ČESKÁ GYNEKOLOGIE ROČNÍK 74 DUBEN 2009 ČÍSLO 2 ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J. E. PURKYNĚ

Transkript

1 Gynekol :41 Str. 73 ČESKÁ GYNEKOLOGIE ROČNÍK 74 DUBEN 2009 ČÍSLO 2 ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J. E. PURKYNĚ VEDOUCÍ REDAKTOR Doc. MUDr. Zdeněk Holub, CSc. Gynek.-porod. oddělení Oblastní nemocnice Kladno ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA Prof. MUDr. Jaroslav Živný, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha REDAKČNÍ RADA Prof. MUDr. Evžen Čech, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Prof. MUDr. Zdeněk Hájek, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jan Hořejší, DrSc. Klinika dětské a dorostové gynekologie 2. LF UK, Praha Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc. Gynek.-porod. klinika LF UP, Olomouc Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Lukáš Rob, CSc. Gynek.-porod. klinika 2. LF UK, Praha Doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc. Gynek.-porod. klinika LF MU, Brno Prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc. Gynek.-porod. klinika LF MU, Brno ZAHRANIČNÍ ČLENOVÉ Prof. MUDr. Ján Danko, CSc. (Slovensko) Prof. Dr. med. Lászlo Kovács (Maďarsko) Prof. Karel Maršál, MD, PhD. (Švédsko) Prof. MUDr. Rudolf Slunský, DrSc. (Rakousko) Prof. MUDr. Adolf Štafl (USA) Prof. MUDr. Michal Valent, DrSc. (Slovensko)

2 Gynekol :41 Str. 74 ČESKÁ GYNEKOLOGIE, 74, 2009, č. 2 CZECH GYNECOLOGY, 74, 2009, No. 2 OBSAH CONTENTS Středa R., Mardešič T., Sobotka V., Tošner J. Randomizované srovnání dlouhého GnRH agonistického vs. GnRH antagonistického protokolu hormonální parametry a charakteristiky cyklů - pilotní studie Řežábek K., Moosová M., Pavelková J., Moos J., Filová V. Hladiny PAPP-A ve folikulární tekutině a krvi pacientek stimulovaných k IVF s hrozícím ovariálním hyperstimulačním syndromem Kacerovský M., Tošner J., Andrýs C., Drahošová M., Plíšková L., Förstl M., Hornychová H. Heat shock protein 70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody Hollá K., Weiss P., Unzeitig V., Cibula D. Interrupční chování a postoje k umělému přerušení těhotenství u českých žen: Výsledky národního výzkumu Štembera Z., Langhammer P. Vývoj vrozených vývojových vad u dvojčat v ČR v mezinárodním srovnání Zikán M., Pavlišta D., Velenská Z., Cibula D. Srovnávací analýza ztráty heterozygozity (LOH) a profilu exprese v normální tkáni, DCIS a v tkáni invazivního karcinomu prsu Šípek A., Mališ J., Štěrba J., Mužík J., Gregor V., Štembera Z., Horáček J., Bajčiová V., Kepák T., Šípek A. jr., Langhammer P., Petržílková L., Vanková E., Wiesnerová J. Nádorová onemocnění u dětí narozených s vrozenou vadou. Aktuální data v České republice Mašata J., Martan A., Švabík K., Pavlíková M., Drahorádová P. Dlouhodobá úspěšnost tahuprosté vaginální pásky při léčbě stresové inkontinence moči Hrazdirová L., Kužel D., Tóth D., Žižka Z. Termoablace endometria systémem Thermachoice 10 let zkušeností Kužel D., Weiss P., Kubínová K., Mašková L., Sosna O., Bartošová L., Horák P., Tóth D., Fanta M., Mára M. Sexuální funkce po laparoskopicky asistované vaginální hysterektomii (LAVH) a totální laparoskopické hysterektomii (TLH) u předoperačně asymptomatických žen Doubek R., Petrovová D., Kalvodová J., Doubek M. Hematologické malignity v graviditě Pilka L., Rumpík D., Pilka R., Koudelka M., Prudil L. Surogátní mateřství literární názory a praxe Hanousek L., Filipová J., Lísová H. Syndrom ovariálního zbytku Lajtman E., Mlynček M., Uharček P., Dlugoš B. Fitz-Hugh-Curtis syndróm: kazuistika Středa R., Mardešič T., Sobotka V., Tošner J. Long GnRH agonist vs. GnRH antagonist protocol in randomized controlled trial in unselected patients hormonal and cycle characteristics- pilot study Řežábek K., Moosová M., Pavelková J., Moos J., Filová V. Follicular fluid and serum concentrations of PAPP-A in OHSS risk group of women undergoing IVF stimulation Kacerovský M., Tošner J., Andrýs C., Drahošová M., Plíšková L., Förstl M., Hornychová H. Amniotic fluid heat shock protein 70 concentration in preterm premature rupture of membranes Hollá K., Weiss P., Unzeitig V., Cibula D. Attitudes of Czech women toward induced abortions Štembera Z., Langhammer P. Incidence of congenital anomalies among twins in the Czech Republic in international context Zikán M., Pavlišta D., Velenská Z., Cibula D. Analyses of LOH and expression in healthy gland, DCIS and invasive breast cancer gland Šípek A., Mališ J., Štěrba J., Mužík J., Gregor V., Štembera Z., Horáček J., Bajčiová V., Kepák T., Šípek A. jr., Langhammer P., Petržílková L., Vanková E., Wiesnerová J. Tumors in children with birth defects. Current data from the Czech Republic Mašata J., Martan A., Švabík K., Pavlíková M., Drahorádová P. Long-term efficacy of TVT procedure in the treatment of stress urinary incontinence Hrazdirová L., Kužel D., Tóth D., Žižka Z. Thermachoice thermal baloon therapy a 10-year-experience Kužel D., Weiss P., Kubínová K., Mašková L., Sosna O., Bartošová L., Horák P., Tóth D., Fanta M., Mára M. Sexual Functions after Laparoscopically Assisted Vaginal Hysterectomy (LAVH) and Total Laparoscopic Hysterectomy (TLH) in preoperatively asymptomatic women Doubek R., Petrovová D., Kalvodová J., Doubek M. Hematologic malignancies in pregnancy Pilka L., Rumpík D., Pilka R., Koudelka M., Prudil L. Surrogate maternity literature review and practice Hanousek L., Filipová J., Lísová H. Ovarian remnant syndrome Lajtman E., Mlynček M., Uharček P., Dlugoš B. Fitz-Hugh-Curtis syndrome: a case report http: // Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2009 ČESKÁ GYNEKOLOGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, Praha 2. Vedoucí redaktor doc. MUDr. Z. Holub, CSc. Zástupce vedoucího redaktora prof. MUDr. J. Živný, DrSc. Odpovědná redaktorka Mgr. S. Beranová. Tiskne Tiskárna Prager - LD s. r. o., Kováků 9, Praha 5. Rozšiřuje V ČR Nakladatelství Olympia, a. s., Praha, do zahraničí (kromě SR) Miris Trade, s.r.o., V Štíhlách 1311/3, P.O.Box 2, Praha 4, ve SR Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, P.O.BOX 183, Vajnorská 137, Bratislava, tel.: 2/ , fax: 2/ , predplatne@abompkapa.sk. Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok 600, Kč (27,66 ), jednotlivé číslo 100, Kč (4,61 ). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, tel pí. Spalová, spalova@cls.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Inzertní oddělení ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, tel: , fax: , ntsinzerce@cls.cz. Registrační značka MK ČR E 87. Rukopisy zasílejte na adresu: Doc. MUDr. Z. Holub, CSc., Gynek.-porod. odd. Oblastní nemocnice Kladno, Vančurova 1548, Kladno. Rukopis byl dán do výroby Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány ČLS JEP. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

3 Gynekol :41 Str. 75 Randomizované srovnání dlouhého GnRH agonistického vs. GnRH antagonistického protokolu hormonální parametry a charakteristiky cyklů pilotní studie Čes. Gynek. 2009, 74, č. 2 s Long GnRH agonist vs. GnRH antagonist protocol in randomized controlled trial in unselected patients hormonal and cycle characteristics pilot study Středa R. 1, Mardešič T. 1, Sobotka V. 1, Tošner J. 2 1 Sanatorium Pronatal, Praha, vedoucí lékař doc. MUDr. T. Mardešič, CSc. 2 Gynekologicko-porodnická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc. ABSTRACT Objective: To evaluate hormonal and cycle characteristics (estradiol and LH level on day 5 and on the day of hcg administration) comparing long GnRH agonist vs. GnRH antagonist protocol for unselected patients. Subject: Randomized prospective pilot study. Setting: Sanatorium Pronatal, Praha. Subject and method: From January 2006 to June 2006 we randomized 40 unselected patients into GnRH agonist (triptorelin 0.1 mg) and GnRH antagonist (cetrorelix 0.25 mg) group. We recommended starting dose from 150 to 225 IU of rfsh or hmg based on the response to clomifencitrate treatment. We examined follicular growth on day 5 and on day 8 by transvaginal ultrasound and estradiol (E2) level on day 5 and on the day of hcg administration. Results: We randomized 21 patients in GnRH agonist and 19 patients in GnRH antagonist group. We proved E2 on day 5 (pg/ml) 269 ± 243 vs. 385 ± 293, LH on day 5 (IU/l) 1.7 ± 1.2 vs. 2.8 ± 1.4, E2 on the day of hcg administration (pg/ml) 1548 ± 1167 vs ± 1076 (p<0.05) and LH on the day of hcg administration (IU/l) 2,2 ± 1.9 vs. 1.4 ± 1.1 (ns), endometrial thickness (mm) 10,6 ± 1,8 vs. 9,2 ± 0,9 (ns), total dose of FSH (IU) 1865 ± 517 vs ± 357 (p<0.001), duration of FSH stimulation (days) 9.3 ± 1.6 vs. 7.8 ± 1.2 (p<0.001) in GnRH agonist vs. GnRH antagonist group, resp. Conclusions: There are significant differences in hormonal characteristics and cycle characteristics comparing both protocols (longer duration of treatment and higher consumption of gonadotropins, higher E2 levels on the day of hcg administration in GnRH agonist compared to GnRH antagonist group). Key words: ovulation induction, IVF, ICSI, gonadotropins, follitropin beta, estradiol, OHSS. SOUHRN Cíl: Zhodnocení hormonálních parametrů a charakteristik cyklů (hladiny estradiolu a LH v den 5 a v den aplikace hcg) v randomizovaném srovnání dlouhého GnRH agonistického versus GnRH antagonistického protokolu v neselektované skupině žen. Typ studie: Randomizovaná prospektivní pilotní studie. Název a sídlo pracoviště: Sanatorium Pronatal, Praha. Předmět a metoda: Od ledna 2006 do června 2006 jsme randomizovali 40 neselektovaných pacientek do GnRH agonistické (dlouhý protokol triptorelin 0,1 mg) a GnRH antagonistické (cetrorelix 0,25 mg) skupiny. Úvodní dávku jsme doporučili od 150 do 225 IU follitropinu beta nebo hmg na základě znalosti ovariální odpovědi na anamnestickou léčbu klomifencitrátem. Ultrazvukovou kontrolu jsme provedli 5. den cyklu a dále 8. den cyklu. Odběr krve na estradiol (E2) a LH jsme realizovali 5. den a v den aplikace hcg. Výsledky: Randomizovali jsme 21 pacientek v GnRH agonistickém a 19 pacientek v GnRH antagonistickém protokolu. Prokázali jsme E2 den 5 (pg/ml) 269 ± 243 vs. 385 ± 293, LH den 5 (IU/l) 1,7 ± 1,2 vs. 2,8 ± 1,4, E2 v den aplikace hcg (pg/ml) 1548 ± 1167 vs ± 1076 (p<0,05) and LH v den aplikace hcg (IU/l) 2,2 ± 1,9 vs. 1,4 ± 1,1 (ns), výšku endometria (mm) 10,6 ± 1,8 vs. 9,2 ± 0,9 (ns), celková spotřeba FSH (IU) 1865 ± 517 vs ± 357 (p<0,001), počet dní aplikace FSH 9,3 ± 1,6 vs. 7,8 ± 1,2 (p<0,001) v GnRH agonistickém vs. GnRH antagonistickém protokolu, resp. Závěr: Existují významné odlišnosti v hormonálních parametrech a v charakteristikách cyklu pro oba protokoly (delší stimulace a spotřeba většího množství gonadotropinů, vyšší hodnota E2 v den aplikace hcg v GnRH agonistickém protokolu oproti stimulaci s antagonisty GnRH). Klíčová slova: indukce ovulace, IVF, ICSI, gonadotropiny, folitropin beta, estradiol, OHSS. 75

4 Gynekol :41 Str. 76 ÚVOD Na celém světě narůstá počet žen, které pro léčbu neplodnosti podstupují v rámci asistované reprodukce mimotělní oplodnění [12, 16]. Cílem asistované reprodukce je porod jednoho zdravého plodu. Indukce ovulace je metoda k zajištění omezeného počtu kvalitních oocytů [11]. Nehledě na typy stimulačních protokolů a použitých léků je ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) vedle vícečetného těhotenství nejčastější komplikací metod asistované reprodukce [7]. Incidence OHSS je do 14 % [19]. Jde o iatrogenní stav s potenciálně život ohrožujícími komplikacemi [16, 18]. V moderním pojetí je důležitější prevence než léčba [8]. U pacientů s OHSS byly prokázány vysoké hladiny estradiolu a dále byla prokázána skutečnost, že vysoké hladiny estradiolu jasně korelují s rozvojem, popř. závažností OHSS [3]. Na druhé straně vysoké dávky estrogenů nevyvolají OHSS v animálním modelu [5]. V průběhu cyklů mimotělního oplodnění jsou hladiny estradiolu používány společně s ultrazvukovým vyšetřením pro upřesnění dávky gonadotropinů [7, 16]. Haning et al. [9] shrnuje, že měření hladin estradiolu v průběhu stimulačního protokolu je spolu s přesným ultrazvukovým vyšetřením cestou predikce rizika OHSS. Ideální stimulační protokol musí zajistit prevenci předčasné sekrece LH, patřičný počet oocytů, očekávaný těhotenský index a být přijatelný pro pacientky [19]. GnRH agonistický protokol byl standardem po více než 10 let [6]. GnRH agonisté se vážou na specifické receptory hypofýzy. Po počátečním stimulačním efektu (vyplavení endogenního FSH a LH) po 14 dnech účinku nastává fáze útlumu sekrece gonadotropinů downregulace, spojená s hypoestrinním stavem E2<50 pg/ml. Tím je zajišťěna prevence předčasné sekrece LH [7, 10]. Na druhé straně GnRH antagonistický protokol nabízí rychlou a krátkodobou kompetitivní blokádu hypofyzární sekrece vazbou na specifické receptory hypofýzy [1, 4]. V porovnání s GnRH agonisty chybí počáteční stimulační efekt. Užití GnRH antagonistického protokolu se v současné době rozšiřuje. CÍL STUDIE Primárním cílem je porovnání hormonálních charakteristik cyklů stimulovaných agonisty GnRH a gonadotropiny v dlouhém protokolu a cyklů stimulovaných antagonisty GnRH a gonadotropiny. Sekundárním cílem je hodnocení výšky endometria, celkové spotřeby FSH, délky aplikace FSH a počtu folikulů. STATISTICKÁ ANALÝZA Statistická analýza je provedena pomocí χ 2 testu analýzy četnosti, Studentova t-testu. Hladina významnosti alfa 0,05 (p<0,05) je považována za statisticky významnou. SOUBOR PACIENTEK A METODIKA Od ledna 2006 do června 2006 jsme randomizovali 40 neselektovaných pacientek do GnRH agonistické (dlouhý protokol triptorelin 0,1 mg) a GnRH antagonistické (cetrorelix 0,25 mg) skupiny. Randomizace byla provedena pomocí a obálkové metody. Indikací léčby neplodnosti byl andrologický a tubární faktor, anovulace, endometrióza nebo idiopatický faktor neplodnosti. Úvodní dávku jsme doporučili od 150 do 225 IU folitropinu beta nebo hmg na základě znalosti ovariální odpovědi na anamnestickou léčbu klomifencitrátem. Ultrazvukovou kontrolu jsme provedli 5. den cyklu a dále 8. den cyklu. Odběr krve na estradiol a LH jsme realizovali 5. den a v den aplikace hcg. Vstupní kritéria Sterilita nejméně 1 rok. Věk 18 až 38 let. BMI kg/m 2. Bazální hladiny FSH a LH<10 IU/l. Kritéria zamítnutí účasti ve studii Anamnéza nedostatečné ovariální odpovědi na ovariální stimulaci (low responder). Anamnéza OHSS. Spontánní těhotenství před léčbou. Ovariální cysta nebo jiná abnormalita vaječníku. Průběh studie 1. Zajistili jsme souhlas Etické komise Fakultní nemocnice Hradec Králové. 2. Vysvětlili jsme cíle a metodu studie, podepsali jsme informovaný souhlas. 3. Ultrazvukovým vyšetřením před aplikací gonadotropinů jsme vyloučili ovariální cysty. 4. Randomizovali jsme pacientky do skupiny GnRH agonista vs. GnRH antagonista. 5. Počáteční dávku gonadotropinů jsme určili na základě hodnot bazálního FSH, počtu antrálních foliklů antral follicle count (AFC) a znalosti předchozí odpovědi léčby klomifencitrátem( IU denně, obvykle 200 IU). 6. Folikulární vývoj jsme monitorovali ultrazvukovým vyšetřením 5. a 8. den menstruačního cyklu, pátý den a v den aplikace hcg jsme odebrali krev na E 2, LH. 7. hcg IU jsme aplikovali při dosažení průměru 18 mm u nejméně 3 foliklů a výšky endometria 8 mm. VÝSLEDKY Výsledky jsou shrnuty v tabulkách

5 Gynekol :41 Str. 77 Tab. 1. Výsledky randomizace Skupina A (n=21) Skupina B (n=19) P Randomizováno Započaté cykly Ukončené cykly Ukončené cykly (%) b 76 % 84 % ns b Analýza četnosti χ 2 test a Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ±SD, Studentův t-test b Analýza četnosti χ 2 test Tab. 2. Základní charakteristiky pacientů Skupina A (n=21) Skupina B (n=19) P Věk (let) a 29 ± 3,6 31 ± 3,4 ns Příčina neplodnosti: Tubární faktor n (%) b 5 (24 %) 5 (26 %) ns Mužský faktor n (%) b 10 (48 %) 9 (47 %) ns Anovulace n (%) b 2 (9 %) 2 (11 %) ns Endometrióza n (%) b 4 (19 %) 2 (11 %) ns Idiopatický faktor n (%) b 0 (0 %) 1 (5 %) ns Tab. 3. Charakteristiky pacientů Skupina A (n=21) Skupina B (n=19) P Primární neplodnost n (%) b 14 (67 %) 9 (47 %) ns Sekundární neplodnost n (%) b 7 (33 %) 10 (53 %) ns První cyklus léčby n (%) b 14 (67 %) 15 (79 %) ns Druhý cyklus léčby n (%) b 5 (24 %) 4 (21 %) ns Třetí cyklus léčby n (%) b 2 (9 %) 0 (0 %) ns b Analýza četnosti χ 2 test Tab. 4. Hormonální charakteristiky pacientů Skupina A (n=21) Skupina B (n=19) P FSH (IU) a 7,4 ± 2,0 6,8 ± 1,4 ns LH (IU) a 5,7 ± 2,7 6,9 ± 3,0 ns E2 (pg/ml) a 60 ± ± 31 ns PRL (pg/ml) a 12,6 ± 8,4 18,1 ± 10,1 ns a Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ±SD, Studentův t-test a Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ±SD, Studentův t-test c V den aplikace hcg Tab. 5. Charakteristiky cyklů Skupina A (n=20) Skupina B (n=17) P Průměrná denní dávka FSH (IU) a 218 ± ± 18 ns Celková spotřeba FSH (IU) a 1865 ± ± 357 <0,001 Trvání aplikace FSH (dny) a 9,3 ± 1,6 7,8 ± 1,2 <0,001 Počet foliklů?18 mm a,c 10,8 ± 6,3 12,0 ± 5,9 ns Výška endometria (mm) a,c 10,6 ± 1,8 9,2 ± 0,9 ns 77

6 Gynekol :41 Str. 78 Tab. 6. Hormonální charakteristiky cyklů Skupina A (n=20) Skupina B (n=17) P E2 den 0 (pg/ml) 14,9 ± 6,6 LH den 0 (IU) 2,9 ± 1,4 E2 den 5 (pg/ml) a 269 ± ± 293 ns LH den 5 (IU) a 1,7 ± 1,2 2,8 ± 1,4 ns E2 v den aplikace hcg (pg/ml) a 1548 ± ± 1076 <0,05 LH v den aplikace hcg (IU) a 2,2 ± 1,9 1,4 ± 1,1 ns a Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ±SD, Studentův t-test DISKUSE Estradiol plní v reprodukčním systému klíčové funkce. Je zodpovědný za produkci cervikálního hlenu, proliferaci endometria a indukuje LH vrchol uprostřed menstruačního cyklu. Hladina estradiolu v plazmě je dobrý indikátor diferenciace granulózových buněk a folikulární maturace před ovulací. Gardner uvádí, že syntéza E 2 je přímo úměrná folikulární velikosti a udává, že zralý folikul produkuje 200 pg/ml estradiolu [7]. Hodnota E 2 je významným parametrem v predikci rizika OHSS. Retrospektivní studie [3] prokazuje, že u pacientů s hodnotou E 2 >6000 pg/ml v den aplikace Graf 1. Hladiny estradiolu den 5 a v den aplikace hcg Graf 2. Hladiny LH den 5 a v den aplikace hcg 78

