REGISTRAČNÍ PROCEDURY V EU. Ing. Karolína Górecká

Transkript

1 REGISTRAČNÍ PROCEDURY V EU 2016 Ing. Karolína Górecká

2 2 TATO PREZENTACE JE URČENA POUZE PRO INTRANET VŠCHT. JE CHRÁNĚNA AUTORSKÝMI PRÁVY A JAKÉKOLIV ZVEŘEJNĚNÍ ČI ZNEUŽITÍ BUDE POSUZOVÁNO DLE ZÁKONA Č.121/2000SB., O PRÁVU AUTORSKÉM, O PRÁVECH SOUVISEJÍCÍCH S PRÁVEM AUTORSKÝM A O ZMĚNĚ NĚKTERÝCH ZÁKONŮ, VE ZNĚNÍ POZDĚJŠÍCH PŘEDPISŮ.

3 Témata přednášky: Registrační proces Základní typy registračních procedur Legal basis právní základ žádosti Volba registrační procedury

4 Registrační proces

5 Proč léčivé přípravky registrovat? minimalizace předvídatelných rizik spojených s uvedením léčivého přípravku na trh splnění požadavků na kvalitu, bezpečnost a účinnost léčivého přípravku

6 Obecné počítání času procedur počítají se na kalendářní dny začíná se v minusových dnech (např. podání žádosti v den -14) určeny milníky v postupu procedury např. Den 30, Den 70, Den 120, Den 210 (liší se u jednotlivých procedur)

7 Základní typy registračních procedur

8 Typy registračních procedur v ČR Rozhodnutí o registraci - SÚKL Národní (NP) Vzájemného uznávání (MRP) Decentralizovaná (DCP) Rozhodnutí o registraci - EK Centralizovaná (CP)

9 Národní procedura Rozhodnutí o registraci je platné pouze v jednom státě Rozhodnutí v ČR do 210 (150) dnů (ZoL) Zakázána pro: Přípravky s povinnou centralizovanou registrací Přípravky, které už jsou v EU registrovány Přípravky, u kterých probíhá registrace v jiném členském státě EU

10 Procedura vzájemného uznávání (MRP) MRP = Mutual recognition procedure Určena pro uznání registrace již existující v jednom členském státě ostatními státy EU RMS (referenční členský stát) vede proceduru, jeho registrace se uznává CMS (zúčastněný členský stát) uznává registraci Princip: Rozhodnutí o registraci je nejprve vydáno národně v RMS a následně uznáno dalším CMS

11 Procedura vzájemného uznávání (MRP) Postup: podání žádosti v prvním členském státě (procedura běží jako národní s výhledem MRP uvede se v žádosti) po vydání národního Rozhodnutí o registraci je podaná žádost o přidělení MRP čísla a žádost o vedení MRP následuje podání žádosti o registraci v dalších CMS

12 Procedura vzájemného uznávání (MRP) Čtyři základní fáze: Přípravná Validační Hodnocení Národní fáze

13 Procedura vzájemného uznávání (MRP) Timetable: Den 14 podání žádosti v RMS a CMS Den 0 validace žádosti v RMS a všech CMS = start procedury Den 50 Den 55 Den 60 Komentáře CMS k proceduře Odpovědi žadatele ke komentářům CMS Distribuce odpovědí všem CMS Den 68 Den 75 Den 85 Den 90 Hodnocení odpovědí RMS (Assessment report) Možné další dotazy z CMS Finální komentáře CMS Schválení a zahájení národní fáze

14 MRP Repeat Use Repeat use = přidání dalších CMS do procedury konzultace s RMS o opakovaném podání v dalších CMS Harmonogram: den 14 podání aktualizované dokumentace v nových dotčených CMS (zapracovány musí být všechny změny podané po ukončení MRP a získání MA) den 0 zahájení procedury - RMS zašle aktuální AR a texty SPC, PIL a OM do nového CMS a otevře databázi Eudratrack den 0 60 posouzení dokumentace a akceptace AR ze strany CMS a uzavření procedury v RMS den národní fáze, schválení textů SPC, PIL a obalů a vydání MA ke dni 90 Repeat Use

