÍZENÍ A JEJICH SPECIFIKA Kritéria determinující úspěšnou registraci Věra Máčalková Intl. Pharma Consulting s.r.o

37 Kritéria ovlivňující úspěšnou registraci 1. Definování typu reg. procedury a žádosti s ohledem na dossier a spolupráci s RMS NP s MRP nebo DCP rizika CP eventuelně DCP (biosimilars) definování typu žádosti (např WEU versus generická žádost) využití Multiple Applications, jeden dossier pro MAA/MAH (např.u generických žádostí) MAH v RMS a MAA v CMS musí být shodný náklady a rychlost registračního řízení(národní fáze u MRP)a rychlost vstupu na trh (např první generikum) zkušenost agentury s procedurou (ne všechny MS mají zkušenost např sdcp)

38 Kritéria ovlivňující úspěšnou registraci 2. VýběrRMS 1 registrace referenčního přípravku v RMS, využití EU referenčního přípravku p riziko sunset clause a ohrožení registrace v CMS přípravek musí být v RMS vždy obchodován registrační dokumentace musí být v RMS vždy aktualizována povinnost akceptace převzetí RMS je na agentuře, pokud je jeden CMS, tento musí roli RMS převzít automaticky (např. v NL transfer RMS nemusí být úspěšný) komunikacemezižadatelem aagenturou (domácífirmav RMS??)

39 Kritéria ovlivňující úspěšnou registraci 2. Výběr RMS 2: SPC originátora (maximum indikací, rozdíly povoleny v případě patentu), využití multiple/duplicate application srovnávací tabulka indikací požadována s předložením žádosti reputace agentury typ žádosti a charakter účinné látky Dt Data Ekl Exklusivity iit apatenty t NP, MRP/DCP 8 let CP 10 let rychlost registračního řízení 10 let pro vstup léčivého přípravku na trh sunset clause počítánažodvypršení patentu

40 Předpoklady úspěšné registrace Fk Faktory ovlivňující ň í časový ý průběh vstupu lečivého přípravku na trh přímý vliv kódu SÚKLu, na podání žádosti o cenu a úhradu a časový harmonogram pro uvedení přípravku na trh nový kód se přidělí v případě změnynázvu léčivéhopřípravku, velikosti balení a druhu obalu a dále v případě převodu registrace, převzetí registrace a při souběžném dovozu přímý vliv kvality registrační dokumentace

41 Specifika registračního řízení Nejčastější j úskalí registračního řízení 1 GMP výrobce API a chyby v žádosti adresana výrobním povolení versus adresa v žádosti (2.5.1) validita GMP (3 roky od data inspekce, nikoli data vydání GMP) uvést adresy všech výrobních míst podílejících se na výrobě a propouštění přípravku, včetně jednotlivých úkonů propouštění chybí uzavřená část DMF nebo originál LoA chybí prohlášení o způsobuověřeníověření GMP u výrobceapi chybí ověření ref. přípravku z pohledu DE dle žádosti (Súkl si tyto data ověřuje separátně v rámci validace) nejsoupřiloženy anglické mock ups nebo prohlášení o jejich dodání v průběhu řízení validita plné moci

42 Specifika registračního řízení Nejčastější úskalí registračního řízení 2 adresa MAA/MAH v žádosti se musí shodovat s výpisem PoE (obch rejstřík) požadavky žd na doplnění ě stabilitních dtkt dat, která jsou již k dispozici v průběhu MRP rozdílná stanoviska CMS k SPC umění komunikace mezi žadatelem RMS a CMS při zpracování odpovědi žadatele (kompilaceapplicantresponces) applicant MAH musí provádět veškeré změny potřebné k tomu, aby bylo možné léčivý přípravek vyrábět a kontrolovat obecně uznávanými vědeckými metodami tyto změny musí být na příslušném formuláři o změnách v registraci oznámeny/ohlášeny Súkl /schváleny Súklem

43 Děkuji za pozornost