7 Gynekol :41 Str. 79 hcg a s počtem získaných oocytů >30 je riziko rozvoje vážného OHSS 80 %. Morris et al. [9] shrnuje, že významná hodnota estradiolu je >4000 pg/ml a že monitorování indukce ovulace jen ultrazvukovým vyšetřením bez znalosti hladin estradiolu je nedostatečné k prevenci OHSS. Ve stimulaci s GnRH analogy Rizk et al. [17] doporučuje použít malé dávky gonadotropinů, dále upravit dávku podle ovariální odpovědi a předvídat riziko OHSS společným užitím ultrazvukového vyšetření a znalosti sérových hladin estradiolu. Aboulghar et al. uvádí, že sérová hladina E pg/ml je všeobecně doporučována jako optimální pro podání hcg [2]. Brinsden [5] a Meirow [13] popisují ojedinělé případy OHSS i při nízkých hladinách estradiolu (předpokládá se porucha tvorby estrogenů). Těhotenství hraje významnou roli v etiopatogenezi OHSS. Při porovnání rizika OHSS mezi ženami s darovanými vajíčky a ženami léčenými pro neplodnost autoři studie [14] prokázali, že u 139 cyklů (dárkyně vajíček n=72 a IVF n=67) s hladinou estradiolu >4000 pg/ml a počtem vajíček >25 nebyl pozorován případ OHSS ve skupině dárkyň vajíček v porovnání se 6 případy OHSS ve skupině léčených žen metodou IVF. Relativní riziko vzniku OHSS s těhotenstvím je 12. Představu o výhodnosti časného průkazu hladin estradiolu nabízí Gardner [7]. Uvádí možnost průkazu hladin E 2 v den 3 jako parametr predikce ovariální odpovědi. Velká multicentrická, randomizovaná studie [1] nabízí kontrolu hormonálních hladin den 6. V naší práci byly poprvé určeny hladiny E 2 a LH v den 5 a v den aplikace hcg pro oba protokoly pro neselektovanou skupinu žen. Taková randomizovaná studie nebyla dosud v odborné literatuře prezentována. Koncentrace estradiolu a LH jsou uvedeny v grafu 1 a grafu 2. Pro vývoje hladin E 2 a LH jsou oba protokoly odlišné a přitom charakteristické. U GnRH agonistického protokolu po ověření desenzitizace s hodnotou E 2 < 50 pg/ml pozorujeme pomalý nárůst E 2 v den 5, následně vystřídaný rychlým nárůstem E 2 v den aplikace hcg. U GnRH antagonistického protokolu naopak pozorujeme vyšší hladiny E 2 v den 5 a v souvislosti s aplikací GnRH antagonisty v den 7 pomalejší nárůst E 2 v den aplikace hcg. Účinek injekční formy GnRH agonisty s krátkým účinkem (triptorelin 0,1 mg denně s.c.) na prevenci LH vrcholu (LH <5 IU/l) je prokazatelný hladinami LH 1. den, 5. den i v den aplikace hcg. U GnRH antagonistického protokolu naopak 5. den hladina LH odpovídá endogenní sekreci (není útlum), dále klesá v souvislosti s aplikací GnRH antagonisty a jeho rychlým nástupem účinku. Nebyly prokázány statistické odlišnosti mezi studovanými skupinami. Byly prokázány statistické odlišnosti v parametrech celkové spotřeby FSH, trvání aplikace FSH, hladina E 2 v den aplikace hcg pro oba srovnávané stimulační protokoly. Sérovými hladinami E 2, LH, FSH a prolaktinu ve skupině žen léčených pro idiopatický a andrologický faktor se zabýval Zikopoulos [19]. V jeho randomizované studii porovnával nazální formu GnRH agonisty (buserelin 600 μg) s GnRH antagonistou (cetrorelix 0,25 mg) s aplikací rekombinantního FSH (folitropin beta) následovanou intrauterinní inseminací. Autor popsal identický vývoj hladin E 2 i LH jako v naší studii. Na rozdíl od naší práce ve skupině GnRH antagonisty odebíral krev na stanovení E 2 a LH také v den 1. Při použití 150 IU rfsh denně autor zastavil 1 cyklus pro riziko OHSS. Samotný projev OHSS nepozoroval. V prospektivním, ale nerandomizovaném porovnání obou studovaných protokolů Ragni potvrdil rychlejší vývoj foliklů a nižší spotřebu gonadotropinů ve skupině GnRH antagonisty [15]. Jeho výsledky jsou v souladu s naší prací. Omezení pilotní randomizované studie jsme shledali v nejednotné skupině použitých gonadotropinů (urinární gonadotropiny i gonadotropiny rekombinantní). Vedeni snahou o co největší přesnost studie a její největší vypovídací hodnotu jsme následně připravili studii pro 100 žen (50 žen randomizovaných v každé skupině) a použili jsme jediný gonadotropin - folitropin beta. Randomizovanou studii jsme zaměřili na užití znalosti hladin estradiolu v den 5 a v den aplikace hcg na predikci rizika vzniku OHSS. Práce je součástí doktorského studia Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové. ZÁVĚR Prokázali jsme významné odlišnosti v hormonálních charakteristikách a v charakteristikách cyklu pro oba protokoly (delší stimulace a spotřeba většího množství gonadotropinů, vyšší hodnota E 2 v den aplikace hcg v GnRH agonistickém protokolu vs. GnRH antagonistický protokol). LITERATURA 1. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod, 2001, 16, p Aboulghar, MA., Mansour, RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measures. Hum Reprod Update, 2003, 9, p Asch, RH., Li, HP., Balmaceda, JP., et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod, 1991, 6, p Borm, G., Mannaerts, B. Treatment with the gonadotrophinreleasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. The European Orgalutran Study Group. Hum Reprod, 2000, 15, p Brinsden, PR. A textbook of In Vitro Fertilization and Assisted Reproduction. New York: Parthenon Publishing, 1999, p Daya, S. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane.Database.Syst.Rev, 2007, CD

8 Gynekol :41 Str Gardner, DK., Weissman, A., Howles, CM., et al. Textbook of Assisted Reproductive Techniques. London: Martin Dunitz, 2001, p Griesinger, G., Diedrich, K., Devroey, P., et al. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update, 2006, 12, p Haning, RV., Austin, CW., Carlson, IH., et al. Plasma estradiol is superior to ultrasound and urinary estriol glucuronide as a predictor of ovarian hyperstimulation during induction of ovulation with menotropins. Fertil Steril, 1983, 40, p Kolibianakis, S. Agonists and Antagonists. Besins Healthcare, 2007, p Koryntová, D. Indukce ovulace a kontrolovaná ovariální hyperstimulace. Mod gynek porod, 2002, 11, s Mardešič, T. Indikace a výsledky léčby sterility metodami asistované reprodukce. Mod gynek porod, 2002, 11, s Meirow, D., Schenker, JG., Rosler, A. Ovarian hyperstimulation syndrome with low oestradiol in non-classical 17 alpha-hydroxylase, 17,20-lyase deficiency: what is the role of oestrogens? Hum Reprod, 1996, 11, p Morris, RS., Paulson, RJ., Sauer, MV., et al. Predictive value of serum oestradiol concentrations and oocyte number in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod, 1995, 10, p Ragni, G., Vegetti, W., Riccaboni, A., et al. Comparison of GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod, 2005, 20, p Rizk, B., Aboulghar, M. Modern management of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod, 1991, 6, p Rizk, B., Smitz, J. Ovarian hyperstimulation syndrome after superovulation using GnRH agonists for IVF and related procedures. Hum Reprod, 1992, 7, p Tortoriello, DV., McGovern, PG., Colon, JM., et al. Critical ovarian hyperstimulation syndrome in a coasted in-vitro fertilization patient. Hum Reprod, 1998, 13, p Zikopoulos, K., Kaponis, A., Adonakis, G. A prospective randomized study comparing gonadotropin- releasing hormone agonists or gonadotropin-releasing hormone antagonists in couples with unexplained infertility and/or mild oligozoospermie. Fertil Steril, 2009, 83, p MUDr.Robert Středa Sanatorium Pronatal Na Dlouhé mezi 4/ Praha 4 rstreda@seznam.cz Hladiny PAPP-A ve folikulární tekutině a krvi pacientek stimulovaných k IVF s hrozícím ovariálním hyperstimulačním syndromem Čes. Gynek. 2009, 74, č. 2 s Follicular fluid and serum concentrations of PAPP-A in OHSS risk group of women undergoing IVF stimulation Řežábek K. 1, Moosová M. 1, Pavelková J. 1, Moos J. 2, Filová V. 3 1 Centrum asistované reprodukce, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 Sigma-Aldrich spol. s r.o., Praha 3 Immunotech a.s., Praha ABSTRACT Objective: Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) is a serious complication of In Vitro Fertilisation (IVF) treatment. It is estimated that 3-5% of treated women suffer of severe form of OHSS. OHSS pathogenesis remains unknown and its treatment is only symptomatic. It is difficult to predict the risk of OHSS of an individual woman, since a current criterion the number of punctured follicles - is not very reliable. Our aim was to find, whether in patients with a high risk of OHSS (more than 18 follicles punctured for oocyte pick-up) is possible to predict the individual risk of OHSS. As a marker we tested concentrations of Pregnancy Associated Plasma Protein - A (PAPP-A) in follicular fluid (FF) and blood serum (S). Study design: Prospective study. Settings: Assisted Reproduction Center, Clinic of Obstetrics and Gynecology, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General Teaching Hospital in Prague. Methodology: Follicular fluid and serum of 118 female patients undergoing IVF treatment was collected at the day of oocyte pick-up and analysed for PAPP-A concentration. The resulting data were then correlated with the OHSS status of individual patient. Results: Mean concentration of PAPP-A in FF was 0,81 ± 0,29 IU/l, while in S it reached only ± IU/l. Patients with subsequent OHSS grade 1, 2 and 3 reached FF levels of PAPP-A 0.81; 0.52; and 0.73IU/l, respectively ; a IU/l in blood serum. No correlation was found between PAPP-A FF or PAPP-A serum concentrations and the degree of OHSS. No correlation was found between PAPP-A serum concentrations and the number of follicles. 80

9 Gynekol :41 Str. 81 Conclusion: 1. Pathological response on hormonal stimulation leading to OHSS is not related to the concentrations of PAPP-A in either FF or in blood serum. 2. PAPP-A does not pass from follicles to blood in a significant amount. Key words: IVF, OHSS, PAPP-A, follicular fluid. SOUHRN Cíl studie: Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) patří k závažným komplikacím léčby metodami in vitro fertilizace (IVF). Vyskytuje se ve své závažné formě u 3-5 % IVF léčených žen. Jeho patogeneze je nejasná, a léčba tedy pouze symptomatická. Pravděpodobnost vzniku OHSS u konkrétní ženy je obtížně předpověditelná, současné kritérium počet punktovaných folikulů - je nespolehlivé. Cílem práce bylo zjistit, zda u pacientek s vysokým rizikem vzniku OHSS (vzhledem k odběru oocytů punkcí velkého počtu folikulů) lze predikovat, u které z nich je pravděpodobnost OHSS vysoká a u které nízká. Jako marker byla testována hladina Pregnancy Associated Plasma Protein - A (PAPP-A) ve folikulární tekutině a krevním séru. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Centrum asistované reprodukce, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze. Soubor a metodika: Sledovali jsme 118 pacientek, u nichž jsme odebrali vzorky folikulární tekutiny (FF) a krve v den odběru oocytů pro IVF. Provedli jsme analýzu hladin PAPP-A ve FF a v krevním seru a porovnali je se stupněm závažnosti časného OHSS. Výsledky: Hladiny PAPP-A ve FF jsou 0,81 ± 0,29 IU/l a v krevním séru 0,0017±0,0003 IU/l. U pacientek s následným OHSS 1., 2. a 3. stupně byl v den odběru oocytů PAPP-A ve FF v koncentraci 0,81; 0,52 a 0,73IU/l, respektive 0,0017; 0,0017 a 0,0017IU/l v séru. Tyto hodnoty nekorelují s následným rozvojem OHSS. Koncentrace PAPP-A v krevním séru nekorelují ani s počtem folikulů. Závěr: 1. Patologická odpověď organismu na hormonální stimulaci vedoucí k rozvoji OHSS nemá vztah ke koncentraci PAPP-A ve folikulární tekutině nebo v krvi. 2. PAPP-A nepřechází ve významném množství z folikulů do krve. Klíčová slova: IVF, OHSS, PAPP-A, folikulární tekutina. ÚVOD Ročně je v České republice stimulace ovarií prováděna u žen. Cílem u převážné části je získat oocyty pro in vitro fertilizaci. Stejně jako ve světě, i u nás se u části pacientek (15-20 %) rozvíjí OHSS mírného, středního nebo závažného stupně. Ve své závažné formě (hemokoncentrace, ascites, zvětšení ovarií, fluidothorax, zvýšená koagulační pohotovost, trombózy, oligurie, dyspnoe, tachykardie) vyžaduje hospitalizaci (2-4 týdny) a je potenciálně letální komplikací léčby neplodnosti u jinak zdravých mladých žen [1]. Patogeneze OHSS je i přes řadu prací u nás i ve světě stále nejasná. Prevence je tedy obtížná a léčba pouze symptomatická. PAPP-A byl původně popsán jako protein izolovaný ze séra těhotných žen, pravděpodobně produkovaný placentou [7]. Další práce však ukázaly, že PAPP-A je produkován i v jiných tkáních včetně granulózních buněk lidských ovariálních folikulů [2, 14]. PAPP-A je extracelulární metaloproteáza a v séru cirkuluje hlavně ve formě heterotetrameru o velikosti 500 kda, skládajícího se ze dvou molekul PAPP-A a dvou molekul prombp (Major Basic Protein), které jsou navzájem kovalentně vázány pomocí disulfidových můstků [13]. Molekula prombp je inhibitorem PAPP-A a tetramer o tomto složení je neaktivní nebo vykazuje velmi nízkou aktivitu [12]. Aktivní PAPP-A je proteázou specificky štěpící IGFBP4 [6]. IGFBP4 se váže na IGF, a zabraňuje tak interakci IGF s IGF receptorem. PAPP-A štěpí IGFBP4, uvolňuje IGF z komplexu, a tak aktivuje IGF signální kaskádu. IGF a IGFBP4 byly navrženy jako důležité signální molekuly účastnící se regulace růstu a dozrávání ovariálních folikulů po stimulaci gonadotropiny [11]. IGF stimuluje syntézu steroidů v granulózních buňkách a tento efekt je inhibován vazbou IGF na IGFBP4. PAPP-A byl ve folikulární tekutině identifikován jako jediná proteáza specifická pro IGFBP4, a také jako marker dominantních folikulů v lidských ovariích [3]. Matsui [8] ukázal, že produkce PAPP-A v granulózních buňkách je pod kontrolou FSH. Tato práce i většina dalších dat o regulaci exprese PAPP-A/IGFBP4 v ovariích však pocházejí ze zvířecích modelů [4, 5, 9]. Není nám známa žádná práce zabývající se analýzou PAPP-A a IGFBP4 ve folikulární tekutině v souvislosti s OHSS. 81

10 Gynekol :41 Str. 82 HYPOTÉZA Hormonální stimulace vyvolává změny v expresi ovariálních proteinů, růst a zrání folikulů, zvýšení objemu folikulární tekutiny a expanzi extracelulární matrix kumulárních buněk. Zvýšení koncentrace FSH stimuluje expresi PAPP-A v granulózních buňkách a jeho sekreci do folikulární tekutiny. PAPP-A reaguje jako specifická proteáza pro IGFBP4 a proteolýzou IGFBP4 se z neaktivního komplexu IGF/IGFBP4 uvolní IGF. Volný IGF pak aktivuje růst folikulu. PAPP-A je tedy klíčová signální molekula účastnící se regulace růstu folikulu po stimulaci FSH. Patologická odpověď organismu na hormonální stimulaci vedoucí k rozvoji OHSS se pravděpodobně odrazí v rozdílném stupni exprese PAPP- A, tedy v rozdílné koncentraci PAPP-A a IGFBP4 ve folikulární tekutině, ve srovnání s fyziologicky reagujícími ovarii. Změny koncentrace uvedených proteinů ve folikulární tekutině se pravděpodobně projeví i změnou v koncentracích v krvi. SOUBOR A METODIKA Studie byla schválena Etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Ženy byly informovány o projektu a podepsaly informovaný souhlas. Do studie jsme zařadili 118 žen, směřujících v rámci léčby neplodnosti k in vitro fertilizaci za pomoci řízené hyperstimulace ovarií, ve standardní skupině (věk do 35 let, bazální FSH do 10 IU/l). Ženy byly stimulovány gonadotropiny (v dlouhém protokolu s agonisty nebo v krátkém protokolu s antagonisty), indukce dozrání oocytů byla vyvolána aplikací hcg (Pregnyl, Organon) v dávce IU, 36 hodin před odběrem oocytů. Odběr oocytů jsme prováděli transvaginální punkcí folikulů vedenou ultrazvukem. Folikulární tekutinu jsme po vybrání oocytů v ní přítomných centrifugovali (abychom ji zbavili zbytků buněk) a vzorky zmrazili při 20 st.c. Žilní krev odebranou v den odběru oocytů jsme po koagulaci centrifugovali a takto získané sérum jsme uchovali při 70 st.c. Koncentraci PAPP-A ve folikulární tekutině jsme stanovili pomocí soupravy PAPP-A IRMA (výrobce Immunotech, Praha, Česká republika). Koncentraci PAPP-A v krevním séru jsme stanovili ultra-senzitivním ELISA imunokitem PAPP-A US (výrobce DRG instruments GmbH - Marburg, Germany), s citlivostí 0,023 ng/ml (0, IU/l). Hodnocení OHSS jsme prováděli sledováním klinického stavu a laboratorních známek a hodnotili podle Navota do 4 stupňů (viz tabulku 1), přičemž v našem souboru se žádný kritický OHSS nevyskytl. Získaná data z jednotlivých vzorků folikulární tekutiny byla porovnána s tíží OHSS u dané pacientky. VÝSLEDKY Nejprve jsme stanovili základní rozmezí hodnot PAPP-A ve folikulární tekutině (0,81 ± 0,29 IU/l) a krevním séru (0,0017 ± 0,0003 IU/l) u žen, které neměly OHSS. Poté jsme ověřili předpoklad, že není souvislost mezi hladinami PAPP-A ve folikulech a mezi počtem folikulů (viz graf 1). Počet folikulů je totiž odrazem vztahu intenzity stimulační dávky FSH vůči ovariální rezervě u dané pacientky. Tím jsme vyloučili možnost, že bychom museli v dalších výpočtech brát tento faktor v úvahu. Vzhledem k vysoké koncentraci PAPP-A ve folikulární tekutině a nízké koncentraci v krvi se nabízí předpoklad, že PAPP-A se dostává do krve převážně přestupem z folikulů, a tedy jeho koncentrace v krvi bude záviset na jeho koncentraci ve folikulech. Tento předpoklad se však již dříve z dat v našem souboru nepotvrdil [10]. Vzhledem k velké diverzitě v počtu folikulů u jednotlivých pacientek jsme ještě porovnali vztah mezi počtem Klasifikace OHSS (Navot) Tab. 1. Hodnocení OHSS 1. Mírný 2. Střední 3. Závažný 4. Kritický Pocit nadmutí Zvracení Masivní ascites Tenzní ascites Nauzea Bolest břicha Hydrothorax Hypoxémie Napětí břicha UZ známky ascitu Hematokrit nad 45 % Perikardiální výpotek Ovaria pod 5 cm Hematokrit nad 41 % Leukocyty nad 15 mil/ ml Hematokrit nad 55 % Leukocyty nad 10 mil/ ml Oligurie Leukocyty nad 25 mil/ ml Ovaria nad 5 cm Kreatinin μmol/l Oligurie až anurie Postižení jaterních funkcí Anasarka Ovaria různě zvětšená Kreatinin nad 132 μmol/l Clearence kreatininu pod 0,83 ml / sec Renální selhání Tromboembolické známky ARDS 82

11 Gynekol :41 Str. 83 Graf 1. Počet folikulů a koncentrace PAPP-A ve folikulu Graf 2. Počet folikulů a sérová hladina PAPP-A Tab. 2. Závislost hladin PAPP-A na stupni závažnosti OHSS Stupeň OHSS PAPP-A ve folikulární tekutině PAPP-A v krevním séru N průměr SD N průměr SD 1. Mírný 98 0,81 0, ,0017 0, Střední 10 0,52 0, ,0017 0, Závažný 10 0,73 0, ,0017 0,0004 folikulů a koncentrací PAPP-A v krevním séru (viz graf 2). Ani zde se neukázala významná korelace. Folikulární membrána tedy neumožňuje přestup významného množství PAPP-A do krve. Z toho lze předpokládat, že stanovení PAPP-A v krvi tedy téměř jistě nebude mít smysl pro predikci OHSS. Pro zjištění, zda hladina PAPP-A souvisí se vznikem OHSS a zda její hladina umožní predikci závažnosti OHSS, jsme stanovili hladiny folikulárního PAPP-A u pacientek, které vzhledem k počtu punktovaných folikulů měly empiricky vyšší riziko vzniku OHSS tedy u žen, kde počet punktovaných folikulů byl nad 18, viz tabulku 2. 83

12 Gynekol :41 Str. 84 Výsledky neukazují statisticky významnou (na 5% hladině významnosti) závislost hladin PAPP-A (jak ve folikulární tekutině, tak v krevním séru) na stupni závažnosti OHSS. DISKUSE V dostupné literatuře k datu jsme nenalezli žádnou práci, která by sledovala hodnoty PAPP-A ve folikulární tekutině jako prediktor OHSS. Hodnoty koncentrace PAPP-A ve folikulární tekutině a v krevním séru námi stanovené jsou ve shodě s literaturou [15]. Ve shodě s publikací Moos et al. [10] ani přes vysoký poměr koncentrací PAPP-A ve folikulech a v krvi (přibližně 500 :1) nedochází k výraznému přestupu do krve ve směru koncentračního spádu (není korelace sérových hladin s počtem folikulů, ani s koncentrací folikulárního PAPP-A). ZÁVĚR Naše práce se jako první zabývala vztahem mezi hladinami PAPP A a OHSS. Potvrdili jsme ve shodě s publikací Moos et al. [10], že PAPP-A nepřechází ve významném množství z folikulů do krve. Získaná data o folikulární koncentraci PAPP-A nepotvrdila hypotézu asociace OHSS se signální drahou využívající PAPP-A. Bude vhodné prozkoumat vztah OHSS s jinými biomarkery, které by pravděpodobně optimálně bylo možné zjistit využitím proteomických technik. Podpořeno grantem MZ ČR IGA NR/ LITERATURA 1. Aboulghar, MA., Mansour, RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measures. Hum Reprod Update, 2003, 9, 3, p Conover, CA., Faessen, GF., Ilg, KE., et al. Pregnancy-associated plasma protein-a is the insulin-like growth factor binding protein-4 protease secreted by human ovarian granulosa cells and is a marker of dominant follicle selection and the corpus luteum. Endocrinology, 2001, 142, p Conover, CA., Bale, LK., Durham, SK., et al. Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 potentiation of IGF action is mediated through the phosphatidylinositol-3-kinase pathway and is associated with alteration in protein kinase B/AKT sensitivity. Endocrinology, 2001, 142, 5, p Gérard, N., Oxvig, C.,.et al. Proteolytic degradation of IGF-binding protein (IGFBP)-2 in equine ovarian follicles: involvement of pregnancy-associated plasma protein-a (PAPP-A) and association with dominant but not subordinated follicles. J Endocrinol., 2004, 182, 3, p Hourvitz, A., Kuwahara, A., Hennebold, JD., et al. The regulated expression of the pregnancy-associated plasma protein-a in the rodent ovary: a proposed role in the development of dominant follicles and of corpora lutea. Endocrinology, 2002, 143, 5, p Lawrence, JB., Oxvig, C., Overgaard, MT., et al. The insulinlike growth factor(igf)-dependent binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy associated plasma protein-a. Proc Natl Acad Sci USA, 96, p Matsui, M., Sonntag, B., Hwang, SS., et al. Pregnancy-associated plasma protein-a production in rat granulosa cells: stimulation by follicle-stimulating hormone and inhibition by the oocyte-derived bone morphogenetic protein-15. Endocrinology, 2004, 145, p Mazerbourg, S., Overgaard, MT., Oxvig, C., et al. Pregnancyassociated plasma protein-a (PAPP-A) in ovine, bovine, porcine, and equine ovarian follicles: involvement in IGF binding protein- 4 proteolytic degradation and mrna expression during follicular development. Endocrinology, 2001, 142, 12, p Moos, J., Filova, V., Pavelkova, J., et al. Follicular fluid and serum levels of Inhibin A and pregnancy-associated plasma protein A in patients undergoing IVF. Fertil Steril, 2008, E pub ahead of print. 11. Nardo, LG., Bellanca, SA., Burrello, N., et al. Concentrations of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF binding protein-3 in the follicular fluid of women undergoing ovarian hyperstimulation with different gonadotropin preparations. Gynecol Endocrinol., 2001, 15, 6, p Overgaard, MT., Haaning, J., Boldt, HB., et al. Expression of recombinant human pregnancy-associated plasma protein-a and identification of the proform of eosinophil major basic protein as its physiological inhibitor. J Biol Chem, 2000, 275, p Oxvig, C., Sand, O., Kristensen, T., et al. Circulating human pregnancy-associated plasma protein-a is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein. J Biol Chem, 1993, 268, p Sinosich, MJ., Porter, R., Sloss, P., et al. Pregnancy-associated plasma protein A in human ovarian follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab, 1984, 58, p Young, Sik Choi, Seung-Yup, Ku, Byung-Chul, Jee, et al. Comparison of follicular fluid IGF-I, IGF-II, IGFBP-3, IGFBP-4 and PAPP-A concentrations and their ratios between GnRH agonist and GnRH antagonist protocols for controlled ovarian stimulation in IVF-embryo transfer patients. Hum Reprod, 2006, 21, 8, p MUDr. Karel Řežábek, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská Praha 2 karel.rezabek@vfn.cz 84