15 Decentralizovaná procedura (DCP) 210 dní + clock stop pro registraci přípravku, který ještě není registrován v žádném členském státě možnost přidání CMS před dnem 105 Pět základních fází: Přípravná Validační První hodnocení Druhé hodnocení Národní fáze

16 Decentralizovaná procedura (DCP) Podání žádosti den 28 až 14 Validace (tj. žádost splňuje administrativní náležitosti, byly zaplaceny poplatky, předloženy plné moci, GMP ) den 14 až 0 Hodnocení - assessment step I den 0 až 120 Hodnocení - assessment step II den 120 až 150 / 210 Předložení národních verzí SmPC, PIL a obalů den /125/155/215 Vydání Rozhodnutí o registraci den 150/180/240 (nebo zahájení Referral procedury)

17 Decentralizovaná procedura (DCP) Timetable: Den 14 podání žádosti v RMS a CMS Den 0 Den 70 validace žádosti v RMS a všech CMS = start procedury RMS odešle preliminary assessment report (PAR), texty SPC,PIL a obalů do CMS a žadateli, komunikace mezi RMS a CMS k PAR Den 100 CMS odešlou připomínky k PAR do RMS a žadateli Den 105 Clock-stop (3 měsíce, ale může trvat i déle) Den 106 předložení odpovědi žadatele Den 120 RMS aktualizuje a rozešle draft AR do CMS a žadateli (nebo schválení) Den 145 Komentáře CMS k draftu AR Den 150 Finální komentáře RMS (nebo schválení) Den 180 Diskuze mezi RMS, CMS a žadatelem Den 210 Final Assessment Report = schválení v RMS a zahájení národní fáze

18 Decentralizovaná procedura (DCP) Pokud není ke dni 210 dosaženo konsensu mezi RMS a CMS, pak rozhoduje CHMP - vydá pozitivní či negativní závěr v průběhu 60 dnů. Rozhodnutí je zasláno žadateli a do RMS, je závazné pro všechny MS. V případě pozitivního stanoviska je MA je vydáno ke dni 300. V případě negativního stanoviska CHMP, je vyvolán referral a pokud je negativní stanovisko potvrzeno, žadatel je povinen stáhnout žádost o registraci.

19 Decentralizovaná procedura (DCP) Zamítnutí v některém CMS a refferal: stažení v pouze v jediném daném CMS od implementace směrnice 27/2004 EC není již možné arbitráž zahrnuje RMS a všechny CMS

20 MRP a DCP je povinná pro: nové účinné látky, pro které není povinná centralizovaná procedura generické přípravky fixní kombinace známých účinných látek rostlinné léčivé přípravky line extension (rozšíření o další sílu či lék. formu) bibliografické žádosti (WEU)

21 Centralizovaná procedura Rozhodnutí o registraci (MA) je platné ve všech zemích EU a EHP (včetně Islandu, Lichtenštejnska a Norska)

22 Centralizovaná procedura Povinná pro: Biotechnologické přípravky Přípravky pro moderní terapii (genová terapie, tkáňové inženýrství) Přípravky obsahující novou účinnou látku s indikací syndrom získané imunodeficience (HIV), nádorová onemocnění, diabetes, neurodegenerativní onemocnění, autoimunitní onemocnění a další poruchy imunity, virová onemocnění Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (orphan medicinal products) Volitelná pro: Přípravky přinášející významnou terapeutickou, vědeckou nebo technickou inovaci, nebo přípravky, jejichž schválení by bylo v zájmu zdraví lidí a zvířat.

23 Centralizovaná procedura Pre-submission = 6 měsíců před podáním Žádosti o registraci je žadatelům doporučeno požádat EMA o Scientific Advice Žadatel musí poskytnout: Informace o plánovaném datu podání žádosti Informace o plánovaném typu žádosti Návrh textu SmPC, včetně informací o lékové formě, síle a velikostech balení Navrhovaný způsob výdeje (Rx / OTC) Vysvětlení proč navrhuje CP Navrhovaný název přípravku stejný ve všech zemích EU! Informace o výrobci léčivého přípravku a výrobci účinné látky