13 Gynekol :41 Str. 85 Heat shock protein 70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody Čes. Gynek. 2009, 74, č. 2 s Amniotic fluid heat shock protein 70 concentration in preterm premature rupture of membranes Kacerovský M. 1, Tošner J. 1, Andrýs C. 2, Drahošová M. 2, Plíšková L. 3, Förstl M. 4, Hornychová H. 5 1 Lékařská fakulta Hradec Králové, Univerzita Karlova, Praha, Porodnická a gynekologická klinika FN, Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc. 2 Ústav klinické imunologie a alergologie FN, Hradec Králové, přednosta prof. RNDr. J. Krejsek, CSc. 3 Ústav klinické biochemie a diagnostiky FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. V. Palička, CSc. 4 Ústav klinické mikrobiologie FN, Hradec Králové, přednosta doc. RNDr. V. Buchta, CSc. 5 Fingerlandův ústav patologie FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. A. Ryška, Ph.D. ABSTRACT Objective: The purpose of this study was to determinate the changes of amniotic fluid HSP 70 concentrations in patiens with preterm premature rupture of the membranes, and in the presence of intraamniotic infection and histological changes of inflammations. Design: Prospective study. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology Medical Faculty Charles University Hradec Králové. Methods: We studied 30 women between 24 and 36 weeks of gestation with preterm premature rupture of the membranes. Samples of amniotic fluid were collected by transabdominal amniocentesis. These patients were divided into 2 groups. In group 1 were patiens with intraamniotic infection. In group 2 were patiens without intraamniotic infection. Among 76% (35/30) patients placenta were collected and assessed for presence or absence acute inflammatory lesions. HSP70 concentration in amniotic fluid were determined using a sensitive and specific diagnostic kit Hsp 70- ELISA kit manufactered Assay Desings, USA. Results: There was no significant difference in the median amniotic fluid HSP70 concentration between patients with preterm rupture of the membranes with IAI and without IAI (patients with IAI: median 5.12 ng/ml, range ng/ml vs. patients without IAI: median 4.68 ng/ml, range ng/ml; p=0.56). There was no significant difference in the median amniotic fluid HSP70 concentration between patients with preterm rupture of the membranes with presence and absence histological of acute inflammatory lesions in the placenta and membranes(patients with presence: median 6.97 ng/ml, range ng/ml vs. patients with absence: median 4.63 ng/ml, range ng/ml; p=0.68). Conclusion: Intraamniotic levels HSP70 were not associated with intraamniotic infection and acute inflammatory lessions in the placenta and membranes. Key words: HSP70, intraamniotic infection, chorioamnionitis, preterm premature rupture of the membranes. SOUHRN Cíl studie: Cílem práce bylo zjistit změny HSP70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody s a bez přítomnosti intraamniální infekce. A také, lze-li využít HSP 70 jako potencionální biomarker intraamniální infekce z plodové vody. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Lékařská fakulta Hradec Králové, Univerzita Karlova Praha. Porodnická a gynekologická klinika FN Hradec Králové. Metodika: U 30 pacientek s předčasným odtokem plodové vody mezi 24. až 36. týdnem gravidity byl odebrán vzorek plodové vody transabdominální amniocentézou. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin: bez a s přítomností intraamniální infekce. U 76 % (23/30) pacientek byla histologicky vyšetřena placenta a plodové obaly na přítomnost akutních zánětlivých změn. HSP70 v plodové vodě byl stanoven ELISA technikou pomocí komerční soupravy Hsp70- ELISA kit firmy Assay Designs, USA. Výsledky: Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v hladinách HSP70 mezi skupinami pacientek s IAI a bez IAI (pacientky s IAI: medián 5,12 ng/ml, rozsah 3,01-90,37 ng/ml vs. pacientky bez IAI: medián 4,68 ng/ml, rozsah 0,58-84,28 ng/ml; p=0,56). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v hladinách HSP70 mezi skupinami pacientek se histopatologickými zánětlivými změnami a bez nich (pacientky se zánětem: medián 6,97 ng/ml, rozsah 2,61-90,37 ng/ml vs. pacientky bez zánětu: medián 4,63 ng/ml, rozsah 0,58-84,28 ng/ml; p=0,68). 85

14 Gynekol :41 Str. 86 Závěr: Hladina HSP70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody a intraamniální infekcí není signifikantně vyšší než u pacientek bez intraamniální infekce. Klíčová slova: HSP70, intraamniální infekce, chorioamnionitida, předčasný odtok plodové vody. ÚVOD Předčasný porod je stále závažným problémem, který má dopad nejen medicínský, ale i rodinný, sociální a ekonomický. Jeho frekvence se v posledních letech příliš nemění a stále se pohybuje kolem 6 %. Předčasný odtok plodové vody (PROM), definovaný jako porušení integrity plodových obalů s odtokem plodové vody předcházejícím minimálně 2 hodiny nástup děložní činnosti, komplikuje zhruba 4 7 % všech porodů. Je přímo spojen s nižším gestačním stářím plodů, vzestupem perinatální a maternální morbidity. Přestože existuje vztah mezi PROM, infekcí, cervikální inkompetencí a nízkým socioekonomickým statusem rodičky, je jeho přesná etiologie nejasná [15]. V případě infekcí podmíněné PROM jsou spouštěcím mechanismem porodu proinflamatorní cytokiny [25]. Heat shock proteiny (HSPs) se vyskytují téměř v každé subcelulární struktuře (jádro, mitochondrie, endoplasmatické retikulum a cytoplazma) všech buněčných typů od prokaryotických k eukaryotickým buňkám [24]. HSPs regulují intracelulární procesy udržující homeostázu v průběhu procesu buněčné proliferace a diferenciace. Fungují jako tzv. chaperony, tedy speciální proteiny, jež v buňce pomáhají k dosažení optimální terciální struktury proteinů, které po translaci opouštějí velkou podjednotku ribozomu [12]. Ke zvýšení jejich intracelulární exprese dochází při expozici stresovým stimulům, jako jsou hypoxie, ischémie a vysoká teplota [35]. Podle molekulárních hmotností je dělíme do několika skupin. Mezi nejlépe definované patří heat shock protein 70 (HSP70) [27]. HSPs se podílejí na specifické i nespecifické (přirozené) imunitní odpovědi. Jejich výskyt v extracelulárním kompartmentu odráží tkáňové poškození nebo tzv. nebezpečné danger signály [32]. HSPs uvolněné z nekrotických buněk umožňují aktivaci monocytů pomocí různých receptorů lokalizovaných na povrchu buněk (CD 14, CD 40, Toll-like receptor a jiné) [21], stimulujících produkci proinflamatorních cytokinů [34]. Také se podílejí na zpracování antigenu v antigen prezentujících buňkách, a tím významně ovlivňují specifickou imunitní odpověď zprostředkovanou T lymfocyty [42]. HSPs se mohou také uvolnit z buněk bez nekrotických změn [8]. Například mononukleární buňky v periferní krvi mohou exocytózou uvolňovat HSPs i bez přítomnosti detekovatelné buněčné smrti [14]. HSP60 [20] a HSP70 [22] jsou přítomny i v séru zdravých lidí. Zvýšená hladina HSP70 v periferní krvi byla zjištěna u pacientek s preeklampsií [9]. Hladina HSP70 byla vyšší u těhotných porodivších předčasně, v porovnání s těmi, které porodily v termínu [9]. Vzestup exprese mrna HSP70 byl nalezen v buněčných kulturách plodových obalů vystavených endotoxinové sti- mulaci [17]. Komplexy HSP70 antigen-protilátka byly detekovány v placentách předčasně narozených plodů [41]. Zatím jen dvě recentní práce se věnují HSP 70 a protilátkám HSP 70 v plodové vodě [10, 13]. Cílem práce bylo zjistit změny hladin HSP70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody s a bez přítomnosti intraamniální infekce. A také jeli možné využít HSP 70 jako potenciální biomarker intraamniální infekce z plodové vody. SOUBOR A METODIKA Do studie bylo zařazeno 30 těhotných žen v gestačním týdnu 23+1 až 36+6 přijatých v období od března 2004 do ledna 2008 na porodní sál Porodnické a gynekologické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové s předčasným odtokem plodové vody (PROM). Vyloučeny byly pacientky s vícečetným těhotenstvím. Předčasný odtok plodové vody byl potvrzen klinickým vyšetřením, Temešváryho zkouškou a/nebo PROM testem. Vzorek plodové vody byl odebrán za sterilních kautel transabdominální amniocentézou pod ultrazvukovou kontrolou. Vzorek plodové vody byl ihned transportován do laboratoře k provedení aerobní, anaerobní kultivace a stanovení genitálních mykoplazmat. Vzorek určený ke stanovení HSP70 byl centrifugován, supernatant byl až do analýzy uchován při 80 C. U 23 z těchto pacientek byla po porodu odeslána placenta a plodové obaly k histologickému vyšetření. Všechny pacientky podepsaly informovaný souhlas před odběrem vzorku. Studie byla schválena lokální etickou komisí. Statistika Statistické analýza výsledků byla provedena pomocí Fischerova exaktního testu při použití 5% hladiny významnosti. Analýza byla provedena pomocí programu Statistica Cz 8.0 (StatSoft CR, s.r.o., Praha, Česká Republika). Stanovení HSP 70 v plodové vodě HSP70 v plodové vodě byl stanoven ELISA technikou pomocí komerční soupravy Hsp70- ELISA kit firmy Assay Designs, USA. Stanovení genitálních mykoplazmat v plodové vodě Z plodové vody byla provedena izolace DNA pomocí komerčního kitu firmy QIAGEN (QIAamp DNA Mini 86

15 Gynekol :41 Str. 87 Kit-Tissue Protocol). Přímá detekce DNA Ureaplasma spp. a Mycoplasma hominis byla provedena komerční multiplex real-time polymerázovou řetezovou reakcí, umožňující stanovení obou mikroorganismů v jedné zkumavce. Klinické definice Intraamniální infekce (IAI) byla definována jako přítomnost mikroorganismů v plodové vodě, s výjimkou nálezu Staphylococcus koaguláza negativní, považovaného za kožního saprofyta. Chorioamnionitida byla definována jako přítomnost akutních zánětlivých změn v choriové plotně placenty. Funisitidou byla označena přítomnost neutrofilní infiltrace ve stěně pupečníkových cév, nebo whartonském rosolu. Amnionitida jako přítomnost akutních zánětlivých změn v plodových obalech. VÝSLEDKY Demografické charakteristiky Průměrný věk pacientek byl 30 let (rozsah let). Průměrné gestační stáří bylo 32 týdnů. Medián gestačního stáří pacientek s PROM a intraamniální infekcí byl nižší než pacientek s PROM bez intraamniální infekce (viz graf 1) Rozdíl však nebyl signifikantně významný (32 versus 35, p=0,07). Taktéž medián gestačního stáří pacientek s PROM a histopatologickými známkami zánětu na placentě či plodových obalech byl také nižší ve srovnání s pacientkami bez zánětlivých změn (viz graf 2). Rozdíl také nebyl statisticky významný (32 versus 35, p=0,234). Změny hladin HSP70 v plodové vodě a intraamniální infekce Intraamniální infekce byla verifikována u 30 % pacientek s PROM (9/30). V 7 případech byl nález genitálních mykoplazmat v plodové vodě (6krát Ureaplasma urealyticum, jednou Ureaplasma urealyticum a Mycoplasma hominis) a u tří pacientek byla pozitivní aerobní a anaerobní kultivace plodové vody (jednou Enterococcus species, jednou GBS a jednou Fusobacterium species se současným nálezem Ureaplasma urealyticum). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v hladinách HSP70 mezi skupinami pacientek s IAI a bez IAI (pacientky s IAI: medián 5,12 ng/ml, rozsah 3,01-90,37 ng/ml vs. pacientky bez IAI: medián 4,68 ng/ml, rozsah 0,58-84,28 ng/ml; p=0,56). Viz graf 3. Nejvyšší hladina HSP70 (90,37 ng/ml) byla v případě nálezu Mycoplasma hominis a Ureaplasma urealyticum v plodové vodě. Graf 1. 87

16 Gynekol :41 Str. 88 Graf 2. Graf 3. 88

17 Gynekol :41 Str. 89 Graf 4. Změny hladin HSP70 v plodové vodě a histopatologické zánětlivé změny na placentě a plodových obalech U 23 pacientek byly dostupné výsledky histopatologického vyšetření placenty a plodových obalů. V 11 případech jsme zde nalezli zánětlivé změny (6krát amnionitidu, 4krát chorioamnionitidu a jednou funisitidu). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v hladinách HSP70 mezi skupinami pacientek s histopatologickými zánětlivými změnami a bez nich (pacientky se zánětem: medián 6,97 ng/ml, rozsah 2,61-90,37 ng/ml vs. pacientky bez zánětu: medián 4,63 ng/ml, rozsah 0,58-84,28 ng/ml; p=0,68), viz graf 4. DISKUSE HSPs byly objeveny více než před 30 lety a dostaly jméno podle toho, že exprese této skupiny proteinů může být indukována vysokou teplotou [31]. Protein HSP70 kóduje minimálně 17 genů, které jsou lokalizované na různých chromozomech [27]. HSP exprese je zvýšena působením rozličných faktorů jako např. environmentální vlivy (teplo, ultrafialové záření [36]), aminokyseliny [3], těžké kovy [19], fyziologické stavy (růstové faktory, buněčná diferenciace, hormonální stimulace) [30], patologické stavy (virové, bakteriální, parazitární infekce) [28], horečka [11], zánět [23], ischémie [16] a autoimunitní stavy [4]. HSPs fungují jako intracelulární molekulární chaperony regulující správnou prostorovou strukturu proteinů, transport, translokaci a translaci proteinů. Podporují též nápravu buněčné aktivy po působení stresového stimulu [6]. Navíc HSPs mají anti-apoptotickou aktivitu díky inhibici caspáz (caspase cysteine aspartic acid protease), které patří do skupiny cysteinových proteáz hrajících esenciální roli v indukci programované buněčné smrti [29]. Vzestup exprese intracelulárního HSP70 v monocytech a makrofázích po endotoxinové stimulaci inhibuje produkci TNFα [6]. Tepelný šok z okolního prostředí, jež vede k vzestupu exprese HSP70 snižuje na zvířecích modelech sepsí indukovanou orgánovou dysfunkci a mortalitu [26]. Polymorfismus HSP70 genu byl popsán u pacientů s Parkinsonovou nemocí, což podporuje teorii protektivní úlohy HSP70 v případě rizika neuronálního poškození u degenerativních onemocnění [33]. Rodina HSP70 genů patří mezi kandidátní geny spojené s lidskou dlouhověkostí [6]. HSPs jsou uvolňovány extracelulárně jak pasivními (nekrotické buňky), tak aktivními mechanismy (viabilní buňky) [1]. Extracelulární HSPs mohou stimulovat komponenty nespecifického imunitního systému nezávisle na jejich chaperonové funkci. Pro jejich dvojí roli se někdy používá termín chaperokin [18]. Některé studie potvrzují, že HSP70 utilizuje TLR-2 (receptor pro gram pozitivní bakterie) a TLR-4 (receptor pro gramnegativní bakterie) k indukci transkripčního faktoru NFκB a vyvolává proinflamatorní odpověď za pomoci CD14 [34]. HSP70 byl nalezen v plodové vodě u 57 % těhotných žen během druhého trimestru a u 91% žen s porodem v termínu [13]. To pod- 89

18 Gynekol :41 Str. 90 poruje domněnku, že je do plodové vody uvolňován i za fyziologických podmínek. Hladiny HSP70 jsou, zřejmě díky své funkci chaperokinu, uvnitř amniální dutiny během růstu a vývoje plodu [13], vyšší v termínu porodu, oproti druhému trimestru. HSP70 v mateřském séru během gravidity byl cílem několika prací s rozdílnými výsledky. Zatímco Molvarec a kol. udává vzestup koncentrace v průběhu těhotenství [35], Fukushima a kol. nenalezl signifikatní změny v sérových koncentracích mezi jednotlivými trimestry gravidity [15]. Medián sérových koncentrací HSP70 je v graviditě vyšší než mimo graviditu. Chaiworapongsa a kol. ve své recentní práci uvádí, že vzestup mediánu HSP70 v plodové vodě žen v termínu porodu je jen o něco nižší než u předčasného porodu s intraamniální infekcí (IAI) ( 60,7 ng/ml a 82,9 ng/ml) [19]. Vzestup koncentrace v termínu porodu je zřejmě způsoben zvýšením exprese HSP70 mrna v myometriu a tento intracelulární HSP70 se váže na progesteronový receptor. Funguje tedy jako korepresor tohoto receptoru a blokuje vazbu progesteronu [36, 37, 38]. I tak přesná příčina tohoto zvýšení zůstává nejasná. Je také možné, že extracelulární HSP70 (plodová voda je extracelulární kompartment) přímo stimuluje produkci prostaglandinů vedoucí k porodu, neboť HSP70 indukuje expresi proteinu enzymu cyklooxygenázy a prostaglandinu E 2 v endoteliálních buňkách umbilikální žíly [39]. Nejvyšší hodnotu HSP70 (90,37 ng/ml) v našem souboru měla pacientka s nálezem Mycoplasma hominis v plodové vodě. Tato spojitost již byla v minulosti publikována [13]. Chaiworapongsa nalezl u pacientek s intraamniální infekcí signifikantně vyšší medián než u pacientek bez infekce. V našem souboru jsme však nenalezli signifikantní rozdíl mezi mediány HSP70 u pacientek s IAI, či bez ní. Také jsme nenalezli rozdíl mezi hladinami HSP70 u pacientek s histopatologickým průkazem zánětu a pacientkami bez zánětlivých změn v placentě, pupečníku a plodových obalech. Naše výsledky jsou podpořeny závěry několika prací. Divers a kol. nenalezl žádné změny proteinové exprese HSP70, HSP60 a HSP90 v trofoblastu bazální plotny a decidui žen porodivších předčasně, ve srovnání s těhotnými porodivšími v termínu porodu [7]. Ziegert a kol.u pacientek s předčasným porodem detekoval v placentární tkáni komplexy HSP70 antigenprotilátka, ale ne samotné HSP70 [41]. Komplexy HSP70 antigen-protilátka jsou potentními induktory produkce TNFα [39]. K podobným závěrům dospěl ve své recentní práci Gelber. V plodové vodě hladiny autoprotilátek proti HSP70 ve třídě IgG, ale ne koncentrace HSP70, pozitivně korelovaly s hladinami TNFα a interferonu γ [18]. HSP70 antigen je přítomen v amniální dutině i za fyziologického stavu. V reakci na patologický stav dojde k produkci autoprotilátek proti HSP70 ve třídě IgG těhotnou ženou. Ty se následně transportují skrze placentu a zde mohou reagovat s HSP70 antigenem. Vzniklý komplex poskytuje senzitivní mechanismus velmi rychlé aktivace intraamniální imunity v reakci na potencionální ohrožení. Je otázkou, zdali tato odpověď je přínosná, či destruktivní [37]. Pravděpodobně závisí na rozsahu aktivace imunitního systému [18]. Hladinám HSP70 v plodové vodě u pacientek s PROM se zatím věnuje jen jedna zcela recentní práce [13]. Naše výsledky jsou v rozporu se závěrem této práce. Domníváme se, že vypovídací hodnotu o přítomnosti intraamniální infekce má zřejmě jen koncentrace komplexu HSP70 antigen-protilátka a ne jen samotná hladina HSP70. ZÁVĚR Koncentrace HSP70 v plodové vodě u pacientek s předčasným odtokem plodové vody a intraamniální infekcí není signifikantně vyšší než u pacientek bez intraamniální infekce. Změny koncentrací HSP70 v plodové vodě nelze u pacientek s PROM využít jako biomarker intraamniální infekce Vznik této práce byl podpořen grantem GAČR 304/09/0494 LITERATURA 1. Area, A. Initiation of the immune response by extracellular HSP72. Curr Immunol Rev, 2006, 2, p Bagchi, MK., Tsai, SY., Tsai, MJ., et al. Progesterone enhanced target gene transcription by receptor free of heat shock proteins hsp90, hsp56 and hsp70. Mol Cell Biol, 1991, 11, p Beckmann, RP., Mizzen, LE., Welch, WJ. Interaction of Hsp 70 with newly synthesized proteins: Implications for protein folding and assembly. Science, 1990, 248, p Cohen, IR. Autoimmunity to chaperonins in the pathogenesis of arthritis and diabetes. Ann Rev Immunol, 1991, 9, p DeMarko, AM., Beck, CA., Onate, SA., et al. Dimerization of mammalian progesterone receptors occurs in the absence of DNA and is related to the release of the 90-kDA heat shock protein. Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88, p Ding, XZ., Fernandez-Prada, CM., Bhattacharjee, AK., Hoover, DL. Over-expression of hsp-70 inhibits bacterial lipopolysaccharide-induced production of cytokines in human monocyte derived macrophages. Cytokine, 2001, 16, p Divers, MJ., Bulmer, JN., Miller, D., Lilford, RJ. Placental heat shock proteins: No immunohistochemical evidence for a differential stress response in preterm labour. Gynecol Obstet Invest, 1995, 40, p Fleshner, M., Johnson, JD. Endogenous extracellular heat shock protein 72. Int J Hypertermia, 2005, 21, p Fukushima, A., Kahawara, H., Isurugi, C., et al. Changes in serum levels of heat shock protein 70 in preterm delivery and preeclampsia. J Obstet Gynaecol Res, 2005, 31, p Gelber, SE., Bongiovanni, AM., Jean-Pierre, C., et al. Antibodies to the 70 kda heat shock protein in midtrimester amniotic fluid and intraamniotic imunity. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197, p. 278e1-278e Gosgrove, JW., Brown, IR. Heat shock protein in mammalian brain and other organs after a physiologically relevant increase in body temperature induced by D-lysergic acid diethylamide. Proc Natl Acad Sci USA, 1983, 80, p Haslbeck, M. Hsps and their role in the chaperone network. Cell Moll Life Sci, 2002, 59, p Chaiworapongsa, T., Erez, O., Kusanovic, JP., et al. Amniotic fluid heat shock protein 70 concentration in histologic chorioamnionitis, term and preterm parturition. J Maternal-Fetal Neonatal Med, 21, 7, p Johnson, JD., Fleshner, M. Releasing sinals, secretory pathways, and imunne function of endogenous extracellular heat shock protein 72. J Leukoc Biol, 2006, 79, p

19 Gynekol :41 Str Kacerovský, M., Boudyš, L. Předčasný odtok plodové vody a Ureaplasma urealyticum. Čes Gynek, 2008, 78, p Lee, WC., Wen, HC., Chang, CP., et al. Heat shock protein 72 overexpression proteins against hyperthermia, circulatory shock, and cerebral ischemia during heatstroke. J Appl Physiol, 2006, 100, p Menon, R., Gerber, S., Fortunato, SJ., Witkinn, SS. Lipopolysacharide stimulation of 70 kilodalton heat shock protein messenger ribonucleic acid production in cultured human fetal membranes. J Perinat Med, 2001, 29, p Molvarec, A., Rigo, J. jr., Nagy, B., et al. Serum heat shock protein 70 levels are decreased in normal human pregnancy. J Reprod Immunol, 2007, 74, p Ovelgonne, JH., Souren, JE., Wiegant, FA., et al. Relationship between kadmium-induced expression of heat shock genes, inhibition of protein synthesis and cell death. Toxicology, 1995, 99, p Pockley, AG., Bulmer, J., Hanks, BM., Wright, BH. Identification of human heat shock protein 60 and anti-hsp60 antibodies in the peripheral circulation of normal individuals. Cell Stress Chaperones, 1999, 4, p Pockley, AG. Heat shock proteins as regulator of the immunne response. Lancet, 2003, 362, p Pockley, AG., Sheperd, J., Corton, JM. Detection of heat shock protein 70 and anti-hsp 70 antibodies in the serum of normal individuals. Immunol Invest, 1998, 27, p Polla, BS. A role for heat shock protein in inflammation? Immunol Today, 1988, 9, p Robert, J. Evolution of heat shock protein and imunity. Dev Comp Immunol, 2003, 27, p Romero, R., Gomez, R., Chaiworapongsa, T., et al. The role of infection in preterm labour and delivery. Paediatr Perinatal Epidemiol, 2001, 15, p Ryan, AJ., Flanagan, SW., Moseley, PL. Gisolfi, CV. Acute heat stress protects rats against endotoxin shock. J Appl Physiol, 1992, 73, p Singh, R., Kolvraa, S., Rattan, SI. Genetics of human longevity with emphasis on the relevance HSP70 as candidate genes. Front Biosci, 2007, 12, p Stewart, GR., Young, DB. Heat shock proteins and the host patogen interaction during bacterial infection. Curr Opin Immunol, 2004, 16, p Thornberry, N., Caspases, A. Key mediators of apoptosis. Chem Biol, 1998, 5, p Ting, LP., Tu, CL., Chou, CK. Insulin induced expression of human heat shock protein gene hsp 70. J Biol Chem, 1989, 264, p Tissieres, A., Mitchell, HK., Tracy, UM. Protein synthesis in solivary gland of Drosophila melanogaster. Relation to chromosome puffs. J Mol Biol, 1974, 84, p Todryk, SM., Gough, MJ., Pockley, AG. Facets of heat shock protein 70 shows immunotherapeutic potential. Immunology, 2003, 110, p Tuohimaa, P., Pekki, A., Blauer, M., et al. Nuclear progesterone receptor is mainly heat shock protein 90- free in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90, p Vabulas, RM., Ahmad-Nejad, P., Ghose, S., et al. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin 1 receptor signal pathway. J Biol Chem, 2002, 277, p Welch, WJ. Mammalian stress response: Cell fysiology, structure/fiction of stress proteins, and implications for medicine and disease. Physiol Rev, 1992, 72, p Williams, KJ. Landgraf, BE., Whiting, NL., Zurlo, J. Correlation betweens the induction of heat shock protein 70 and enhanced viral reactivation in mammalian cells treated with ultraviolet light and heat shock. Cancer Res, 1998, 49, p Wu, T., Tanguay, RM. Antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and diseases: friend or foe? Cell Stress Chaperones, 2006, 11, p Wu, YR., Wang, CK., Chen, CM., et al. Analysis of heat shock protein 70 gene polymorphisms and the risk of Parkinson@s disease. Hum Genet, 2004, 114, p Yokota, S., Minota, S., Fuji, N. AntiHSP autoantibodies enhance HSP induced pro-inflamatory cytokine production in human monocyt cells via Toll-Like receptors. Int Immunol, 2006, 18, p Zhang, F, Hackett, NR., Lam, G., et al. Green fluorescent protein selectively induces HSP70 up-regulation of COX2 expresion in endothelial cells. Blood, 2003, 102, p Ziegert, M., Witkin, SS., Sziller, I., et al. Heat shock proteins and heat shock protein antibody complexes in placenta tissues. Infect Dis Obstet Gynecol, 1999, 7, p Zugel, U., Kaufmann, SH. Immunne response against heat shock proteins in infectious disease. Immunobiology, 1999, 201, p MUDr. Marian Kacerovský Porodnická a gynekologická klinika FN a LF Hradec Králové Sokolská Hradec Králové kacermar@fnhk.cz ESTROGENNÍ DEFICIT Tomáš Fait, Marta Šnajderová a kolektiv Kniha se komplexně zabývá významem estrogenu pro organismus ženy v průběhu celého jejího života. Podrobně probírá patologické stavy primárních i sekundárních hypoestrinismů. Na jejich zevrubný teoretický popis navazuje rozbor účinku estrogenů v dané nozologické jednotce a závěr každé kapitoly je věnován klinickému užití estrogenů v jednotlivých oblastech, přínosům, rizikům a alternativám této léčby. Vydalo nakladatelství Maxdorf v roce 2007, 280 stran, formát B 5, váz., cena 695 Kč, Edice Jessenius, ISBN: Objednávky můžete posílat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, fax: , nts@cls.cz. Na objednávce laskavě uveďte i jméno časopisu, v němž jste se o knize dozvěděli. 91

20 Gynekol :41 Str. 92 Interrupční chování a postoje k umělému přerušení těhotenství u českých žen: Výsledky národního výzkumu Attitudes of Czech women toward induced abortions Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Hollá K. 1, Weiss P. 1, Unzeitig V. 2, Cibula D. 3 1 Sexuologický ústav 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta doc. MUDr. J. Zvěřina, CSc. 2 Gynekologicko-porodnická klinika LF MU, Brno, přednosta prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc. 3 Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. ABSTRACT Objective: Survey of attitudes of Czech women toward abortions. Design: Representative survey. Methods: Anonymous questionnare survey of the sample of 1011 Czech women aged 15 to 50. Results: Number of induced abortions significantly increases with age; women with one or more children frequently undergo induced abortion; women using hormonal contraception have significantly less incidence of induced abortion in their case history; independently of age or place of residence Czech women have liberal attitudes towards the possibility for induced abortion, whereas the religious beliefs significantly increase the restrictive attitudes towards induced abortion. Conclusion: In spite of the very liberal attitudes of Czech women toward induced abortions their number is constatntly decreasing probably as a result of the increasing number of hormonal contraception users. Key words: induced abortion, contraception, attitudes, incidence. SOUHRN Cíl studie: Zjistit postoje českých žen k interrupcím a jejich interrupční chování. Typ studie: Reprezentativní. Metodika: Anonymní dotazníkový výzkum u souboru 1011 žen ve věku let. Výsledky: Výskyt interrupcí statisticky významně narůstá s věkem; interrupce podstupují častěji ženy s jedním či více dětmi; ženy, které používají hormonální antikoncepci, mají statisticky významně nižší výskyt interrupcí v anamnéze; nezávisle na věku a velikosti místa bydliště u českých žen převažuje liberální postoj k možnosti umělého ukončení těhotenství, přičemž náboženské přesvědčení u českých žen statisticky významně zvyšuje restriktivitu postojů k interrupcím. Závěr: I přes celkově velmi liberální postoje českých žen k interrupcím se jejich počet v posledních letech velmi výrazně snižuje, pravděpodobně jako důsledek nárůstu uživatelek hormonální antikoncepce. Klíčová slova: interrupce, antikoncepce, postoje, výskyt. ÚVOD Od roku 1989 dochází v České republice k postupnému snižování počtu interrupcí (z původních 107 tisíc na současných asi 25 tisíc za rok). Například v roce 2006 bylo u nás hlášeno potratů, to znamená 15,88 potratů na 1000 žen fertilního věku (15 49 let). Z toho bylo 10,07 umělých přerušení těhotenství (interrupcí) a 5,30 samovolných potratů na 1000 žen v plodném věku. V absolutních číslech je to miniinterrupcí a 5815 jiných legálních způsobů umělého ukončení těhotenství. Zbytek tvořila mimoděložní těhotenství a ostatní potraty. Snižování počtu interrupcí je pravděpodobně v úzké souvislosti se zvyšováním počtu žen používajících účinnou antikoncepci, především hormonální. Svědčí o tom například od roku 1993 vždy v pětiletých intervalech provedené výzkumy sexuálního chování obyvatelstva ČR [13]. Dostupné studie se však dostatečně nevěnovaly postojům žen k potratům jako ukazateli zodpovědnosti sexuálního chování, podle něhož by bylo částečně možné predikovat budoucí chování či modulovat sexuální výchovu a osvětu. Je významné zjistit, zda liberální postoj k potratovosti, a tedy jednoznačné hájení práv žen na svobodu rozhodování, také koresponduje s jejich informovaným a odpovědným přístupem k antikoncepčnímu chování, tedy zda snižování celkového počtu potratů je v důsledku zodpovědného přístupu a informovanosti, či vychází ze strachu, předsudků či zákazů. Zjištění postojů českých žen v této oblasti bylo cílem zde prezentovaného výzkumu. 92

21 Gynekol :41 Str. 93 SOUBOR RESPONDENTEK A METODIKA Výzkum byl realizován v průběhu září až října 2007 v rámci širšího výzkumu sexuálních postojů a chování českých žen. Metodou řízeného rozhovoru (face-toface) bylo vyškolenými tazateli specializované demoskopické agentury vyšetřeno celkem 1011 žen v ČR ve věku 15 až 50 let. Soubor respondentek byl reprezentativní pro českou populaci žen podle věku, podle kritérií velikosti místa bydliště a vzdělání. Sledovali jsme i rozdělění souboru podle kritérií víry-náboženství, příjmu domácnosti a regionů v České republice. Rozdělení souboru podle věku respondentek je uvedeno v tabulce 1, Tab. 1. Rozdělení souboru podle věku respondentek Věk v letech Procenta v souboru 11 % 30 % 29 % 30 % Tab. 2. Rozdělení souboru podle velikosti místa bydliště Počet obyvatel Procenta v souboru Typ vzdělání Procenta v souboru Náboženství a víra Procenta v souboru Venkov méně než 5000 obyvatel obyvatel Město a více obyvatel 24 % 34 % 42 % Tab. 3. Rozdělení souboru podle vzdělání Základní Učňovské či nedokončené střední Střední škola Vysoká škola 26 % 29 % 32 % 12 % Tab. 4. Rozdělení souboru podle náboženství Hluboce věřící Věřící Nevěřící Nerozhodnutí či nevědí 2 % 21 % 63 % 14 % podle velikosti místa bydliště v tabulce 2, podle vzdělání v tabulce 3 a podle náboženského přesvědčení v tabulce 4. V rámci výzkumu se sledovalo několik okruhů problémů. V našem článku jsme se zaměřili na otázky týkající se interrupce, postojů k interrupci a reálnému výskytu interrupcí v populaci žen v roce 2007 a jejich srovnání s roky předchozími. Odpovědi respondentek byly získávány individuálně, po jejich ujištění o naprosté důvěrnosti a anonymitě získaných dat. Výsledky byly zpracovány pomocí t-testu a z-testu a statisticky významné jsou uváděny na hladinách významnosti p= 0,05 a 0,01. VÝSLEDKY Interrupce v anamnéze podle věku Respondentkám byla položena otázka: Podstoupily jste v životě někdy interrupci umělé ukončení těhotenství?. Celkem 6 % z dotazovaných žen ještě nemělo pohlavní styk z toho bylo 42 % ve věku let. Výsledky podle věku uvádíme v tabulce 5. Tab. 5. Interrupce v anamnéze podle věku NE nikdy neabsolvovaly interrupci ANO absolvovaly interrupci ** p=0, celkem 100 % 94 %** 81 %** 65 % 82 % 0 % 6 % 19 % 35 % 18 % Z výsledků plyne, že ženy ve věkové kategorii let podstupovaly interrupci statisticky významně méně než ženy ve věkové kategorii let a též méně než ženy nejstarší, to znamená ženy ve věku let. Oproti nejstarší věkové kategorii podstoupily interrupci statisticky významně méněkrát i ženy ve věku let. Počet žen s interrupcí v anamnéze tedy s věkem plynule narůstá. V anamnéze bezdětných respondentek byl ve srovnání se ženami, které již jedno či více dětí mají, statisticky významně nižší výskyt interrupcí - 97 % vs. 74 % (p=0,01). Interrupce v anamnéze podle vzdělání Respondentky byly rozděleny do skupin také podle nejvyššího dosaženého vzdělání. Výskyt interrupcí v anamnéze podle tohoto kritéria je uveden v tabulce 6. Z výsledků přitom plyne, že žádné statisticky významné rozdíly mezi ženami s různým vzděláním nebyly zjištěny. ANO podstoupily interrupci NE nikdy neabsolvovaly interrupci Tab. 6. Interrupce v anamnéze podle vzdělání Základní Interrupce v anamnéze podle používané antikoncepce Vyučena Středoškolské /Střední bez maturity s maturitou Vysokoškolské 15 % 19 % 19 % 17 % 85 % 81 % 81 % 83 % Ve výzkumu bylo možné porovnat rozdíly mezi ženami, podle toho, zda podstoupily interrupci a jakou antikoncepci v současné době používají. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7. 93

22 Gynekol :41 Str. 94 Tab. 7. Interrupce v anamnéze a používaná antikoncepce ANO absolvovaly interrupci NE nikdy neabsolvovaly interrupci Používá nějakou formu antikoncepce Nepoužívá antikoncepci, i když má partnera Kondom Hormonální antikoncepce Přerušovaná soulož Neplodné dny Nitroděložní tělísko Ostatní 19 % 26 % 20 % 15 % 24 % 24 % 37 %** 13 % 81 % 74 % 80 % 85 %** 76 % 76 % 63 % 87 % **p= 0,01 Tab. 8. Postoj k interrupcím Celkem Věk Každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě, za jakýchkoli okolností Potrat je přípustný pouze ze zdravotních důvodů Potrat je přípustný ze zdravotních i sociálních důvodů 60 % 55 % 61 % 60 % 62 % 13 % 15 % 11 % 13 % 12 % 21 % 19 % 21 % 22 % 22 % Potrat je nepřípustný v jakémkoli případě *p= 0,05 *p=0,05 **p= 0,01 4 % 2 % 5 % 3 % 3 % Nevím, nejsem schopna ohodnotit 2 % 10 %* 2 % 2 % 1 % Tab. 9. Postoj k interrupcím podle velikosti místa bydliště Celkem Venkov méně než 5000 obyvatel Tab. 10. Postoje k interrupcím podle náboženského přesvědčení obyvatel Město a více obyvatel Každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě, za jakýchkoli okolností 60 % 57% 58% 65 % Potrat je přípustný pouze ze zdravotních důvodů 12 % 16 % 11 % 11 % Potrat je přípustný ze zdravotních i sociálních důvodů 21 % 21 % 25 %* 18 % Potrat je nepřípustný v jakémkoli případě 4 % 4 % 3 % 4 % Nevím, nejsem schopna ohodnotit 2 % 2 % 3 % 2 % Věřící Nevěřící Nerozhodnutí Každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě, za jakýchkoli okolností 46 % 66 %** 57 % Potrat je přípustný ze zdravotních i sociálních důvodů 19 % 20 % 28 % Potrat je přípustný pouze ze zdravotních důvodů 20 %** 10 % 11 % Potrat je nepřípustný v jakémkoli případě 11 %** 1 % 2 % Nevím, nejsem schopna ohodnotit 3 % 2 % 2 % Statisticky významně méně interrupcí bylo zjištěno u žen, které používají hormonální antikoncepci, oproti ženám, které nepoužívají žádnou antikoncepci či proti těm, které preferují přerušovanou soulož nebo metodu neplodných dnů. Statisticky významně více interrupcí bylo zjištěno naopak v anamnéze žen, které v současné době preferují nitroděložní tělísko jako metodu ochrany před nechtěným otěhotněním. Postoj k interrupcím podle věku Další otázky se týkaly postoje respondentek k interrupcím. Respondentkám byl položen dotaz: Jaký máte názor na potrat (umělé ukončení těhotenství)? a respondentky mohly vybrat z pěti možností. Odpovědi respondentek podle věku jsou uvedeny v tabulce 8. V České republice nezávisle na věku žen převažuje 94

23 Gynekol :41 Str. 95 významně liberální postoj k možnosti umělého ukončení těhotenství. Většina (60 %) žen uvádí, že každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě, za jakýchkoli okolností. Statisticky významně vyšší je váhání či neschopnost vyjádřit svůj postoj ve skupině nejmladších respondentek (15-19 let) oproti ostatním třem věkovým kategoriím. Také zde však je třeba brát v úvahu vysoké procento (42 %) žen, které ještě neměly pohlavní styk. Postoj k interrupcím podle velikosti místa bydliště Postoj k interrupcím se téměř nelišil podle kritéria velikosti místa bydliště (tabulka 9). Při rozdělení respondentek podle velikosti místa bydliště je zřejmé, že i zde převažuje významně liberální postoj napříč všemi kategoriemi. Signifikantně zdrženlivější postoj k interrupcím, tedy o něco vyšší výskyt odpovědí interrupce přípustná pouze ze zdravotních či sociálních důvodů byl zaznamenán mezi respondentkami ze středně velkých měst oproti velkoměstům, kde je postoj významně liberálnější. Zajímavé je, že obyvatelky venkova se od obyvatelek větších a velkých měst statisticky významně nelišily. Porovnání postoje k interrupcím podle náboženského přesvědčení Respondentky byly dále rozděleny do skupin podle náboženského přesvědčení. Rozdíly u respondentek podle tohoto kritéria jsou uvedeny v tabulce 10. Postoj k interrupcím je podle získaných výsledků výrazně ovlivněn náboženským přesvědčením. Ženy nevěřící jsou liberálnější ve svých postojích a ponechávají volbu na ženě (66 % oproti 46 %). Ženy věřící až v 11 % (oproti téměř žádným respondentkám ze skupiny nevěřících a nerozhodnutých) zastávaly postoj, že potrat je nepřípustný v každém případě. DISKUSE Z výsledků vyplývá, že výskyt interrupcí v anamnéze se plynule zvyšuje s věkem respondentek. V nejstarší věkové kategorii potrat absolvovala asi třetina žen (40-50 let). Trend snižování počtu interrupcí v mladším věku je možné přisuzovat větší informovanosti o možnostech antikoncepce v současné době, také snadnějšímu a dostupnějšímu způsobu získání antikoncepce a liberálnějším postojům k sexualitě obecně. Snižování počtu uměle přerušených těhotenství potvrzují také výzkumy jiných autorů [9]. Nicméně nelze vyloučit, že i u nejmladších žen bude s přibývajícím věkem i přes lepší dostupnost antikoncepce a lepší informovanost interrupcí s věkem přibývat. Ženy bezdětné statisticky významně vícekrát odpovídaly, že nepodstoupily interrupci (v 97 %) ve srovnání s těmi, které již jedno či více dětí mají. Tento fakt potvrzuje i výzkum Kulovaného a spol. [5], Weisse a Zvěřiny [10] a Zvěřiny [17], kteří uvádějí, že v českých zemích je interrupce častěji ve srovnání se západoevropskými zeměmi využívána ženami kolem třiceti let věku a ženami, které už mají děti. Naše výsledky přitom odpovídají oficiálním statistikám v této oblasti pouze částečně. Podle informací Ústavu zdravotnické informatiky a statistky z roku 2004 nejvyšší podíl interrupcí (35 %) byl u žen se dvěma dětmi. Ženy bezdětné a ženy s jedním dítětem se podle těchto údajů podílely na počtu interrupcí stejným dílem (26 %) [4]. Podobně jako Štembera a Velebil [8] docházíme i my k závěru, že ženy mladší, bezdětné a ženy s vyšším vzděláním mají nejmenší výskyt interrupcí. Nicméně vzdělání samo o sobě na výskyt interrupcí během života statisticky významný vliv podle našich výsledků nemělo. Prokázala se jednoznačná a očekávatelná souvislost mezi používáním spolehlivé antikoncepce a výskytem interrupce v anamnéze. Nicméně zde by byla užitečnější informace o typu používané antikoncepce (ev. o tom, zda vůbec byla nějaká antikoncepce používána) v době nežádoucího otěhotnění, které vedlo k interrupci. Antikoncepce používaná v době výzkumu už může být jen výsledkem tohoto traumatu v anamnéze. Interrupce v anamnéze však pravděpodobně ovlivňuje výběr antikoncepce v dalším životě významně vysoké procento žen po interrupci jako antikoncepci volí nitroděložní tělísko s vysokou spolehlivostí. Z hlediska postojů k interrupcím u nás nezávisle na věku převažuje významně liberální postoj k možnosti umělého ukončení těhotenství. Většina (60 %) žen uvádí, že každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě, za jakýchkoli okolností. Statisticky významně vyšší je váhání či neschopnost vyjádřit svůj postoj ve skupině nejmladších respondentek (15-19 let) oproti ostatním třem věkovým kategoriím. U této skupiny je však třeba brát v úvahu vysoký podíl těch, které ještě nesouložily (42 %). Liberální postoj českých žen pravděpodobně plyne z jejich vysoké míry emancipovanosti a snahy českých žen vyjádřit a uplatňovat svobodu rozhodování. Přesto vzhledem k trendu snižování počtu potratů je možné soudit, že zároveň s liberálním postojem se uplatňuje i zodpovědný přístup k sexualitě a k antikoncepčnímu chování. Velmi liberální postoj, který je nezávislý na demografických faktorech potvrzují i jiné české výzkumy například Weisse a Zvěřiny [10, 11, 12]. Tento trend je potvrzován i v jiných zemích - například podle australského průzkumu z roku 2003 až 81 % Australanů nezávisle na pohlaví či náboženství souhlasí s tím, aby žena měla možnost volby [1]. V jiných zemích je však situace komplikovanější. Například v USA je postoj k interrupcím velmi polarizován na pro-life a prochoice, a v zásadě se populace dělí téměř na polovinu [6]. Jak uvádí Wilcox a Riches [15], postoje k interrupcím jsou v USA relativně stabilní v čase. Při rozdělení respondentek podle velikosti místa bydliště v našem souboru převažoval významně liberální postoj napříč všemi kategoriemi a v podstatě nebyly významnější rozdíly mezi obyvatelkami velkoměst a ženami z malých sídel. 95

24 Gynekol :41 Str. 96 V našem výzkumu se potvrdil vliv náboženství na restriktivitu postojů vůči interrupcím, podobně jako ve výzkumu Weisse a Zvěřiny [10] u české, nebo Welche et al. [14] u americké populace. Některé výzkumy zjistily dokonce liberálnější postoje protestantů a židů, kteří jsou ve srovnání s katolíky více pro-choice orientovaní: Cook et al. [2] nebo Hoffman a Miller [3]. Wilcox a Jelen [16] uvádějí, že v sedmdesátých a osmdesátých letech bylo vzdělání jedním z nejsilnějších demografických ukazatelů pro podporu legalizace interrupcí v západních zemích. Ale korelace mezi liberálním postojem k interrupcím a vzděláním postupně klesala. V roce 1972 byla korelace 0,31 zatímco v roce 2000 již pouze 0,14. Tento pokles je dáván do souvislosti s rostoucím vlivem republikánské rétoriky a náboženství. To, že religiozita a praktikování náboženství má vliv na potlačení vlivu vzdělání, uvádí též Peterson [7], který konstatuje, že výrazný vliv na formování postojů vysokoškolsky vzdělaných lidí v USA má především náklonnost ke katolicismu či evangelikánským protestantům. I v tomto ohledu tedy naše výsledky potvrzují trendy převládající v našem civilizačním okruhu. ZÁVĚR Na základě získaných výsledků můžeme konstatovat tato hlavní zjištění našeho reprezentativního výzkumu interrupčního chování a postojů českých žen: 1. Výskyt interrupcí v anamnéze u českých žen statisticky významně narůstá s věkem. 2. Interrupce podstupují častěji ženy s jedním či více dětmi než ženy dosud bezdětné. 3. Ženy, které používají hormonální antikoncepci, mají statisticky významně nižší výskyt interrupcí v anamnéze. 4. Nezávisle na věku a velikosti místa bydliště u českých žen převažuje liberální postoj k možnosti umělého ukončení těhotenství. Většina (60 %) žen uvádí, že každá žena se má právo rozhodnout, zda chce donosit dítě. Pouze 4 % zkoumaných žen se vyjádřilo plně proti umělému ukončení těhotenství, a to za jakýchkoli okolností. 5. Náboženské přesvědčení u českých žen statisticky významně zvyšuje restriktivitu postojů k interrupcím. Nicméně i ty ženy, které se považují za věřící, jsou jednoznačně proti interrupcím pouze v 11 %. LITERATURA 1. The Australian Survey of Social Attitudes. Australian National University, ACSPRI, Centre for Social Research, Cook, EA., Jelen, TG., Wilcox, C. Between two absolutes: Public Opinion and the Politics of Abortion Boulder, CO: Westview, Hoffman, JP., Miller, AS. A social and political attitudes among religious groups: Convergence and divergence over time. J Sci Study Religion, 1997, 36, p Chodounská, H. Potraty v roce Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky, Kulovaný, E., Weiss, P., Zvěřina, J. Sexuální chování žadatelek o hormonální kontracepci a žadatelek o umělé přerušení těhotenství. Čes Gynek, 1996, 61, s Michael, RT., Gagnon, JH., Laumann, EO., Kolata, G. Sex in America. Boston, Massachusetts: Little, Brown and Company, Petersen, LR. Religion, plausibility structures, and education s effects on attitudes toward abortion. J Sci Study Religion, 2001, 40, p Štembera, Z., Velebil, P. Development of reproductive health in women in the Czech Republic Relation between contraception and induced abortion. Čes Gynek, 2000, 65, s Štembera, Z., Velebil, P. Prognosis of the reproduction health care in the Czech Republic until 2010: II. Planned parenthood, 2004, 69, Suppl 1, p Weiss, P., Zvěřina, J. Sexuální postoje obyvatel České republiky: výsledky národního výzkumu. ČS Psychol, 1997, 41, s Weiss, P., Zvěřina, J. Faktory ovlivňující postoje české populace k umělému přerušení těhotenství. Čes Gynek, 1998, 63, s Weiss, P., Zvěřina, J. Sexuální chování v ČR situace a trendy. Praha: Portál, Weiss, P., Zvěřina, J. Sexuální chování v ČR. Praha: DEMA, Welch, MR., Leege, DC., Cavendish, JC. Attitudes toward abortion among U.S. Catholics: another case of symbolic politics? Social Science Quarterly, 1995, 76, p Wilcox, C., Riches, J. Pills in the public s mind: RU 486 and the framing of the abortion issue. Forthcoming. Women & Politics, Wilcox, C., Jelen, TG. Causes and consequences of public attitudes toward abortion: A review and research agenda. Annual meeting of the Western Political Science Association, Long Beach, CA, March 22-24, Zvěřina, J. Lékařská sexuologie. Jinočany: H + H, Mgr. Kateřina Hollá Sexuologický ústav 1. LF UK a VFN Apolinářská Praha 2 96