24 Centralizovaná procedura Průběh procedury Hodnocení zajišťuje CHMP pracovní výbor Evropské lékové agentury Hodnotí zpravodaj a spoluzpravodaj (Rapporteur a Co- Rapporteur) Joint Assessment Report Odborné stanovisko přijímá na základě Joint AR celý CHMP - opinion Registraci uděluje Evropská komise na základě positive opinion

25 Centralizovaná procedura Průběh procedury Hodnocení výborem CMDH trvá 210 dní + clock-stop Moduly 1 a 2 musí být předloženy v každém oficiálním jazyce EU ve formátu ectd stav registračního řízení je dostupný na webu EMA

26 Centralizovaná procedura - specifika Shodný název přípravku ve všech zemích (pozor na jazyková specifika!) identické texty SmPC, PIL a obalů ve všech jazykových mutacích (např. není možné vynechat v jednom členském státě indikaci v případě platného patentu) rozdíly v národní verzi obalu mohou být umístěny pouze do blue boxu Ve spolupráci s lokální Autoritou: Vydání národních identifikačních čísel/ kódů (SUKL kódy) Potvrdit znění textu v blue boxu

27 Centralizovaná procedura Blue box Blue box = ohraničený prostor na obale l.p. určený pro národní informace: Způsob výdeje: " Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. " nebo Výdej léčivého přípravku možný bez lékařského předpisu. SUKL kód, EAN kód Informace Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Případně piktogramy a symboly Informace o lokálním zástupci držitele rozhodnutí o registraci

28 Centralizovaná procedura Blue box Detailní informace ohledně textu umisťovaného do Blue Boxu: GUIDELINE ON THE PACKAGING INFORMATION OF MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE AUTHORISED BY THE COMMUNITY

29 Legal basis právní základ žádosti

30 Legal Basis = Právní základ žádosti podle směrnice 001/83/ES ve znění směrnice 2004/27/ES Určuje, jaká dokumentace musí být předložena k žádosti o registraci.

31 Legal Basis samostatná žádost Art. 8(3) úplná dokumentace (originál) žádost založená na informovaném souhlasu Art.10(c) dobře zavedené léčebné použití použití (well established use) Art. 10(a) žádost s odkazem generická žádost Art. 10(1) žádost s odkazem hybridní žádost Art. 10(3) žádost o registraci biosimilar přípravku Art. 10(4) žádost o fixní kombinaci Art. 10(b) žádost o registraci tradičního rostlinného přípravku Art. 16a

32 Legal Basis v Žádosti

33 Article 8(3) samostatná žádost úplná dokumentace s vlastními administrativními, farmaceutickými, preklinickými a klinickými daty Registrační dokumentace úplná Modul 1 Modul 2 Modul 3 Modul 4 Modul 5

34 Article 8(3) samostatná žádost nová léčivá látka účinná látka přípravku dosud nebyla registrována známá léčivá látka (Line Extentions originálního přípravku) látka již byla registrována u rozšíření registrace (Line Extention) podložené úplnou dokumentací se předkládá pouze odkaz na preklinická a klinická data předložená s vlastní původní dokumentací

35 Article 10(1) generikum originální LP x generické LP Originální LP nově vyvinuté LP patentová ochrana, která má zaručit návratnost vložených investic po uplynutí patentové ochrany pak může přípravky obsahující danou látku zaregistrovat a vyrábět kterýkoliv jiný výrobce. Tento proces obvykle sníží cenu a zvýší dostupnost daného léčiva.

36 Article 10(1) generikum Generické LP originální LP x generické LP musí prokázat chemické nebo terapeutickou ekvivalenci s originálním LP jedná se většinou o levnější variantu originálního léku generický léčivý přípravek obsahuje stejnou léčivou látku ve stejném množství jako příslušný originální přípravek, má i stejnou lékovou formu, např. tablety a tobolky, a stejnou biologickou účinnost typ a poměr použitých pomocných látek (plniv, pojiv, barviv apod.) může být od originálu odlišný.