25 Gynekol :41 Str. 97 Vývoj vrozených vývojových vad u dvojčat v ČR v mezinárodním srovnání Čes. Gynek. 2009, 74, č. 2 s Incidence of congenital anomalies among twins in the Czech Republic in international context Štembera Z. 1, Langhammer P. 2 1 Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. 2 Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, ředitelka Mgr. V. Mazánková ABSTRACT Aim of study: Analysis of different development of congenital anomalies among twins and among singletons in the Czech Republic during in international context. Type of study: Retrospective epidemiological study. Material and methods: Nation-wide data from National Registry of congenital anomalies in the Czech Republic by the Institute for Health Information and Statistics (IHIS) for and selected data from Report on Mothers at Childbirth database by the IHIS for The results were compared to similar international data in developed countries. Results: The increase of congenital anomalies found in twins in absolute figures due to increase of twin pregnancies as well as per live-born babies was always higher during the observed period than among singletons. This pattern was identical with results of similar studies in selected European countries. There were also more anomalies among newborns of mothers after IVF + ET which was in agreement with scarce foreign studies of this type. Conclusion: Incidence of congenital anomalies among twins in the Czech Republic increased during the study period and was higher than among singletons. It was also higher among newborns of mothers after IVF + ET than among spontaneously conceived women. These results were in agreement with other international studies. Key words: congenital anomaly, incidence, twins, singletons, pregnancy after IVF + ET, Czech Republic, international studies. SOUHRN Cíl studie: Analýza rozdílného vývoje vrozených vývojových vad (VVV) u dvojčat a u novorozenců z jednočetných těhotenství v ČR v období v mezinárodním srovnání. Typ studie: Retrospektivní epidemiologická studie. Materiál a metodika: Použity byly jednak celostátní údaje z Národního registru vrozených vad v ČR, který je veden v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR) za období let , jednak vybrané údaje ze Zprávy o rodičce, rovněž vedené v ÚZIS ČR z roku Výsledky analýzy byly srovnány s výsledky obdobných studií ve vyspělých zemích. Výsledky: Zjištěný zvýšený celostátní nárůst VVV u dvojčat, jak v absolutních počtech v souvislosti s nárůstem dvojčat, tak v počtu na živě narozených, který v průběhu analyzovaného období byl vždy vyšší než u novorozenců z jednočetných těhotenství (jedináčků), byl shodný s výsledky studií z vybraných evropských zemí. Vyšší výskyt VVV byl i u novorozenců matek, které otěhotněly po IVF + ET, což se opět shodovalo s výsledky ojedinělých zahraničních studií toho druhu. Závěr: Výskyt VVV u dvojčat v analyzovaném období v ČR narůstal a byl vyšší než u jedináčků. Byl vyšší u novorozenců matek, které otěhotněly po IVF + ET než po přirozeném otěhotnění. Tyto výsledky se shodovaly se zahraničními studiemi. Klíčová slova: vrozená vada, incidence, dvojčata, jedináčci, těhotenství po IVF + ET, Česká republika, zahraniční studie. 97

26 Gynekol :41 Str. 98 ÚVOD Nárůst frekvence dvojčat v populaci novorozenců v Evropě a Severní Americe od 80. let minulého století, publikovaný v četných studiích, dávají jejich autoři do souvislosti s trendem dvou úzce spolu souvisejících jevů, tj. přesunem rodiček do starších věkových ročníků a nárůstem těhotenství u žen po asistované reprodukci. Stejný trend se projevil i v ČR s desetiletým zpožděním, kdy sice první porod u ženy po IVF byl publikován v roce 1985 [10], ale začátky využití této metody v klinice se datují teprve do začátku 90. let [7]. Současně se ve světové literatuře objevily studie uvádějící vyšší výskyt vývojových vad u dvojčat než u novorozenců z jednočetných těhotenství, i když jiné studie vyšší výskyt popíraly. Uváděny jsou nejen hodnoty tohoto poměru, a to jak pro celkový výskyt vývojových vad, tak pro jejich jednotlivé druhy, ale ojediněle i trend tohoto vývoje v určitém časovém období. Studie navazuje na předcházející analýzu incidencí různých druhů vrozených vad v ČR podle četnosti těhotenství v období [5]. Cílem této studie bylo analyzovat rozdílný vývoj celkové incidence vrozených vývojových vad (VVV) v ČR u dvojčat a novorozenců z jednočetných těhotenství a výsledky srovnat s některými z těchto zahraničních studií. METODIKA V práci byly použity celostátní údaje poskytnuté ÚZIS ČR jednak za období let (proti přechozí studii byly známé údaje též za rok 2007) o počtu narozených z jednočetných a vícečetných těhotenství a o výskytu VVV u těchto živě narozených novorozenců, jednak údaje za rok 2006 z vybraného vzorku populace novorozenců, u nichž kromě uvedených dat byl též evidován údaj, zda novorozenci pocházeli z těhotenství po IVT + ET, či nikoliv. VLASTNÍ VÝSLEDKY V uvedeném dvanáctiletém období bylo analyzováno živě rozených novorozenců z jednočetných a dvojčetných těhotenství, z nichž u byl evidován výskyt VVV, což podle mezinárodně užívaného kritéria činí 339,1 na živě narozených. Při diferenciaci podle počtu narozených bylo novorozenců z jednočetných těhotenství (dále jedináčci) s evidencí VVV u , což představuje jejich incidenci 336,2 na živě norozených a dvojčat s evidencí VVV u 1631 z nich, což odpovídá 424,4 na živě narozených. Tento výrazně vyšší výskyt VVV u dvojčat ve srovnání s výskytem u jedináčků neprobíhal v analyzovaném období rovnoměrně. Příčinou byly změny v některých ukazatelích reprodukce v ČR v daném období, jak vyplývá z jejich následující analýzy (tab. 1). Týkalo se to v prvé řadě celkového počtu živě narozených, z jednočetných a dvoučetných těhotenství, který v období téměř stagnoval (kolísání v rozmezí ). V následujících letech došlo nejprve k pozvolnému vzestupu do roku 2003 na a teprve v dalších letech k postupnému zrychlování počtu narozených, který se v roce 2007 zvýšil až na Tab. 1. Vývoj frekvence dvojčat a novorozenců z jednočetných těhotenství a výskytu vývojových vad u těchto novorozenců v ČR v období let Rok Novorozenci Vrozené vývojové vady jedináčci n dvojčata n % celkem n jedináčci n dvojčata n celkem n na živě narozených jedináčci dvojčata celkem , ,1 304,6 235, , ,7 269,2 240, , ,4 297,2 257, , ,0 353,9 298, , ,4 442,3 404, , ,8 465,6 394, , ,2 516,0 384, , ,1 468,3 396, , ,3 444,0 367, , ,8 428,3 348, , ,2 480,3 338, , ,3 480,9 385,0 CELKEM , ,2 424,4 346,9 98

27 Gynekol :41 Str. 99 Graf 1. Vývoj incidence vrozených vývojových vad novorozenců z jednočetných těhotenství a u dvojčat v České republice v letech Tab. 2. Výskyt vrozených vad u dvojčat a u novorozenců z jednočetných těhotenství matek které otěhotněly po IVF+ET a po přirozeném otěhotnění ve vybraném souboru v ČR v roce 2006 Novorozenci Otěhotnění žen Frekvence dvojčat Výskyt VVV způsob n % n na živě narozených IVF + ET z jednočetných těhotenství přirozeně celkem IVF + ET , dvojčata přirozeně , celkem , IVF + ET celkem přirozeně celkem Naproti tomu zvyšující se podíl dvojčat z celkového počtu novorozenců se zvyšoval během celého období téměř kontinuálně z 2,38 % na 4,06 %. Z hlediska počtu porodů dvojčat z celkového počtu porodů jednalo se o zvýšení z 1,13 % na 1,99 %. Rozdílný byl i vývoj absolutního počtu vrozených vad u dvojčat a u jedináčků. Zatímco u jedináčků probíhal vzestup jejich absolutního počtu téměř kontinuálně z 2074 na 4194, u dvojčat došlo nejprve k prudkému vzestupu v období let , kdy se jejich počet více než zdvojnásobil (z 63 na 142). Následně do roku 2005 Tab. 3. Srovnání výskytu dvojčat a vývojových vad u dvojčat a dětí z jednočetných těhotenství ve Finsku, Francii a ČR v 90. letech Země Rok Frekvence dvojčat VVV/ živě narozených % dvojčata jednočetné Finsko , Francie , ČR ,

28 Gynekol :41 Str. 100 jejich počet téměř stagnoval při kolísání v rozmezí , a teprve v posledních dvou letech byl vystřídán opětným zrychleným vzestupem až na 221. Tyto rozdílně z časového hlediska probíhající změny v uvedených reprodukčních ukazatelích ovlivnily i výskyt VVV na živě narozených v jednotlivých letech analyzovaného dvanáctiletého období, jak u dvojčat, tak u jedináčků (graf 1). Po celé toto období byl počet VVV na živě narozených vyšší u dvojčat než u jedináčků, ale měnil se jak tento poměr, tak vlastní hodnota tohoto ukazatele. Shodně u obou po stagnaci v letech na nízké hodnotě asi 250 na , přičemž hodnota u dvojčat byla o na vyšší, následoval do roku 2000 prudký vzestup na na , při čemž rozdíl mezi jedináčky a dvojčaty se nezměnil. V další letech byl ale průběh odlišný. U jedináčků následoval kontinuální pokles až do roku 2006 na hodnotu 332 na U dvojčat naopak pokračoval vzestup další dva roky až na hodnotu 516 na , čímž se rozdíl mezi dvojčaty a jedináčky zvýšil na 136 na I když do roku 2005 následoval rovněž pokles, tento zvětšený rozdíl mezi oběma se nezměnil. Opětný vzestup se dostavil u dvojčat od roku 2005, u jedináčků až od roku 2006 při zachovaném rozdílu počtu VVV na živě rozených mezi těmito dvěma skupinami novorozenců. Při hledání možných příčin zjištěných rozdílů v analyzovaných reprodukčních ukazatelích mezi dvojčaty a jedináčky, připadal v úvahu jako jeden z možných vlivů, zvětšující se podíl těhotenství po IVF + ET v daném období, s častějším výskytem dvojčat. Z celkového souboru živě narozených v roce 2006 bylo vyčleněno novorozenců (80,4 %), u nichž byl znám údaj, zda pocházeli či nikoliv z těhotenství po IVF + ET. V takto vyčleněném souboru následovalo srovnání vpředu sledovaných reprodukčních ukazatelů s celkovým souborem narozených v roce 2006, který je populačním vzorkem narozených v ČR. Z výsledků je zřejmé, že takto vyčleněný soubor se lišil proti souboru celkem narozených v ČR v roce 2006 v následujících ukazatelích (tab. 2): a) Snížil se výskyt dvojčat z 4,03 % na 3,93 %. b) Výskyt VVV na živě narozených se zvýšil: v celém speciálním souboru na 445,8 proti 338,1 v populačním vzorku, u jedináčků z tohoto souboru na 413,1 proti 332,2, u dvojčat z tohoto souboru na 1286,1 proti 480,3. Jaký podíl na těchto změnách, vzniklých ve vyčleněném souboru, připadl na těhotenství po IVF + ET, vyplynulo ze srovnání výskytu VVV u novorozenců žen, které otěhotněly po IVF + ET, a které nikoliv (tab. 2): v celém souboru byla hodnota VVV na živě narozených u novorozenců žen po IVF + ET dvojnásobná (945 proti 442), stejný poměr platil pro jedináčky (899 proti 411), u dvojčat byly tyto hodnoty nejen 2krát vyšší, ale jejich poměr u novorozenců matek s IVF + ET a bez IVF + ET se obrátil (997 proti 1320). DISKUSE Nejprve k výsledkům v ČR. Z celostátních údajů, které byly k dispozici, a z výsledků jejich analýz lze jen s určitou rezervou interpretovat zjištěné demografické změny. Důvodem k této opatrnosti je několik následujících skutečností. Známý je údaj o přesunu rodiček do vyšších věkových skupin. Jestliže v roce 1996 celostátní podíl porodů žen 30letých a starších činil pouze 18 % ze všech porodů, a tato skupina žen byla v pořadí až na třetím místě za skupinami 20letých až 24letých a 25letých až 29letých, pak v roce 2007 činil její podíl již 43 % a v pořadí se tato skupina žen umístila na první místo [13]. Z toho podíl žen 35letých a starších se zvýšil z 4,5 % na 10,1 %. Je rovněž známo, že s přibývajícím věkem žen se zvyšuje procento žen sterilních, ale též že se zhoršuje plodnost mužů. Pro tyto změny ale chybí v české populaci spolehlivé údaje. Důsledkem tohoto nepříznivého demografického vývoje v ČR v analyzovaném období narostl počet těhotenství po IVF + ET, což bylo umožněno nárůstem počtu pracovišť provádějících tento výkon; současně se zvýšila úspěšnost vlastního výkonu, ale též nárůst dvojčat. Protože je známa vyšší perinatální mortalita i morbidita u vícečetných těhotenství, mění se stanovisko k jejich redukci po IVF + ET. Protože všechna tato těhotenství jsou ultrazvukově sledována, je již v raném stadiu vývoje plodu diagnostikována většina závažných VVV a se souhlasem ženy jsou tato těhotenství uměle ukončena. U ostatních těhotenství ale v některých případech tato diagnóza uniká, což by mohlo vysvětlit v této skupině novorozenců zvýšenou hodnotu VVV na živě narozených proti novorozencům matek po IVF + ET. Dalším důvodem k opatrrné interpretaci získaných poznatků o výskytu VVV v populaci dvojčat je skutečnost, že tato studie vycházela z celostátních údajů o VVV pouze u živě narozených, nikoliv z údajů o výskytu VVV u plodů matek, jejichž těhotenství bylo uměle ukončeno. Z výsledků analýz je zřejmé, že nárůst VVV na živě narozených v letech souvisel s nárůstem incidence dvojčat v populaci. Rovněž je zřejmé, že výskyt VVV u dvojčat je vyšší než u jedináčků. Nelze se ale vyjádřit, zda zjištěný vyšší výskyt VVV u novorozenců matek, které otěhotněly po IVF + ET, platí pro celou populaci, protože studie byla provedena na vybraném vzorku. A nyní k mezinárodnímu srovnání. Mastroiacovo [9] v roce 1999 na základě dat z celostátních registrů v Anglii, Finsku, Francii a Maďarsku a z ústavních registrů vybraných porodnic v Izraeli, Italii, Mexiku a Jižní Americe (ECLAMC) provedl srovnání výskytu VVV v takto vzniklém souboru novorozenců, v němž tvořila dvojčata, za období let Získané údaje výrazně kolísaly jednak ve frekvenci dvojčat (1,86 3,94 %), jednak ve výskytu VVV na živě narozených, a to jak u jedináčků ( ), tak u dvojčat ( ). Pro srovnání s ČR byly vybrány údaje z celostátních registrů ve Finsku za rok 1992 a ve Francii z období let (tab. 3). Obdobné údaje jak 100

29 Gynekol :41 Str. 101 v incidenci dvojčat, tak ve výskytu VVV na dvojčat i jedináčků se v ČR vyskytly v roce 1999, to je se sedmiletým zpožděním. Glinianaia [4] ve studii z roku 2008 z registru severovýchodní Anglie uvádí za období při frekvenci dvojčat 3,34 % z celkového počtu narozených výskyt VVV na živě narozených 405,8 u dvojčat a 238,2 u jedináčků. Také podobné hodnoty byly dosaženy v ČR v roce 2000 pro incidenci dvojčat a výskyt VVV u dvojčat s jejich následujícími malými změnami až do roku Významně vyšší hodnoty byly v ČR pouze pro VVV u jedináčků. Shodně v ČR jako ve většině zahraničních studiích byl zjištěn vyšší výskyt VVV u dvojčat než u jedináčků, přestože některé studie tento nález nepotvrdily; např. Doyle [3] ve studii z roku 1991, Ramos-Arroyo [11] v roce 1991 a Campana [2] v roce Mnohem méně studií se zabývalo výskytem VVV novorozenců matek, které otěhotněly po IVF + ET. Všechny studie, stejně tak jako naše, zjistily v tomto případě vyšší výskyt VVV než u novorozenců matek po přirozeném otěhotnění. Rozdílné ale byly výsledky u dvojčat a u jedináčků. Bergh [1] v roce 1999 nalezl vyšší výskyt u dvojčat. Naopak vyšší výskyt u jedináčků nalezli Rimmm [12] v roce 2004, McDonald [8] v roce 2005, Hansen [6] v roce 2005 a Zhu [14] v roce V našem souboru se výsledky mezi dvojčaty a jedináčky nelišily, ale nejvyšší výskyt VVV byl zjištěn u dvojčat matek po přirozeném otěhotnění. Toto zjištění by ale vyžadovalo další podrobnější analýzu obsahující údaje, kolik těhotenství při zjištění VVV bylo ukončeno, u kolika diagnostikovaných VVV žena odmítla ukončení těhotenství, které VVV unikly diagnóze na začátku těhotenství, kolik žen s jednočetným těhotenstvím nebylo na začátku těhotenství ultrazvukem vyšetřeno atd. ZÁVĚR Výskyt vrozených vývojových vad u dvojčat v ČR v období narůstal nejen v absolutních počtech v souvislosti se zvyšující se incidencí dvojčat v populaci, ale i ve výskytu na živě narozených. Tento nárůst kolísal v jednotlivých letech a byl vždy vyšší než u novorozenců z jednočetných těhotenství. Ve srovnání s vývojem ve vybraných vyspělých zemích z konce 20. a začátku 21. století byl uvedený vývoj v ČR obdobný jako v těchto zemích, ale opožďoval se za těmito zeměmi o několik roků. Ve vybraném souboru žen, které otěhotněly po IVF + ET ve srovnání s ženami po přirozeném otěhotnění, byl zjištěn vyšší výskyt VVV u novorozenců matek po IVF+ ET. Také tyto výsledky jsou shodné s několika málo studiemi zahraničními. Práce byla podporována grantem IGA MZ ČR NR/ LITERATURA 1. Bergh, T., Ericson, A., Hillensjo, T., et al. Deliveries and children born after in vitro-fertilisation in Sweden : a retrospective cohort study. Lancet, 1999, 354, p Campana, MA., Roubicekn, MM. Maternal and neonatal variables in twins: an epidemiological approach. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1996, 45, p Doyle, PE., Beral, V., Botting, B., Wale, CJ. Congenital malformations in twins in England and Wales. J Epidemiol Community Health, 1991, 45, p Glinianaia, SV., Rankin, J., Wright, C. Congenital anomalies in twins: a register-based study. Hum Reprod, 2008, 23, p Gregor, V., Šípek, A., Horáček, J., et al. Analýza incidencí vrozených vad v České republice podle četnosti těhotenství. Čes Gynek, 2008, 73, s Hansen, M., Bower, C., Milne, E., et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects a systematic review. Hum Reprod, 2005, 20, p Mardešič, T., Jirásek, JE., Muller, P., et al. Prvních 10 těhotenství v programu in vitro fertilization a transferu embrya (IVF a ET) v ÚPMD po transvaginální punkci folikulu. Čs Gynek, 1990, 55, s McDonald, SD., Murphy, K., Beyene, J., Ohlsson, A. Perinatal outcomes of singleton pregnancies achieved by in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynecol Can, 2005, 27, p Mastroiacovo, P., Castilla, E., Arpino, C., et al. Congenital malformations in twins: An international study. Am J Med Genet, 1999, 83, p Pilka, L., Trávník, P., Dvořák, M., et al. Porod po nitroděložním přenosu embryí získaných fertilizací a kultivací oocytů in vitro. Čs Gynek, 1985, 50, s Ramos-Aroyo, MA. Births defects in twins study in a Spanish population. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1991, 40, p Rimm, AA., Katayama, AC., Diaz, M., Katayama, KP. A meta-analysis of controlled studies compared major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet, 2004, 21, p Štembera, Z. Zpráva o rodičce In: Rodička a novorozenec Praha: ÚZIS ČR, 2008, s Zhu, JL., Basso, O., Obel, C., et al. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. Br Med J, 2006, 333, p Prof. MUDr. Zdeněk Štembera, DrSc. Ústav pro péči o matku a dítě Podolské nábřeží Praha 4 101

30 Gynekol :41 Str. 102 Srovnávací analýza ztráty heterozygozity (LOH) a profilu exprese v normální tkáni, DCIS a v tkáni invazivního karcinomu prsu Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Analyses of LOH and expression in healthy gland, DCIS and invasive breast cancer gland Zikán M. 1, Pavlišta D. 1, Velenská Z. 2, Cibula D. 1 1 Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. C. Povýšil, DrSc. ABSTRACT Objective: To characterize molecular pattern differences (LOH and expression) between DCIS and invasive breast cancer. Design: Original paper. Setting: Oncogynecologic center, Clinic of Obstetrics and gynecology, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General Teaching Hospital, Prague. Material and methods: We analyzed LOH in 3 genes (BRCA1, BRCA2 and p53) and expression of 2 genes (VEGF and Bcl-2) in fresh frozen tissue samples of DCIS and invasive breast cancer. Each sample was evaluated by pathologist before sampling and analysis. Results: Molecular pattern analysis was performed in three types of tissue: healthy breast gland (65 samples), DCIS (25 samples) and invasive breast cancer (42 samples). LOH in BRCA1 was detected in 22.3% of invasive cancer samples and in 13.4% of DCIS; BRCA2 LOH in 32.1% of invasive cancer samples and in 14.1% of DCIS; p53 LOH in 35.6% of invasive cancer samples and in 33.2% of DCIS. VEGF was overexpressed in 15.3% of invasive cancer samples and in 8.3% of DCIS. Overexpression of Bcl-2 was detected in 13.2% of invasive breast cancer samples and in 7.1% of DCIS. Conclusion: We confirmed that substantial part of DCIS has molecular pattern similar to invasive cancer. These molecular changes could serve as potential markers of DCIS progression to invasive cancer or they could identify subgroup of DCIS with latent invasion. Key words: breast cancer, DCIS, LCIS, p53, BRCA1, BRCA2, Bcl-2, VEGF. SOUHRN Cíl studie: Charakterizovat rozdíly v molekulárních parametrech (expresi genů a LOH) u DCIS a invazivního karcinomu prsu. Typ studie: Originální práce. Název a sídlo pracoviště: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Materiál a metodika: Analyzována byla ztráta heterozygozity (LOH) ve třech genech: BRCA1, BRCA2 a p53; a exprese genů VEGF a Bcl-2 ve vzorcích DCIS a invazivního karcinomu prsu. K analýze byla použita čerstvě zmražená tkáň po evaluaci patologem. Výsledky: Analýza molekulárně-genetického profilu byla provedena ve vzorcích tří typů tkání: zdravé mléčné žlázy (65 vzorků), DCIS (25 vzorků) a invazivního karcinomu prsu (42 vzorků). U vzorků invazivních karcinomů prsu byl LOH v genu BRCA1 přítomen ve 22,3 %, v genu BRCA2 ve 32,1 % a v genu p53 ve 35,6 %. U DCIS byl LOH v genu BRCA1 ve 13,4 %, v genu BRCA2 ve 14,1 % a v genu p53 ve 33,2 %. VEGF byl zvýšeně exprimován u 15,3 % invazivních nádorů a u 8,3 % DCIS. Zvýšená exprese Bcl-2 byla pozorována u 13,2 % invazivních nádorů a u 7,1 % DCIS. Závěr: V této práci jsme potvrdili, že určitá část DCIS má molekulární vlastnosti schodné s invazivním karcinomem. Tyto molekulární změny by mohly sloužit jako potenciální markery možnosti vývoje DCIS v invazivní karcinom, nebo identifikovat skupinu DCIS s latentní invazí. Klíčová slova: karcinom prsu, DCIS, LCIS, p53, BRCA1, BRCA2, Bcl-2, VEGF. 102