37 Article 10(1) generikum generická žádost = žádost o registraci přípravku, v zásadě podobného tzv. referenčnímu přípravku = předkládají se úplná administrativní, farmaceutická a případně klinická data (průkaz zásadní podobnosti) = základní podmínkou je průkaz bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem

38 Article 10(1) generikum Důležité pojmy: Referenční léčivý přípravek Bioekvivalenční studie Biowaiver

39 Evropský referenční přípravek Referenční přípravek přípravek, který již je nebo byl registrován v ČR Evropský referenční přípravek Volí se v případě pokud přípravek nikdy nebyl v ČR registrován, ale je nebo byl registrován v jiném členském státě EU

40 Bioekvivalenční studie (BES) = studie, prováděné s cílem prokázat terapeutickou srovnatelnost daného přípravku s referenčním přípravkem

41 Bioekvivalenční studie (BES) klinické hodnocení v případě bioekvivalenčních studií je většinou prováděno na zdravých dobrovolnících. vlastnosti referenčního přípravku jsou obvykle dobře známé, vlastnosti testovaného přípravku se příliš neliší podání testovaného a referenčního přípravku jednorázové nebo krátkodobé subjekty hodnocení musí dodržovat přísný režim - např. jíst předem stanovené množství stravy, v daném čase, podstupují opakované odběry, po podání přípravku mají i předem daný pohybový režim

42 Biowaiver = postup, kdy žadatel o registraci LP nemusí vypracovat bioekvivalenční studii pro průkaz srovnatelné účinnosti svého přípravku s referenčním přípravkem

43 Biowaiver Možnost nahradit bioekvivalenční studii biowaiverem závisí na vlastnostech hodnocené léčivé látky - musí mít vhodné vlastnosti k aplikování FDA směrnice 12 pro biowaiver (rozpustnost, permeabilitu a terapeutické rozmezí, např i lineární farmakokinetiku). pokud látka splňuje podmínky, pak se Bioekvivalenční stuie nepředkládá a je nahrazena in vitro studiemi s definováním risku bio unequivalence předloží se jako generická žádost a vysvětlí se nepřítomnost BES v dokumentaci

44 Article 10(3) hybridní žádost = žádost o registraci přípravku odkazujícího se na tzv. referenční přípravek, který se ale liší např. lékovou formou, terapeutickým použitím, atd. = předkládají se úplná administrativní a farmaceutická data a příslušná preklinická a klinická data nad rámec zásadní podobnosti

45 Article 10(4) podobný biologický = Biosimilar - biologicky podobný LP je biologický LP, který byl vyvinut tak, aby byl podobný referenčnímu biologickému léčivému přípravku

46 Article 10(4) podobný biologický oproti generiku mají složitou chemickou strukturu a nejsou považována za shodná se svým referenčním LP léčivá látka v biologicky podobném a referenčním LP je v podstatě tatáž biologická látka, ačkoli se vzhledem ke složitému charakteru látky a metodám výroby mohou vyskytnout menší rozdíly při schválení přípravku je prokázáno, že variabilita přípravku i jakékoli rozdíly mezi přípravkem a referenčním léčivým přípravkem neovlivňují bezpečnost ani účinnost

47 Article 10(a) well established use Well established use (dobře zavedené léčebné použití) = literární žádost Je nutné prokázat, že je přípravek systematicky používán po dobu minimálně 10 let je nutné předložit celou literaturu, nikoli pouze rešerše problematické je prokázat dostatek literárních dat vztahujících se k přípravku, který plánujeme registrovat. Dostupná data se většinou vztahují k léčivé látce. právní základ WEU nelze použít pokud existuje referenční přípravek (pak je nutné vždy volit generickou/hybridní žádost)

48 Article 10a well established use Registrační dokumentace úplná Modul 1 Modul 2 Modul 3 Modul 4 pouze literární údaje Modul 5 pouze literární údaje

49 Article 10(b) - Fixní kombinace nový přípravek obsahující známé léčivé látky, které dosud nebyly použity v kombinaci

50 Article 10(b) - Fixní kombinace je nutné farmakologické a medicínské odůvodnění kombinace předkládá se úplná dokumentace - Modul úplná farmaceutická data, preklinická a klinická data pouze pro kombinaci, nikoli ve vazbě na jednotlivé účinné látky obsažené v kombinaci zhodnocení podílu monokomponent na celkové účinnosti kombinace a pozitivní benefit/risk průkaz účinnosti kombinace s vyloučením, že kombinace účinných látek navzájem neinteraguje