31 Gynekol :41 Str. 103 ÚVOD Žena s diagnózou duktálního carcinoma in situ je považována za rizikovou ve vztahu k vývoji invazivního karcinomu prsu. Takováto progrese však nastává pouze u určité části pacientek (literární údaje se výrazně rozcházejí v rozmezí %) [2, 5]. Neznalost přesných prognostických a prediktivních faktorů vedla v minulosti, ale i v současnosti, k široké variabilitě léčebných postupů od prosté observace až k doporučení mastektomie. Cílem molekulárně biologického výzkumu charakteristik preinvazivních lézí prsu a srovnání s normální tkání a tkání invazivního karcinomu je pomocí dostupných laboratorních metod identifikovat konkrétní pacientky, jejichž riziko vývoje invazivního nádoru na základě již zjištěné preinvazivní léze je vysoké, a ovlivnit tak klinické rozhodování. U žen s vysokým rizikem vývoje karcinomu z preinvazivní léze pak připadá v úvahu kromě pečlivé dispenzarizace provedení profylaktických operací nebo chemoprofylaxe. Výtěžnou informaci o potenciálu malignizace preinvazivní léze nelze zřejmě v budoucnu očekávat od jednoho nebo několika málo molekulárních markerů. Bude třeba vždy kombinovat detekci imunohistochemickou a FISH (tedy morfologickou) s analýzou molekulární (LOH, CGH, proteomika) a funkční (expresní profil, microarrays) [4, 10]. V oblasti terapie ukazuje molekulárně biologická analýza nádorů, že spíše než ovlivnění jednotlivých proteinů nebo struktur v buňce, bude efektivnější ovlivňovat jednotlivé kaskády [1, 3, 15]. V naší práci jsme se zaměřili na pět parametrů charakterizujících odlišné cesty buněčných pochodů (signalizace, stimulace růstu a dělení a apoptózy). Studovali jsme inaktivaci tumorsupresorových genů p53 (spuštění extrinsické cesty apoptózy), BRCA1 (spuštění intrinsické cesty apoptózy) a BRCA2 (reparace poškozené DNA); a expresi genů Bcl-2 (antiapoptotický faktor) a VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Gen p53 Gen p53 je tumorsupresorový gen lokalizovaný na krátkém raménku 17. chromozomu. Protein p53 je klíčovým regulátorem buněčného cyklu a apoptózy. Alterace genu p53 jsou popisovány téměř u všech solidních nádorů. Předpokládá se, že výpadek funkce genu p53 nastává časně v procesu kancerogeneze. Mutace genu p53 se objevují již u atypické duktální hyperplazie. Jejich výskyt v tkáni DCIS, zvláště komedo typu, přesahuje 20 %. Nejistý však stále zůstává klinický význam této alterace zřejmě proto, že se nebude jednat o nezávislý predikční faktor, ale jeho význam bude signifikatní až ve spojení s poruchou dalších proapoptotických nebo protiapoptotických drah [8]. Geny BRCA1 a BRCA2 Tumorsupresory, jejichž proteinové produkty se účastní kontroly buněčného cyklu, kontroly integrity genomu a procesů reparace poškozené DNA. Prevalence hereditárních mutací genů BRCA1 a BRCA2 v populaci pacientek s DCIS a LCIS se pohybuje mezi 4-6 %, tj. na dolní hranici rozmezí odhadovaného pro ženy s invazivním karcinomem (5-8 %). U žen s mutací se DCIS vyskytuje stejně jako invazivní karcinom v signifikantně nižším věku než v normální populaci (o let dříve). Výskyt preinvazivních lézí byl však téměř výlučně pozorován v rodinách s výskytem hereditárního karcinomu prsu. V rodinách, kde se vyskytoval karcinom prsu i vaječníků, nebylo zaznamenáno signifikantní zvýšení výskytu DCIS nebo LCIS. Proteinový produkt genu BRCA1 hraje významnou roli ve spuštění vnitřní, intrinsické, kaskády apoptózy, především rozeznáním neopravitelného poškození DNA nebo mitotického vřeténka. Proteinový produkt genu BRCA2 je významnou součástí komplexů, které se vážou na dvouvláknové zlomy DNA a opravují je mechanismem homologní reparace, tzn. že přesně vytvoří poškozený řetězec DNA podle komplementárního vlákna. Jde o poměrně přesný mechanismu (na rozdíl například od nehomologního spojování zlomených konců, nonhomologous end joining NHEJ), který brání vniku mutací v řetězci DNA [12]. Gen Bcl-2 Gen Bcl-2 je lokalizován na dlouhém raménku 18. chromozomu. Jeho proteinový produkt patří do rodiny faktorů regulujících apoptózu; Bcl-2 působí antiapoptoticky. Při vývoji maligní léze z premaligní je právě dysregulace apoptózy velmi významným krokem. Zvýšená exprese Bcl-2 spolu s inaktivací p53 je ukazatelem poruchy spouštění apoptózy a je nacházena v různé míře u všech preinvazivních i invazivních lézí prsu [6, 11]. Gen pro vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor - VEGF) VEGF je významný růstový faktor. Hraje důležitou úlohu v tumorem indukované angiogenezi. Receptor tohoto růstového faktoru je cílem biologické léčby pomocí monoklonální protilátky bevacizumabu. Hladina VEGF v tkáni koreluje právě s mírou vaskularizace, a právě míra vaskularizace roste u duktálních lézí s jejich závažností. Podle některých autorů by tak VEGF mohl predikovat biologické chování DCIS a mohl by umožnit identifikovat agresivnější podtypy nádoru [7, 13]. MATERIÁL A METODY DNA pro analýzu ztráty heterozygozity a RNA pro analýzu exprese byly izolovány z čerstvě zmrazené tkáně uchované v roztoku RNA-later pomocí standardních komečních kitů (QiaAmp, Qiagene, NSR). Genetický materiál byl izolován jak z částky nádoru (patologem 103

32 Gynekol :41 Str. 104 provedena kontrola, že vzorek obsahuje více než 50 % nádorových buněk), tak ze zdravé tkáně (část žlázy nepostižená nádorem). Analýza ztráta heterozygosity byla prováděna metodou fragmentační analýzy na přístroji ABI 310 s fluorescenčně značenými primery. Ztráta heterozygozity (LOH loss of heterozygosity) v nádoru byla posuzována vzájemným srovnáním intenzity alel ve zdravé a nádorové tkáni podle vzorce (At x Bn)/(Bt x An) A a B jsou alely, t tumor, n normální tkáň. LOH byl přítomen, pokud byla intenzita předpokládané deletované alely snížena na méně než 50 % (posuzováno podle plochy pod křivkou ve standardním softwarovém zpracování). Analýza exprese probíhala metodou real-time PCR s barvivem SYBRgreen. Jako house-keeping (referenční) gen byl použit kolagen 2A (COL2A). VÝSLEDKY Za využití dvou přístupů analýzy ztráty heterozygosity a real-time PCR jsme provedli srovnávací studii molekulárně-genetického profilu tří tkání: zdravé mléčné žlázy (65 vzorků), DCIS (25 vzorků) a invazivního karcinomu prsu (42 vzorků). Analyzována byla ztráta heterozygozity (LOH) ve třech genech: BRCA1, BRCA2 a p53; a exprese genů VEGF a Bcl-2. U vzorků invazivních karcinomů prsu byl LOH v genu BRCA1 přítomen ve 22,3 % (38 informativních vzorků), v genu BRCA2 ve 32,1 % (40 informativních vzorků) a v genu p53 ve 35,6 % (40 informativních vzorků). U duktálního carcinoma in situ (DCIS) byl LOH v genu BRCA1 zaznamenán ve 13,4 % (23 informativních vzorků), v genu BRCA2 ve 14,1 % (21 informativních vzorků) a v genu p53 ve 33,2 % (22 informativních vzorků). U vzorků normální tkáně mléčné žlázy nebyl LOH pozorován (59 informativní vzorků pro gen BRCA1, 61 pro gen BRCA2 a 60 pro gen p53). Zastoupení informativních vzorků odpovídá očekávané a popsané populační frekvenci heterozygozity pro dané mikrosatelitární markery. Výsledky analýzy exprese ukázaly změnu tvorby genového produktu u obou studovaných genů v určité části vzorků invazivních i preinvazivních lézí: VEGF byl zvýšeně exprimován u 15,3 % invazivních nádorů a u 8,3 % DCIS. Zvýšená exprese Bcl-2 byla pozorována u 13,2 % invazivních nádorů a u 7,1 % DCIS. DISKUSE opravovat poškození DNA. V těchto procesech hrají významnou roli proteinové produkty genů BRCA1 a BRCA2. BRCA1 dokáže dokonce spustit apoptózu mechanismem nezávislým na p53 interakcí s proapoptotickými faktory ležícími v kaskádě pod proteinem p53 (Bax, Bak). Inaktivace genů BRCA1 a BRCA2 (nejčastěji mechanismem delece jedné alely a somatickou mutací, nebo hypermetylací promotoru alely druhé) vede pak ke ztrátě schopnosti kontrolovat integritu DNA (BRCA1) a opravovat chyby vzniklé při replikaci DNA nejpřesnějším mechanismem homologní rekombinace (BRCA2) [6]. Klíčovým faktorem při spuštění apoptózy je proapoptotický proteinový produkt genu p53. U mnoha solidních nádorů je nacházena jeho inaktivace právě v souvislosti v výskytem invazivní složky. Defektní a nepracující p53 znamená významné poškození mechanismů aktivace vnitřní (intrinzické) cesty apoptózy, což může buňce dovolit uniknout kontrolním mechanismům při závažném poškození integrity genomu nebo např. při hypoxii. Podobný efekt má i zvýšení produkce antiapoptotických faktorů, především Bcl-2 [9]. Růst a vývoj nádoru je podmíněn také dostatečným zásobením živinami, tedy dostatečnou novotvorbou cév ve vznikající nádorové tkáni. Angiogenezi může stimulovat nádor sám, a to především tvorbou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) [14]. Výše uvedené procesy vyřazení jednotlivých buněčných kontrolních a řídicích mechanismů jsou nezbytné pro úspěšný růst nádorové populace a získání dalších vlastností spojených s progresí nádoru (schopnost invazivního růstu, metastazování). Analýza těchto molekulárních vlastností nádoru pak může ukazovat na jeho potenciál vývoje v invazivní, nebo dokonce metastazující nádor. ZÁVĚR V této práci jsme potvrdili, že určitá část DCIS má molekulární vlastnosti schodné s invazivním karcinomem. Pečlivá analýza větší skupiny nádorů a korelace s klinickými daty by mohla vést k odhalení takovýchto molekulárních změn jako potenciálních markerů potenciálu vývoje DCIS v invazivní karcinom, nebo identifikovat skupinu DCIS s latentní invazí. Tento přístup by tak umožnil upravit klinický management definované rizikové podskupiny DCIS. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR/ Ztráta kontroly integrity genomu, ztráta schopnosti spustit apoptózu a zvýšení angiogeneze jsou považovány za významné faktory predikce invazivity nádoru. Pro umožnění vzniku mutací a jiných alterací genomu, které způsobí transformaci buňky v buňku preinvazivní a posléze i invazivní léze, je nutná ztráta kontroly integrity genomu a ztráta schopnosti aparátu buněčného jádra LITERATURA 1. Abdel-Fatah, TM., Powe, DG., Hodi, Z., et al. Morphologic and molecular evolutionary pathways of low nuclear grade invasive breast cancers and their putative precursor lesions: further evidence to support the concept of low nuclear grade breast neoplasia family. Am J Surg Pathol, 2008, 32, 4, p

33 Gynekol :41 Str Allred, DC., Wu, Y., Mao, S., et al. Ductal carcinoma in situ and the emergence of diversity during breast cancer evolution. Clin Cancer Res, 2008, 15, 14, 2, p Farabegoli, F., Champeme, MH., Bieche, I., et al. Genetic pathways in the evolution of breast ductal carcinoma in situ. J Pathol, 2002, 196, p Hieken, TJ., Farolan, M., D Alessandro, S., et al. Predicting the biologic behavior of ductal carcinoma in situ: an analysis of molecular markers. Surgery, 2001, 130, p Hieken, TJ., Cheregi, J., Farolan, M., et al. Predicting relapse in ductal carcinoma in situ patients: an analysis of biologic markers with long-term follow-up. Am J Surg, 2007, 194, 4, p Hu, M., Yao, J., Carroll, DK., et al. Regulation of in situ to invasive breast carcinoma transition. Cancer Cell, 2008, 13, 5, p Kataoka, N., Cai, Q., Wen, W., et al. Population-based casecontrol study of VEGF gene polymorphisms and breast cancer risk among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006, 15, p Leong, AS., Sormunen, RT., Vinyuvat, S., et al. Biologic markers in ductal carcinoma in situ and concurrent infiltrating carcinoma. A comparison of eight contemporary grading systems. Am J Clin Pathol, 2001, 115, p Reis-Filho, JS., Lakhani, SR. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: genetic alterations in pre-invasive lesions. Breast Cancer Res, 2003, 5, p Sakorafas, GH., Farley, DR., Peros, G. Recent advances and current controversies in the management of DCIS of the breast. Cancer Treat Rev, 2008, 34, 6, p Shekhar, MP., Tait, L., Pauley, RJ., et al. Comedo-ductal carcinoma in situ: A paradoxical role for programmed cell death. Cancer Biol Ther, 2008, 12, 7, p Smith, KL., Adank, M., Kauff, N., et al. BRCA mutations in women with ductal carcinoma in situ. Clin Cancer Res, 2007, 13, 14, p Viacava, P., Naccarato, AG., Bocci, G., et al. Angiogenesis and VEGF expression in pre-invasive lesions of the human breast. J Pathol, 2004, 204, p Vogl, G., Dietze, O., Hauser-Kronberger, C. Angiogenic potential of ductal carcinoma in situ (DCIS) of human breast. Histopathology, 2005, 47, p Zagouri, F., Sergentanis, TN., Zografos, GC. Precursors and preinvasive lesions of the breast: the role of molecular prognostic markers in the diagnostic and therapeutic dilemma. World J Surg Oncol, 2007, 31, 5, p. 57. MUDr. Michal Zikán, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská Praha 2 michal.zikan@lf1.cuni.cz Nádorová onemocnění u dětí narozených s vrozenou vadou Aktuální data v České republice Tumors in children with birth defects. Current data from the Czech Republic Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Šípek 1,2, Mališ J. 3, 4, Štěrba J. 5,6, Mužík J. 7, Gregor V. 1,8, Štembera Z. 9, Horáček J. 1,10, Bajčiová V. 5,6, Kepák T. 5,6, Šípek A. jr. 11, Langhammer P. 12, Petržílková L. 12, Vanková E. 12, Wiesnerová J Oddělení lékařské genetiky, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, ředitel MUDr. K. Filip, CSc., MBA 2 Sanatorium PRONATAL, odborný vedoucí doc. MUDr. T. Mardešić, CSc. 3 Klinika dětské hematologie a onkologie, 2. LF UK, Praha, děkan doc. MUDr. O. Hrušák, Ph.D. 4 Klinika dětské hematologie a onkologie, Fakultní nemocnice Motol, Praha, ředitel JUDr. ing. M. Ludvík, MBA 5 Klinika dětské onkologie, Fakultní nemocnice, Brno, ředitel MUDr. R. Kraus, MBA 6 Klinika dětské onkologie, LF MU, Brno, děkan prof. MUDr. J. Žaloudík, CSc. 7 Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, ředitel doc. RNDr. L. Dušek, Ph.D. 8 Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, Katedra lékařské genetiky, ředitel MUDr. Z. Hadra 9 Ústav pro péči o matku a dítě, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. 10 Gennet, Praha, vedoucí MUDr. D. Stejskal LF UK, Praha, děkan prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA 12 Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, ředitelka Mgr. V. Mazánková ABSTRACT Aim of study: An analysis of birth defects incidences in a co-incidence with children age tumors in the Czech Republic in Some bio-social factors (maternal age, birth weight, gestational week at birth) and their roles were studied as well. Typ of study: Retrospective demografic-epidemiological analysis of birth defects and children age tumors incidences in children born in the Czech Republic during Material and methods: Data from the National Birth Defects Register and National Oncological Register (both run in the Institute for Health Information and Statistics) in the Czech Republic were used along 105

34 Gynekol :41 Str. 106 with some additional data from the Register of newborns and Register of mothers at childbirth. Out of these data, a group of children with both birth defect and tumor was analyzed according to particular diagnoses and to some selected bio-social factors. Out of the total number 1707 children with tumor (934 (54.7%) boys and 773 (45.3%) girls) were 1572 children without birth defect and 135 with both tumor and birth defect. Total number of children with birth defect were ( live births and 138 stillbirths), (58.1%) boys and (41.9%) girls (in 21 cases the sex was not specified). In these children totally birth defect diagnoses were registered ( in boys, in girls and 19 in children with unspecified sex). Results: In 1572 children without birth defect and with tumor, a mean age at time of tumor diagnosis was 3.6 years, in 135 children with both tumor and birth defect was 2.2 years, which is significantly lower (p<0.001, Mann-Whitney U test). No statistically significant difference was found in birthweight and birthlenght and gestational week and maternal age at time of delivery. An increased frequency of tumors in the group of children with birth defect was found in groups mesothelial tumors (C45 C49), tumors of urinary tract (C64 C68) and tumors of head and neck (C00 C14, C30 C31). On the other hand, a decreased tumor frequency in the group of children with birth defect was found in groups of lymfoid and haematopoietic tumors ((C81 C96) and tumors of eye and brain (C69 C72). As a risk factor of tumorigenesis in in children with birth defect was a birth defect from groups of defects of cardiovascular system, uropoietic system, chromosal aberrations and other unspecified defects. In children with both birth defect and tumor a decreased survival rate (p=0.0437, Log-rank test) was found. A decreased survival rate was also confirmed after tumor diagnosis, although this decrease was not statistically significant (p=0.2021, Log-rank test). There is also a highly statistically significant difference (p<0.001, Logrank test) in survival between groups with and without a birth defect prior to tumor diagnosis. Conclusions: A higher risk of tumorigenesis in children with birth defect (compared to children without birth defect) was confirmed. There was also a lower survival in a group of children with tumor and birth defect compared to those with tumor and without birth defects. A higher risk of tumorigenesis in some types of birt defects was also found. Key words: birth defect, incidence, tumor, Czech Republic. SOUHRN Cíl studie: Hlavním cílem tohoto projektu je analýza incidencí vrozených vad v koincidenci s analýzou výskytu nádorových onemocnění dětského věku v České republice v letech Dále jsme analyzovali vzájemné souvislosti, především některé proměnné biosociálního charakteru (věk matky, porodní hmotnost, týden těhotenství při narození). Typ studie: Retrospektivní demograficko-epidemiologická analýza incidencí vrozených vad a nádorů dětského věku z konsekutivní řady narozených v České republice v období Materiál a metodika: V práci byla použita především data z Národního registru vrozených vad (NRVV) a Národního onkologického registru (NOR). Oba tyto registry jsou vedené v Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) České republiky a oba jsou také součástí povinného registračního systému České republiky (NZIS Národní zdravotnický informační systém). Některé doplňující údaje pak byly čerpány z Registru novorozenců a z Registru rodiček, taktéž vedených v ÚZIS. Z těchto dat jsme zpracovali dva základní soubory soubor dětí s diagnostikovaným nádorovým onemocněním a soubor dětí, u kterých byla diagnostikována vrozená vada. Analyzovali jsme pak průnik těchto dvou souborů tedy děti, u kterých byla diagnostikována vrozená vada a zároveň onemocněly benigním či maligním nádorem. Provedli jsme srovnávací analýzu těchto souborů, jak podle diagnóz, tak i podle biosociálních proměnných. Z celkového počtu 1707 dětí s nádorem bylo 934 chlapců (54,7 %) a 773 dívek (45,3 %). Z tohoto celkového počtu bylo 1572 dětí s nádorovým onemocněním a bez přítomnosti vrozené vady a 135 dětí s diagnózou nádorového onemocnění a vrozené vady. Podíl mužů je menší ve skupině pacientů s nádorem a VV oproti skupině s nádorem bez VV. Celkový počet dětí, u kterých byla diagnostikována vrozená vada byl Z tohoto počtu bylo živě narozených a 138 mrtvě narozených dětí. Rozdělení podle pohlaví bylo celkem narozených chlapců (58,1 %) a dívek (41,9 %) (u 21 případů nebylo pohlaví známé). U těchto narozených dětí bylo registrováno celkem diagnóz vrozené vady, z toho u chlapců a u dívek (19 diagnóz bylo u dětí bez určení pohlaví). Výsledky: Z celkového počtu 1707 dětí s nádorem bylo 1572 dětí s nádorovým onemocněním a bez přítomnosti vrozené vady a 135 dětí s diagnózou nádorového onemocnění a vrozené vady. Ve skupině dětí bez VV byl průměrný věk při stanovení diagnózy 3,6 roku a ve skupině dětí s nádorem i s vrozenou vadou 2,2 roku. Věk stanovení diagnózy nádorového onemocnění je tedy významně nižší ve skupině pacientů s VV ve srovnání s pacienty bez VV. Tento rozdíl je statisticky vysoce významný (p<0,001, Mannův- Whitneyho U test). Dalšími sledovanými parametry byly porodní hmotnost a délka, gestační stáří a věk matky v době porodu. Při hodnocení těchto markerů nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi skupinami dětí s nádorem bez VV a dětí s nádorem a VV. Při analýze podle jednotlivých skupin diagnóz 106

35 Gynekol :41 Str. 107 nádorového onemocnění jsme nalezli vyšší zastoupení nádorů u dětí s vrozenou vadou především ve skupinách ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49), ZN močového ústrojí (C64-C68) a ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31). Méně jsou u dětí s vrozenou vadou zastoupeny nádory ve skupinách ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) a ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72). Naopak u skupiny dětí s vrozenou vadou jsou pro vznik nádorového procesu více rizikovou skupinou děti s vrozenou vadou oběhového systému (srdeční vady), s vrozenou vadou uropoetického systému, skupina jiné vrozené vady a skupina vrozených chromozomálních aberací. Pro pacienty s nádorem a s VV bylo zjištěno horší celkové přežití (p=0,0437, Log-rank test). Pacienti s nádorem a s VV mají i horší přežití po stanovení diagnózy nádorového onemocnění, tento rozdíl ale není statisticky významný (p=0,2021, Log-rank test). Pacienti s nádorem a s VV mají i kratší dobu do diagnózy nádorového onemocnění. Mezi pacienty bez VV a pacienty s VV je pak statisticky vysoce významný rozdíl v době do diagnózy nádoru (p<0,001, Log-rank test). Závěr: V naší studii jsme analyzovali data z konsekutivní řady narozených dětí v České republice v období Z celkového počtu dětí narozených s vrozenou vadou a ze souboru dětí s nádorovým onemocněním byla analyzována data u 135 dětí. Zjistili jsme vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění u dětí s vrozenou vadou oproti ostatní nezatížené populaci. Ve skupině dětí s vrozenou vadou a nádorovým onemocněním bylo horší přežití celkové i po diagnóze nádorového onemocnění oproti skupině dětí pouze s nádorovým onemocněním a bez vrozené vady. Nalezli jsme také vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění u některých diagnóz vrozené vady. Klíčová slova: vrozená vada, nádorové onemocnění, Česká republika. ÚVOD A CÍLE MATERIÁL A METODIKA Mezi teratogenezí a karcinogenezí již byly prokázány určité vzájemné vazby. V některých studiích onkologických případů bylo zjištěn zvýšený výskyt vrozených vad u benigních nádorů až 2krát častěji než u maligních. U benigních nádorů se udává častější výskyt vrozených vad urogenitálního a gastrointestinálního traktu. U maligních tumorů jsou naopak častěji popisovány vrozené vady respiračního traktu. Navíc skutečnost, že jedinci s VV onemocní také nádorovým onemocněním, je také známa. U některých vrozených vad a syndromů je asociace s nádory jednoznačně prokázaná, u jiných je potřeba ještě dalších studií k ověření této souvislosti. Zhoubné nádory dětského věku představují sice jen 1 % až 3 % všech nádorů, které se vyskytují v lidské populaci, ale jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v tomto věkovém období. Procento nádorů, které postihují děti a které jsou jednoznačně spojeny s vrozenými vývojovými vadami, je velmi nízké. Diagnostika fenotypicky patrných vývojových vad, podpořená cytogenetickou analýzou prokázala pestré spektrum vrozených syndromů, které jsou někdy více, jindy méně spojeny s rizikem vzniku zhoubných nádorových onemocnění. Incidence vrozených vad (VV) jsou součástí povinné registrace v ČR. Podle posledních výsledků analýz incidencí vrozených vad jako celku postihují v České republice (ČR) zhruba 3,5-4 % novorozenců. Hlavním cílem tohoto projektu je analýza incidencí vrozených vad v koincidenci s analýzou výskytu nádorových onemocnění dětského věku v České republice v letech Dále jmse analyzovali vzájemné souvislosti, především některé proměnné biosociálního charakteru (věk matky, porodní hmotnost, týden těhotenství při narození) a přežívání postižených dětí. Retrospektivní demograficko-epidemiologická analýza incidencí vrozených vad a incidencí nádorů dětského věku. V práci byla především použita data z Národního registru vrozených vad (NRVV) a Národního onkologického registru (NOR). Oba tyto registry jsou vedené v Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) České republiky a oba jsou také součástí povinného registračního systému České republiky (NZIS Národní zdravotnický informační systém). Některé doplňující údaje byly pak čerpány z Registru novorozenců a z Registru rodiček, taktéž vedených v ÚZIS. Z NOR ČR (stav k 9/2007) byly vybrány případy s rokem narození bez ohledu na rok stanovení diagnózy ZN, celkem 1027 případů. V NOR ČR je poslední uzavřený rok Ze souboru pacientů klinických center léčby dětských onkologických pacientů (FN Motol a FN Brno, celkem 6376 záznamů) bylo doplněno 711 nádorových onemocnění dětí s rokem narození 1994 a více bez ohledu na rok stanovení diagnózy, které nebyly nalezeny v NOR ČR. K těmto případům byly dohledány požadované údaje z dalších registrů (Národní registr vrozených vad, Národní registr novorozenců, Národní registr rodiček) vždy na základě shody celého rodného čísla. Cílem bylo porovnat údaje z celorepublikových statistických údajů a porovnat je s publikovanými údaji o jiných početnějších populacích. V této první fázi analýzy jsme porovnávali a hodnotili případné statistické rozdíly u jedinců s nádory a skupiny dětí se současným výskytem VVV a nádorovými chorobami: Celkem bylo hodnoceno a porovnáno 1707 dětí s nádorovým onemocněním, z nichž 135 (7,9 %) mělo současně vrozenou vývojovou vadu (VV). 107

36 Gynekol :41 Str. 108 Definice základního souboru pacientů je uvedena v tabulce 1a. Rok narození VÝSLEDKY Tab. 1a. Definice základního souboru pacientů Pacienti s nádorem bez VVV (z toho pacienti s více nádory) Pacienti s nádorem a VVV (z toho pacienti s více nádory) (2) (2) (1) (2) (1) (1) (1) (7) 135 (3) Z celkového počtu 1707 dětí s nádorem bylo 934 chlapců (54,7 %) a 773 dívek (45,3 %). Z tohoto celkového počtu bylo 1572 dětí s nádorovým onemocněním a bez přítomnosti vrozené vady a 135 dětí s diagnózou nádorového onemocnění a vrozené vady. Podíl mužů je menší ve skupině pacientů s nádorem a VV oproti skupině s nádorem bez VV. Rozdíl v zastoupení mužů / žen u těchto skupin pacientů je statisticky významný (p=0,0317, Binomický test) viz graf 1 a tabulku 1b. Jako další jsme hodnotili věk postižených dětí při stanovení diagnózy. U jednoho pacienta nebylo datum diagnózy známé. Z celkového počtu 1571 hodnocených případů byl průměrný věk při stanovení diagnózy nádorového onemocnění 3,5 roku. Ve skupině dětí bez VV byl průměrný věk 3,6 roku a ve skupině dětí s nádorem i vrozenou vadou 2,2 roku. Věk stanovení diagnózy nádorového onemocnění je tedy významně nižší ve skupině pacientů s VV ve srovnání s pacienty bez VV. Tento rozdíl je statisticky vysoce významný (p<0,001, Mannův-Whitneyův test) graf 2 a tabulka 2. Dalšími sledovanými parametry byly porodní hmotnost a délka, gestační stáří a věk matky v době porodu. Celkem u 293 pacientů (u 280 bez VV a u 13 s VV) není znám údaj o porodní hmotnosti, porodní délce, gestačním stáří a věku matky. Při hodnocení těchto markerů nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi skupinami dětí s nádorem bez VV a dětí s nádorem a VV tabulka 3. Následně jsme hodnotili charakteristiky nádorových onemocnění v našem souboru. Z celkového počtu 1707 případů bylo 10 dětí s opakovanými (vícečetnými) nádory (0,6 %). V souboru dětí bez VV bylo zachyceno 7 případů (0,4 %), ale v souboru dětí s VV to byly 3 případy (2,2 %). Četnost sekundárních / vícečetných malignit je tedy u pacientů s VV vyšší než u pacientů bez VV. Tento rozdíl v četnosti je statisticky významný (p=0,0063, Binomický test) tabulka 4. Při rozboru souboru dětí s nádorovým onemocněním jsme provedli rozdělení do 14 skupin diagnóz podle lokalizace nádorů a jejich charakteristik. Tabulka 5a ukazuje absolutní počty v těchto skupinách, zvláště pro děti pouze s nádorovým onemocněním a pro děti s nádorovým onemocněním a vrozenou vadou. Hodnoty v závorkách uvádí počty pacientů, u nichž je daná diagnóza sekundární / vícečetnou malignitou. Nejde tedy o počet z čísla před závorkou, jde o nové případy malignit. Následná tabulka 5b prezentuje procentuální zastoupení v jednotlivých sku- Graf 1. Zastoupení pohlaví v souboru pacientů, ČR, Tab. 1b. Zastoupení pohlaví v souboru pacientů, ČR, Muži s nádorem Ženy s nádorem Pacienti s nádorem celkem Pacienti bez VVV 872 (55,5 %) 700 (44,5 %) 1572 Pacienti s VVV 62 (45,9 %) 73 (54,1 %) 135 Celkem 934 (54,7 %) 773 (45,3 %) 1707 Tab. 2. Věk pacientů při stanovení diagnózy nádorového onemocnění v souboru pacientů, ČR, Počet Věk při diagnóze pacientů průměr medián Pacienti bez VVV 1571* 3,6 roku 3,0 roku Pacienti s VVV 135 2,2 roku 1,5 roku Celkem ,5 roku 2,9 roku * U jednoho pacienta není uvedeno datum diagnózy. 108

37 Gynekol :41 Str. 109 Graf 2. Věk při stanovení diagnózy nádorového onemocnění v souboru pacientů, ČR, * U jednoho pacienta není uvedeno datum diagnózy. Tab. 3. Porodní hmotnost, porodní délka, gestační stáří a věk matky při porodu u pacientů v souboru, ČR, Pacienti s nádorem a bez VVV (N=1292*) Pacienti s nádorem a s VVV (N=122*) Celkem (N=1414*) Porodní hmotnost Průměr Medián 3371 g 3316 g 3367 g 3400 g 3400 g 3400 g Porodní délka Průměr Medián 50,0 cm 49,4 cm 49,9 cm 50,0 cm 50,0 cm 50,0 cm Gestační stáří Průměr Medián 39,4 měsíců 39,1 měsíců 39,4 měsíců 40,0 měsíců 40,0 měsíců 40,0 měsíců Věk matky při porodu Průměr Medián 25,9 let 26,3 let 25,9 let * Celkem u 293 pacientů (u 280 bez VVV a u 13 s VVV) není znám údaj o porodní hmotnosti, porodní délce, gestačním stáří a věku matky. pinách odděleně pro oba podsoubory. Tabulka zobrazuje vážené podíly typů nádorů, nejde tedy o zastoupení pacientů s daným typem nádoru. V zastoupení skupin diagnóz u pacientů s VV a u pacientů bez VV je statisticky významný rozdíl (p=0,0027, χ 2 test). Názorně tyto rozdíly ukazuje graf 3. Z grafu je mimo jiné patrné, že vyšší zastoupení nádorů u dětí s vrozenou vadou je především ve skupinách ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45- Tab. 4. Sekundární / vícečetné malignity u pacientů v souboru, ČR, Pacienti s nádorem celkem Z toho pacienti s opakovanými / vícečetnými nádory Pacienti bez VVV (0,4 %) Pacienti s VVV (2,2 %) Celkem (0,6 %) 109

38 Gynekol :41 Str. 110 Tab. 5a. Přehled typů malignit pacientů v souboru, ČR, absolutní počty Pacienti bez VVV Pacienti s VVV Celkem ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31) 6 1 (1) 7 (1) ZN trávících orgánů (C15-C26) ZN dýchacích a nitrohrudních orgánů (C32-C39) ZN kostí a kloubní chrupavky (C40-C41) ZN kůže (C43-C44) ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49) 247 (3) (3) ZN ženských pohlavních orgánů (C51-C58) ZN mužských pohlavních orgánů (C60-C63) ZN močového ústrojí (C64-C68) ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72) 385 (3) 15 (1) 400 (4) ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí (C73-C75) 33 (1) 4 37 (1) ZN sekundární nebo jiných a nepřesně určených lokací (C76-C80) ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) (1) 592 (1) Novotvary nezhoubné nebo nejistého a neznámého chování (D00-D48, D76) Celkem 1572 (7) 135 (3) 1707 (10) Hodnoty v závorkách uvádějí počty pacientů, u nichž je daná diagnóza sekundární / vícečetnou malignitou. Nejde tedy o počet z čísla před závorkou, jde o nové případy malignit. Tab. 5b. Přehled typů malignit pacientů v souboru, ČR, v procentech Pacienti bez VVV (N=1579 nádorů) Pacienti s VVV (N=138 nádorů) Celkem (N=1717 nádorů) ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31) 0,4 % 1,4 % 0,5 % ZN trávících orgánů (C15-C26) 2,3 % 2,9 % 2,4 % ZN dýchacích a nitrohrudních orgánů (C32-C39) 1,3 % 2,2 % 1,4 % ZN kostí a kloubní chrupavky (C40-C41) 2,1 % 2,2 % 2,1 % ZN kůže (C43-C44) 0,9 % 0,7 % 0,9 % ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49) 15,8 % 26,8 % 16,7 % ZN ženských pohlavních orgánů (C51-C58) 0,6 % 0,7 % 0,6 % ZN mužských pohlavních orgánů (C60-C63) 1,2 % 0,7 % 1,2 % ZN močového ústrojí (C64-C68) 7,6 % 13,8 % 8,1 % ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72) 24,6 % 11,6 % 23,5 % ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí (C73-C75) 2,2 % 2,9 % 2,2 % ZN sekundární nebo jiných a nepřesně určených lokací (C76-C80) 0,8 % 0,7 % ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) 35,1 % 28,3 % 34,5 % Novotvary nezhoubné nebo nejistého a neznámého chování (D00-D48, D76) 5,1 % 5,8 % 5,2 % 110

39 Gynekol :41 Str. 111 Graf 3. Procentuální zastoupení pacientů podle typu nádoru, ČR, C49), ZN močového traktu (C64-C68) a ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31). Naopak méně zastoupeny jsou nádory u dětí s vrozenou vadou ve skupinách ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) a ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72). Z pohledu vrozených vad jsme vycházeli z celkového souboru dětí narozených v ČR v období 1994 až 2005 s vrozenou vadou. Z tohoto počtu bylo živě narozených a 138 mrtvě narozených dětí. Rozdělení podle pohlaví bylo celkem narozených chlapců (58,1 %) a dívek (41,9 %) (u 21 případů nebylo pohlaví známé). U těchto narozených dětí bylo registrováno celkem diagnóz vrozené vady, z toho u chlapců a u dívek (19 diagnóz bylo u dětí bez určení pohlaví). V celém souboru dětí narozených s vrozenou vadou připadalo na 1 postižené dítě 1,37 diagnózy vrozené vady. V našem analyzovaném souboru (135 dětí s vrozenou vadou a nádorovým onemocněním) byl počet diagnóz VV na jedno dítě 1,39 (n.s.) tabulka 6, která ukazuje absolutní počty a procenta podle počtu diagnóz u postiženého dítěte. Dále jsme se zaměřili na rozdělení Tab. 6. Pacienti s nádorem a VVV podle počtu vrozených vývojových vad, ČR, absolutní počty/ procenta Pacienti podle počtu VVV N % 1 vrozená vada 96 71,1 % 2 vrozené vady 28 20,7 % 3 vrozené vady 9 6,7 % 4 vrozené vady 2 1,5 % Pacienti s VVV celkem % dětí s vrozenou vadou do skupin podle jednotlivých diagnóz. V tabulce 7 je ukázáno procentuální zastoupení diagnóz VV jak podle počtu dětí, tak podle počtu diagnóz. Z grafu 4 je patrné, že více rizikovou skupinou pro vznik nádorového procesu jsou děti s vrozenou vadou oběhového systému (srdeční vady), s vrozenou vadou uropoetického systému, skupina jiné vrozené vady (kam se řadí některé nechromozomální syndromy) a skupina vrozených chromozomálních aberací. Vzájemné souvislosti obou skupin jsou uvedeny 111

40 Gynekol :41 Str. 112 Tab. 7. Přehled typů VVV u pacientů s malignitou a VVV, ČR, Počet pacientů s VVV Zastoupení jednotlivých typů VVV (vážený podíl celkem 187 VVV) Podíl pacientů s daným typem VVV (celkem 135 pacientů s VVV) Nezhoubné novotvary (D15, D18) 3 1,6 % 2,2% VV nervového systému (Q00-Q07) 1 0,5 % 0,7 % VV očí, uší, obličeje a krku (Q10-Q18) 5 2,7 % 3,7 % VV oběhového systému (Q20-Q28) 81 43,3 % 60,0 % VV dýchacího systému (Q30-Q34) 1 0,5 % 0,7 % Rozštěp patra a rtu (Q35-Q37) 2 1,1 % 1,5 % Jiné VV trávicí soustavy (Q38-Q45) 6 3,2 % 4,4 % VV pohlavních orgánů (Q50-Q56) 22 11,8 % 16,3 % VV močové soustavy (Q60-Q64) 16 8,6 % 11,9 % VV a deformace svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) 20 10,7 % 14,8 % Jiné VV (Q80-Q89) 19 10,2 % 14,1 % Abnormality chromozomů, nezařazené jinde (Q90-Q99) 11 5,9 % 8,1 % Graf 4. Procentuální zastoupení pacientů podle typu vrozené vady, ČR,

41 Gynekol :41 Str. 113 Tab. 8a. Vztah nádorových onemocnění a VVV, ČR, absolutní počty Nezhoubné novotvary (D15, D18) VV nervového systému (Q00-Q07) VV očí, uší, obličeje a krku (Q10-Q18) VV oběhového systému (Q20-Q28) VV dýchacího systému (Q30-Q34) Rozštěp patra a rtu (Q35-Q37) Jiné VV trávicí soustavy (Q38-Q45) VV pohlavních orgánů (Q50-Q56) VV močové soustavy (Q60-Q64) VV a deformace svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) Jiné VV (Q80-Q89) Abnormality chromozomů, nezařazené jinde (Q90-Q99) Celkem ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31) ZN trávících orgánů (C15-C26) ZN dýchacích a nitrohrudních orgánů (C32-C39) ZN kostí a kloubní chrupavky (C40-C41) ZN kůže (C43-C44) 1 1 ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49) ZN ženských pohlavních orgánů (C51-C58) 1 1 ZN mužských pohlavních orgánů (C60-C63) 1 1 ZN močového traktu (C64-C68) ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72) ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí (C73-C75) ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) Novotvary nezhoubné nebo nejistého a neznámého chování (D00-D48, D76) Celkem v následujících tabulkách 8a a 8b. Z tabulek jsou zřejmé určité vzájemné souvislosti. Například nejvíce riziková skupina vrozených vad (srdeční vady) mají nejvyšší zastoupení pro nádory ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) a ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49). Pro skupinu jiné vrozené vady jsou to opět nádory ze skupiny ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49). U skupiny vrozených chromozomálních aberací jsou to nádory ze skupiny ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96). Další provedenou analýzou bylo stanovení rizika vzniku nádorových onemocnění u dětí s vrozenými vadami v porovnání s dětmi bez vrozených vad. V České republice se v letech narodilo celkem dětí, ze dětí bez vrozené vady mělo dále dětí nádorové onemocnění, zatímco mezi dětmi s vrozenou vadou byl nádor diagnostikován u 135 z nich (viz tabulku 9). Zjištěné odds ratio (poměr šancí) vzniku nádorových onemocnění u dětí s vrozenou vadou je 2,40 (2,01 2,86) a je statisticky významné (p<0,001, Logistická regrese). V závěrečné fázi jsme hodnotili přežívání dětí, diferencovaně pro obě sledované skupiny. Na grafu 5 jsou ukázány výsledky zpracování. Použili jsme analýzu celkového přežití pacientů podle Kaplan-Meiera. V této analýze je celkovým přežitím myšlena doba od narození do dne úmrtí nebo do dne posledního sledování pacienta. Pacienti s nádorem a s VV mají horší celkové přežití. Mezi pacienty s nádorem bez VV a pacienty s nádorem a s VV je pak statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (p=0,0437, Log-rank test). Dále jsme hodnotili přežití pacientů po stanovení diagnózy nádorového onemocnění. Výsledky této analýzy jsou ukázány v tabulce 10 a na grafu 6. Pacienti s nádorem a s VV mají horší přežití po stanovení diagnózy nádorového onemocnění. Mezi pacienty s nádorem bez VV a pacienty s nádorem a s VV však není statisticky významný rozdíl v přežití po stanovení diagnózy nádorového onemocnění (p=0,2021, Log-rank test). Pokud jde o časový interval do diagnózy nádorového procesu, i zde jsme využili analýzy podle Kaplan-Meiera. V této 113

42 Gynekol :41 Str. 114 Tab. 8b. Vztah nádorových onemocnění a VVV, ČR, procenta Nezhoubné novotvary (D15, D18) VV nervového systému (Q00-Q07) VV očí, uší, obličeje a krku (Q10-Q18) VV oběhového systému (Q20-Q28) VV dýchacího systému (Q30-Q34) Rozštěp patra a rtu (Q35-Q37) Jiné VV trávicí soustavy (Q38-Q45) VV pohlavních orgánů (Q50-Q56) VV močové soustavy (Q60-Q64) VV a deformace svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) Jiné VV (Q80-Q89) Abnormality chromozomů, nezařazené jinde (Q90-Q99) ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C31) 1,2% 0,6% 0,6% ZN trávících orgánů (C15-C26) 1,8% 0,6% 0,6% ZN dýchacích a nitrohrudních orgánů (C32-C39) 1,2% 0,6% ZN kostí a kloubní chrupavky (C40-C41) 1,2% 0,6% ZN kůže (C43-C44) 0,6% ZN mezoteliálních a měkkých tkání (C45-C49) 0,6% 1,8% 9,8% 0,6% 1,2% 1,2% 1,80% 3,0% 7,3% ZN ženských pohlavních orgánů (C51-C58) 0,6% ZN mužských pohlavních orgánů (C60-C63) 0,6% ZN močového traktu (C64-C68) 0,6% 4,9% 0,6% 3,0% 1,80% 1,8% 0,6% 0,6% ZN oka, mozku a jiných částí CNS (C69-C72) 0,6% 4,3% 1,2% 0,6% 1,8% 1,2% 0,6% ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí (C73-C75) 1,8% 0,6% ZN lymfoidní, hematopoetické a příbuzné tkáně (C81-C96) 0,6% 14,0% 5,5% 1,80% 1,2% 5,5% Novotvary nezhoubné nebo nejistého a neznámého chování (D00-D48, D76 1,2 % 0,6 % 1,8 % 1,2 % 1,2 % Tab. 9. Nádorová onemocnění u dětí narozených v letech s vrozenými vadami a bez vrozených vad Bez nádorového onemocnění S nádorovým onemocněním Celkem Bez vrozené vady (99,86 %) (0,14 %) (100 %) S vrozenou vadou (99,66 %) 135 (0,34 %) (100 %) Celkem (99,85 %) (0,15 %) (100 %) 114

43 Gynekol :41 Str. 115 Graf 5. Celkové přežití pacientů s nádorovým onemocněním a vrozenou vadou, ČR Analýza celkového přežití pacientů podle Kaplan-Meiera Tab. 10. Přežití pacientů po diagnóze nádorového onemocnění, ČR jednoleté přežití (95% interval spolehlivosti) dvouleté přežití (95% interval spolehlivosti) pětileté přežití (95% interval spolehlivosti) 10leté přežití (95% interval spolehlivosti) Pacienti s nádorem bez VVV (n=1572) 88,7 % (87,2-90,3 %) 84,7 % (82,9-86,5 %) 82,8 % (80,8-84,7 %) 81,8 % (79,6-83,9 %) Pacienti s nádorem a s VVV (n=135) 82,1 % (75,6-88,6 %) 79,7 % (72,8-86,5 %) 78,6 % (71,5-85,7 %) 78,6 % (71,5-85,7 %) Graf 6. Analýza přežití po stanovení diagnózy nádorového onemocnění podle Kaplan-Meiera, ČR analýze je dobou do diagnózy nádorového onemocnění myšlena doba od narození do potvrzení nádoru. Pacienti s VV mají kratší dobu do diagnózy nádorového onemocnění. Mezi pacienty bez VV a pacienty s VV je pak statisticky vysoce významný rozdíl v době do diagnózy nádoru (p<0,001, Log-rank test). Tento výsledek je prezentován na posledním grafu