51 Article 10(b) - Fixní kombinace Generické fixní kombinace Průkaz bioekvivalence s originálem Průkaz bioekvivalence s monokomponentami

52 Article 10(c) Informovaný souhlas = Žádost o registraci přípravku, který je v zásadě podobný již registrovanému přípravku je založena na souhlase původního držitele rozhodnutí o registraci s využitím jeho dat na podporu žádosti (využití farmaceutických, preklinických a klinických dat původního držitele) držitel rozhodnutí o registraci původního registrovaného přípravku a přípravek, pro který se podává žádost založená na informovaném souhlasu může být stejný i různý

53 Article 16a tradiční rostlinné přípravky Zjednodušená registrace pro: LP z rostlin (fytofarmaka) Indikace, které nevyžadují lékařskou péči Externí, perorální nebo inhalační použití Používají se dlouhou dobu (>30 let, z čehož alespoň 15 let v EU/nebo na základě monografie HMPC)

54 Article 16a tradiční rostlinné přípravky Nezávadnost a účinnost se má za dostatečně prokázanou na základě dlouhodobých zkušeností. Na obalu LP musí být uvedeno Tradiční rostlinný přípravek

55 Zvláštní ustanovení pro homeopatika Zjednodušená procedura, specifický formulář žádosti Nejsou vyžadovány důkazy účinnosti modul 5 (předkládá se pouze modul 1 4) Pouze externí nebo perorální použití Nejsou uvedeny žádné specifické indikace Dostatečné naředění (<1/10 000, nebo <1/100 alopatické dávky) Výjimka z farmakovigilance, není SPC

56 Volba registrační procedury

57 Volba procedury Podle typu přípravku (povinná CP pro některé typy léčivých přípravků) Podle údajů, které jsou k dispozici Podle marketingové strategie (v jakých zemích se bude obchodovat, konkurenční prostředí, portfolio firmy...)

58 Volba RMS pro DCP proceduru: registrace referenčního přípravku v RMS, využití EU referenčního přípravku riziko sunset clause přípravek musí být v RMS vždy obchodován registrační dokumentace musí být aktualizována pokud je plánováno zrušení registrace v RMS je nutné aby Autorita některého CMS akceptovala převzetí role RMS (pokud je v proceduře jen jeden CMS, tento musí roli RMS převzít automaticky) výhoda: osvědčená RMS nebo např. domácí Autorita držitele (lepší komunikace) + zohlednit výši poplatků pozor na patentovou situaci a Data Exclusivity v RMS!

59 Volba legal basis definování typu žádosti (např. WEU versus generická žádost) záleží na dokumentaci, referenčním přípravku Multiple Applications (např. u generických žádostí) = jeden dossier je použit pro několik registrací tohotéž přípravku pro více držitelů (dokumentace pro všechny držitele musí být shodná) Je nutné také zohlednit náklady a rychlost registračního řízení a rychlost vstupu na trh (důležité pro první generikum) zkušenost agentury s procedurou

60 Uvedení na trh Faktory ovlivňující rychlost vstupu LP na trh: trvání procedury a trvání národní fáze vydání Rozhodnutí o registraci vystavení SÚKL kódu a následně žádost o stanovení ceny a úhrady nový SÚKL kód je přidělen pokud dojde ke změně názvu LP, přidání velikosti balení a druhu obalu a dále v případě převodu registrace (MAH transfer), převzetí registrace a při souběžném dovozu

61 Nedostatky v registrační dokumentaci není aktuální GMP certifikát a výrobní licence (3 / 5 let) chyby v žádosti o registraci, chyby v plné moci adresa výrobce v GMP a ML se liší od adresy uvedené v žádosti o registraci nejsou uvedeny přesné adresy všech výrobních míst podílejících se na výrobě a propouštění šarží přípravku nebyla předložena uzavřená část DMF nebo Letter of Access nejsou přiloženy anglické mock-ups nebo prohlášení o jejich dodání v průběhu řízení není předložen vzorek léčivého přípravku

62 Finanční nároky Poplatky (správní + úhrady/náhrady nákladů) pokyn SÚKL - UST 29 (aktuální verze - 16)+ sazebník Poplatky za registrační řízení, udržovací poplatky za registrované LP