44 Gynekol :41 Str. 116 Graf 7. Analýza doby do diagnózy nádorového onemocnění podle Kaplan-Meiera, ČR * U jednoho pacienta není uvedeno datum diagnózy. DISKUSE Mezi teratogenezí a karcinogenezí byly již prokázány určité vzájemné vazby. Literárně se udává zvýšený výskyt vrozených vad u nádorových procesů u benigních nádorů až 2krát častěji než u maligních. U benigních nádorů se udává častější výskyt vrozených vad urogenitálního a gastrointestinálního traktu. U maligních tumorů jsou naopak častěji popisovány vrozené vady respiračního traktu. Skutečnost, že jedinci s VV onemocní také ZNO, je dostatečně známa. U některých vrozených vad a syndromů je asociace s nádory již prokázaná, u jiných je potřeba ještě dalších studií. Zhoubné nádory, které se vyskytují ve věkovém období 0-18 let, představují sice jen 1 % až 3 % všech nádorů, které se vyskytují v lidské populaci a i přes trvale se zlepšující léčebné výsledky, jsou nádory druhou nejčastější příčinou úmrtí v tomto věkovém období. Procento nádorů, které postihují děti a které jsou jednoznačně spojeny s vrozenými vývojovými vadami, je relativně nízké. Nicméně bylo již v některých studiích prokázáno zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění u dětí postižených vrozenou vadou. Byly provedeny srovnávací studie, ktetré toto riziko prokázaly u vrozených vad jako celku nebo i podle jednotlivých diagnóz vrozené vady. V některých studiích byla prokázána zvýšená rizika vzniku i pro některé diagnózy nádorových onemocnění. Diagnostika fenotypicky patrných vývojových vad podpořená cytogenetickou analýzou prokázala pestré spektrum vrozených syndromů, které jsou někdy více, jindy méně spojeny s rizikem vzniku zhoubných nádorových onemocnění. Nejznámější kombinace vrozených vad (syndromů) a nádorových onemocnění: Downův syndrom (trizomie 21) riziko vzniku leukémií přibližně 1/100 dětí s trizomií 21, obvyklý poměr 80 % lymfoidních a 20 % myeloidních leukémií je u Downova syndromu posunut na 60 % lymfoidních a 40 % myeloidních. Další známou souvislostí je WAGR syndrom: Wilmsův nádor, aniridie, genitální malformace a mentální retardace. U 1 % až 3 % dětí s Wilmsovým nádorem je přítomna aniridie. Zvláštní kapitolou jsou tzv. fakomatózy (např. neurofibromatóza-1), autozomálně dominantně dědičné vady, které mohou být až v 10 % provázeny vznikem nádorových chorob. 1. V naší studii jsme prokázali vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění u dětí s vrozenou vadou. 2. Perinatální údaje: Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl, a to ani v porodní hmotnosti, gestačním stáří při porodu, ani věku matky. 3. Věk při stanovení diagnózy nádorového onemocnění významný rozdíl v neprospěch skupiny s VVV tyto děti měly medián stanovení dg. 1,5 roku v porovnání se skupinou bez VV 3,0 roky. 4. Vzájemná analýza VVV a jednotlivých skupin nádorů prokazuje významnou incidenci mezenchymálních nádorů a nádorů uropoetického traktu s některými typy vrozených vad. Bylo nalezeno zvýšené riziko pro vznik nádorového onemocnění pro některé typy vrozených vad vrozené vady srdeční, vrozené vady uropoetického traktu, nechromozomální syndromy a vrozené chromozomální aberace. 5. Léčebné výsledky prokázaly statisticky významně horší přežití u skupiny, kde se současně vyskytují nádory a VVV. 116

45 Gynekol :41 Str. 117 ZÁVĚR V naší studii jsme analyzovali data z konsekutivní řady narozených dětí v České republice v období 1994 až Z celkového počtu dětí narozených s vrozenou vadou a ze souboru dětí s nádorovým onemocněním byla analyzována data u 135 dětí. Zjistili jsme statisticky významně vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění u dětí s vrozenou vadou oproti ostatní nezatížené populaci. Ve skupině dětí s vrozenou vadou a nádorovým onemocněním bylo horší přežití celkové i po diagnóze nádorového onemocnění oproti skupině dětí pouze s nádorovým onemocněním a bez vrozené vady. Nalezli jsme také vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění u některých diagnóz vrozené vady. Tato první analytická studie prokázala významný vliv koincidujících VV na léčebné výsledky, především u embryonálních nádorů. Dále prokázala, že tato koincidence představuje významnou část nemocných s nádorovými chorobami a že vyžaduje další podrobnou evaluaci. Poděkování autorů všem spolupracovníkům za poskytnutí dat o vrozených vadách a jejich prenatální a postnatální diagnostice. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR/ LITERATURA 1. Agha, MA., Williams, JI., Marrett, L., et al. Congenital abnormalities and childhood cancer. A cohort linkage study. Willey InterScience - Published on line 15. March 2005, p Altmann, AE., Halliday, JL, Giles, GG. Association between congenital malformations and childhood cancer. A register based case-control study. Br J Cancer, 1998, 78, p Blot, WJ., Stiller, CA., Kinnier-Wilson, LM. Oral clefts and childhood cancer. Lancet, 1980, 1, p Donnai, D., Winter, RM. Congenital malformations syndromes. Chapman and Hall Medical Evans, G., Burnell, L., Campbell, R., et al. Congenital anomalies and genetic syndromes in 173 cases of medulloblastoma Med Pediatr Oncol, 1993, 21, p Fong, C., Brodeur, GM. Down s syndrome and leukemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis. Cancer Genet Cytogenet, 1987, 28, p Foulkes, WD., Buu, PN., Filiatrault, D., et al. Excess of congenital abnormalities in French-Canadian children with neuroblastoma: a case series study from Montreal. Med Pediatr Oncol, 1997, 29, p Friedman, JM. Genetics and Epidemiology, Congenital Anomalies and Cancor. Am J Hum Genet, 1997, 60, p Kobayashi, N., Furukawa, T., Takatsu, T. Congenital anomalies in children with malignancy. Paediatr Univ Tokyo, 1968, 16, p Leck, I. Congenital malformations and childhood neoplasm. J Med Genet, 1997, 14, p Mann, JR., Dodd, HE., Draper, GJ., et al. Congenital abnormalities in children with cancer and their relatives: results from a case-control study (IRESCC). Br J Cancer, 1993, p Mehes, K., Signer, E., Pluss, HJ., et al. Increased prevalence of minor anomalies in childhood malignancy. Eur J Pediatr, 1985, 144, p Mertens, AC., Wen, W., Davies, SM., et al. Congenital abnormalities in children with acute leukemia: a report from the Children s Cancer Group. J Pediatr, 1998, 133, p Mili, F., Khoury, MJ., Flanders, DW., et al. Risk of childhood cancer for infants with birth defects: a record linkage study. Am J Epidemiol, 1993, 137, p Narod, SA., Hawkins, MM., Robertson, CM., et al. Congenital anomalies and childhood cancer in Great Britain. Am J Hum Genet, 1997, 60, p Narod, SA., Stiller, C., Lenoir, GM. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer. Br J Cancer, 1991, 63, p Robison, LL., Swanson, T., Day, D., et al. Renal anomalies in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1982, 307, p Shashidhar Pasi, G., Lewandowski, Jr. RC., Borgaonkar, DS. Handbook of chromosomal syndromes. Willey-Liss, Stiller, CA., Allen, MB., Eatock, EM. Childhood cancer in Britain: the National Registry of Childhood Tumour and incidence rates, Eur J Cancer, 1995, Suppl 31A, p Stiller, CA., Lennox, EL., Kinnier-Wilson, LM. Incidence of cardiac septal defects in children with Wilms tumour and other malignant disease. Carcinogenesis, 1987, 8, p Windham, GC., Bjerkedal, T., Langmark, F. A populationbased study of cancer incidence in twins and in children with congenital malformation or low birth weight, Norway, Am J Epidemiol, 1985, 121, p Windham, GC., Bjerkedal, T., Langmark, F. A populationbased study of cancer incidence in twins and in children with congenital malformations or low birth weight, Norway, Am J Epidemiol, 1985, 121, p MUDr. Antonín Šípek, CSc. Oddělení lékařské genetiky Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou Vídeňská Praha 4 registrvvv@vrozene-vady.cz 117

46 Gynekol :41 Str. 118 Dlouhodobá úspěšnost tahuprosté vaginální pásky při léčbě stresové inkontinence moči Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Long-term efficacy of TVT procedure in the treatment of stress urinary incontinence Mašata J. 1, Martan A. 1, Švabík K. 1, Pavlíková M 2., Drahorádová P. 1 1 Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF. UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 EuroMISE centrum, Ústav informatiky Akademie věd České republiky, v.v.i., Praha, ředitelka prof. RNDr. J. Zvárová, DrSc. ABSTRACT Objective of the study: The objective of the study was to ascertain the long-term efficacy of TVT procedure in the treatment of stress urinary incontinence. Design: Prospective observational study. Settings: Department of Gynecology and Obstetrics, First Faculty of Medicine, Charles University and the General University Hospital, Prague, EuroMISE centre of the Academy of Science, Prague. Material and methods: 111 women with urodynamically proven stress incontinence who had undergone a TVT operation were included in the study; patients suffering with the mixed type of incontinence were included as well while a major prolapse of anterior vaginal wall (POP-Q II and more) was applied as the exclusion criterion. An overall pre-operation examination was carried out, including urodynamic and ultrasound examination, while the patients also completed an i-qol quality of life questionnaire. The success of the operation was assessed using objective and subjective parameters. Occurrence of postoperation complications was correlated to the pre-operation mobility of the urethra, the surgeon who carried out the procedure, the post-operation position and mobility of the tape. Results: Of the 111 patients, 105 appeared for the 3-month post-operation check. Another 10 failed to appear for the one year check, and yet another 10 dropped out from the subsequent monitoring. A failure of the procedure was subsequently described for 9 patients (8.1%), who had to undergo another procedure: for 7 patients a re-operation was carried out to treat recurrence of the stress urinary incontinence, and for 2 patients discision of the tape was carried out for the reason of problems with urine retention and repeated infections of urinary tract. At the beginning of the post-operation monitoring 80% of patients were objectively stress continent. At the end of the monitoring, 74% of women were fully continent and 15% subjectively improved, with objectively proved SI. We have, however, observed a relatively higher increase in de novo urgency, where at the beginning of the monitoring, 10% of patients were thus affected, and at the end of the monitoring 22.5%. At the end of the monitoring the tape is 20% narrower and 2 mm closer to the urethra; otherwise its position unchanged. We have not proved that the pre-operation mobility of the urethra or choice of surgeon would affect the results of the operation. Neither have we proved any difference in the position and mobility of the tape in relation to the result of the operation. Conclusions: In our group of patients we have proved very good long-term efficacy of the TVT operation for treatment of stress urinary incontinence. We have, nevertheless, observed a rather high increase in de novo occurrence of urgency at the end of the monitoring period 21%. The increase of de novo urgency might be explained by the change in the position of the tape, which is closer to the urethra at the end of the monitoring. Key words: stress urinary incontinence, complications, TVT, trans-perineal ultrasound. SOUHRN Cíl studie: Cílem studie bylo zjistit dlouhodobou efektivitu TVT operace při léčbě stresové inkontinence moči. Typ studie: Prospektivní observační studie. Pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a VFN Praha, EuroMISE, Akademie věd, Praha. Materiál a metodika: Do studie bylo zařazeno 111 žen s urodynamicky prokázanou stresovou inkontinencí, které podstoupily TVT operaci. Do studie byly zařazeny i ženy se smíšenou inkontinencí, vyřazovacím kritériem byl významný sestup přední poševní stěny (POP-Q II a více). Předoperačně byly pacientky komplexně vyšetřeny, včetně urodynamického a ultrazvukového vyšetření a vyplnily dotazník kvality života i-qol Úspěšnost operace byla hodnocena na základě objektivních i subjektivních parametrů. 118

47 Gynekol :41 Str. 119 Výskyt pooperačních komplikací byl dán do vztahu k předoperační mobilitě uretry, k operatérovi, k pooperačnímu uložení a mobilitě pásky. Výsledky: Ze 111 pacientek mělo 105 pacientek 3měsíční pooperační kontrolu. Dalších 10 pacientek se nedostavilo na roční kontrolu a z dalšího sledování opět vypadlo 10 pacientek. Selhání operační metody bylo následně popsáno u 9 (8,1 %) pacientek, které musely podstoupit další zákrok, u 7 byla provedena reoperace řešící rekurenci stresové inkontinence moči a u 2 pacientek byla provedena discize pásky pro obtíže spojené s retencí moči a opakovanými infekcemi močových cest. Na začátku pooperačního sledování bylo 80 % pacientek objektivně stresově kontinentních. Na konci sledovaného období bylo 74 % žen plně kontinentních a 15 % subjektivně zlepšených s objektivně prokazatelnou SI. Zaznamenali jsme však relativně vyšší nárůst de novo urgence, kdy na začátku sledování bylo takto postiženo 10 % a na konci sledování 21 % žen. Na konci sledování je páska o 20 % užší a o 2 mm blíže k uretře, jinak se její uložení nemění. Neprokázali jsme, že by předoperační mobilita uretry, nebo výběr operatéra ovlivňovaly výsledky operace. Neprokázali jsme také rozdíl v uložení a mobilitě pásky podle výsledku operace. Závěr: V našem souboru jsme prokázali velmi dobrou dlouhodobou úspěšnost TVT operace pro řešení stresové inkontinence moči. Zaznamenali jsme však relativně vyšší nárůst de novo urgence na konci sledování, 21 %. Nárůst de novo urgence by mohl být vysvětlen změnou v umístění pásky, která je na konci sledování blíže k uretře. Klíčová slova: stresová inkontinence moči, komplikace, TVT, transperineální ultrazvuk. ÚVOD Inkontinence moči významně snižuje kvalitu života. Prevalence stresové inkontinence moči (SIM) se u žen zvyšuje s věkem s maximem mezi roky [27]. Vzhledem k prodlužujícímu se věku se neustále zvyšuje počet žen, které vyhledají lékaře s tímto problémem. Průměrný věk, kdy ženy podstupují první operaci pro stresovou inkontinenci moči se pohybuje kolem 50 let. Při rozhodování, jaký zvolit typ chirurgické léčby SIM, se snažíme pacientce nabídnout takový výkon, který je nejúspěšnější [10]. To je hlavním důvodem, proč potřebujeme znát výskyt možných komplikací a dlouhodobou úspěšnost operační léčby. Operační metoda tahuprostá vaginální páska (TVT) byla vyvinuta v 90. letech Ulmstenem s Petrosem [30]. Opakovaně bylo prokázáno, že operace je minimálně invazivní [11, 12, 18,19, 20, 21, 31] a je stejně účinná jako kolpopexe podle Burche, která byla do té doby považována za zlatý standard v léčbě SIM, a má velmi dobré dlouhodobé výsledky. Plošné zavedení TVT operace do praxe bylo v České republice ovlivněno hrazením operačního zákroku ze všeobecného pojištění. V našem souboru prezentujeme první dlouhodobé výsledky po TVT operaci v České republice. SOUBOR PACIENTEK A METODIKA Do prospektivní observační kontrolované studie bylo zařazeno 111 pacientek s urodynamicky prokázanou stresovou inkontinencí podle ICS[1]. Pacientky byly před operací kompletně urogynekologicky vyšetřeny, včetně anamnézy, klinického, urodynamického a ultrazvukového vyšetření a vyplnily dotazník kvality života i-qol, po operaci ještě ICIQ- UI SF [2, 13, 25, 28]. Do studie byly zařazeny i pacientky se smíšenou formou inkontinence. Kritériem pro zařazení byla převaha stresové složky inkontinence. Pacientek s čistě stresovou inkontinencí bylo 85 (77 %) a se smíšenou formou 26 (23 %). Do studie nebyly zařazeny pacientky s významným sestupem přední poševní stěny (vyřazovací kritérium podle hodnocení Pelvic Organ prolapse Quantitative (POP-Q) stadium II a více) [3]. Součástí komplexního předoperačního vyšetření je i ultrazvukové vyšetření. Ultrazvukové vyšetření bylo prováděno v supinní poloze, močový měchýř byl naplněn 300 ml fyzilogického roztoku. Všechna vyšetření byla provedena transperineálně, konvexní sondou 3,5/5 MHz na přístroji Acuson 128 XP 10. Hodnotili jsme uložení celé uretry v klidu a při maximálním Valsalvově manévru. Anatomická délka uretry je u každé ženy rozdílná (25-43 mm). Pro porovnání mobility celé uretry bylo proto provedeno měření ve čtyřech předem definovaných bodech: UVJ, 17 mm pod UVJ (hypotetický střed uretry bod S) a 1 cm nad pod tímto bodem horní a dolní třetina uretry (HT a DT). Pro hodnocení uložení jednotlivých bodů v pravoúhlém systému souřadnic byly zvoleny polární souřadnice úhel gama a vzdálenost p. Systém souřadnic byl definován následovně: osa x je shodná s osou symfýzy a nula je v dolním okraji symfýzy. Osa y je kolmá na osu x. V tomto systému souřadnic byl změřen rotační úhel gama (y) a přímka p. Přímka p je spojnice dolního okraje symfýzy se sledovaným bodem a úhel gama je úhel, který svírá přímka p s osou x. Technika ultrazvukového vyšetření byla popsána v předchozích publikacích [14, 15, 16]. Před zařazením do studie ženy podepsaly informovaný souhlas s operací a souhlasily i s dlouhodobým sledováním a s anonymním použitím dat pro vědecké účely. Souhlas se studií dala lokální etická komise. 119

48 Gynekol :41 Str. 120 Ženy postoupily operaci v období od do Operační výkon byl proveden podle doporučeného postupu v lokální anestezii s analgosedací, na začátku operace byla všem ženám aplikována profylakticky jedna dávka antibiotika 1,5 g Ampicilin+Sulbactam (Unasyn, Pfizer, Italy). Pooperační kontroly byly plánovány 3 měsíce po operaci, rok, dva roky, tři a pět let po operaci. Medián sledování byl 5 let.v rámci pooperačních kontrol bylo provedeno klinické vyšetření, urodynamické (kromě kontroly 3 roky po operaci) a ultrazvukové vyšetření. Pacientky vyplnily dotazníky kvality života a vizuální analogové schéma [29], kde hodnotily od 0 do 100 %, na kolik procent splnila operace jejich očekávání 100 % znamenalo nejlepší výsledek. Při ultrazvukovém vyšetření byla navíc hodnoceno uložení a mobilita pásky (uložení horního a dolního okraje pásky v pravoúhlém systému souřadnic). Podle výsledku operace jsme skupinu sledovaných žen rozdělili do následujících podskupin: A. Pacientky objektivně kontinentní + subjektivně bez obtíží (zde byly zařazeny i pacientky s přetrvávající urgencí). B. Pacientky objektivně kontinentní + de novo urgence. C. Pacientky objektivně kontinentní + subjektivně udávají minimální SIM. D. Pacientky objektivně kontinentní + subjektivně udávají minimální SIM + de novo urgence. E. Pacientky objektivně stres test pozit + subjektivně bez obtíží. F. Pacientky objektivně stres test pozit subjektivně zhoršení. G. Reoperace, selhání. Vzhledem k nízkému výskytu pacientek v některých skupinách, jsme pro některé statistické účely museli provést sloučení skupin C E, i A +CDE, F+G. Celkové výsledky operace byly vztaženy k předoperační mobilitě uretry, k operatérovi, který prováděl zákrok. Z pooperačních parametrů byl hodnocen vliv uložení a mobility pásky na dlouhodobé výsledky operace. Data byla sumarizována pomocí průměru, mediánu a směrodatné odchylky (SD). K statistickému vyhodnocení rozdílů byl podle charakteru dat použit párový t-test nebo Wilcoxonův test. K porovnání různých skupin žen (například podle mobility) byl použit F-test a Kruskalův- Wallisův test, pro porovnání kategoriálních dat Fisherův exaktní test nebo Pearsonův χ 2 -test. Hladina statistické významnosti byla stanovena na 0,05. Statistická analýza byla provedena ve statistickém prostředí R, verze 2.8. VÝSLEDKY Průměrný věk pacientek, které podstoupily operaci byl 56,9 roku (SD 10,9), průměrná parita 1,9 (SD 0,74), průměrný BMI 27,7 (SD 4,8). Předoperační mobilita uretry se nelišila od dříve prezentovaných dat [14, 15]. Na první pooperační kontrolu se dostavilo 105 žen a studii podle schématu dokončilo 85 žen. Z 20 žen, které se nedostavily bylo při posledním vyšetření 18 stresově kontinentních a 2 inkontinentní, ale subjektivně zlepšené (tab. 1a). Z dalšího sledování bylo vyřazeno i 9 pacientek, kde došlo k selhání operace s nutností reoperace (8,5 % z počáteční skupiny 105). U 7 se jednalo o recidivu stresové inkontinence, u dvou pacientek se jednalo o retenci moči a opakované uroinfekce (tab. 1b). Data od těchto žen nebyla dále prezentována. Celkem 76 žen má kontrolu po třech a více letech, z toho 71 žen má již 5letou kontrolu. Ostatních 5 žen bylo operováno v roce 2004 a v době zpracování byla provedena pouze 3letá kontrola. Ze souboru pacientek, které nedokončily sledování, dvě pacientky zemřely, další 3 pacientky odmítly další kontroly pro celkově špatný zdravotní stav, jedna pacientka podstoupila exenteraci malé pánve pro recidivu carcinomu cervixu, 7 pacientek se nepodařilo kontaktovat, další odmítly podstoupit další kontroly bez udání důvodu. Při první kontrole v celém souboru pacientek bylo 80 % žen stresově kontinentních, 11 % žen zlepšeno s přetrvávající mírnou stresovou inkontinencí, 6 % žen s obtížemi, které nebyly spokojeny, a u 3 % chybí záznam (tab. 2a). U 10 % žen se vyskytly příznaky de novo urgence. Na konci sledování je stresově kontinentních 74 % žen, 15 % udává subjektivní zlepšení, ale s objektivně N Počet operovaných žen 111 Kontrola po 3 měsících 105 Kontrola po roce 95 Poslední kontrola 85 Počet reoperací 9 Tab. 1a, b. Výsledky dlouhodobého sledování Rok provedení reoperace Typ reoperace N Celkem Dotažení pásky TVT-o Discize pásky

49 Gynekol :41 Str. 121 Tab. 2. Porovnání výsledků operace v jednotlivých fázích sledování 2a. Souhrnné výsledky 3 měsíce poslední N % N % Pacientky objektivně kontinentní Pacientky subjektivně spokojené Celkem spokojených s operací Zhoršení b. Podrobné výsledky 3 měsíce poslední N % N % selhání (reoperovaných)* zcela bez obtíží přetrvávající urgence kont, ale de novo urgence objektivně inkontinentní Obj. kontinentní, subj. ne (urgence ne/ano) není kontrola 3měsíce, ale později ano celkem * U 9 reoperaovaných byly 3 pacientky na začátku sledování zcela bez obtíží 2c. Porovnání skupiny žen, které mají všechny kontroly, se skupinou žen, které mají pouze kontrolu po 3 měsících, s vyřazením žen, které postoupily reoperaci 3 měsíce poslední 3 měs. vše výsledek operace N / % N / % N/% zcela bez obtíží 49 / / / 58 přetrvávající urgence 7 / 9 12 / / 11 de novo urgence 9 / 8 16 / / 10 zlepšení mírná SI 3 / 4 6 / 8 4 / 4 nezlepšení 6 / 8 6 / 8 7 / 7 ostatní 5 / 7 7 / 9 11 / 11 celkem 76/100 76/ /100 Obr. 1. Změny uložení uretry vyvolané operací a v průběhu sledování a změny v uložení a mobilitě pásky v průběhu sledování prokazatelnou SI, 11 % žen postoupilo reoperaci (tab. 2b). U 21 % žen se vyskytla de novo urgence. Při první pooperační kontrole ve skupině žen, kde nebyly uvedeny pacientky s následným selháním operace, bylo 79 % pacientek stresově kontinentních, 4 % pacientek byly subjektivně zlepšeny a spokojeny s výsledkem operace s objektivně prokazatelnou mírnou formou stresové inkontinence a u 10 % žen se vyskytla de novo urgence (tab. 2c). Ve stejném období byly výsledky ve skupině žen, které dokončily sledování, prakticky identické (tab. 2c.). Při poslední kontrole je v této skupině vysoký výskyt příznaků de novo urgence, tj. 21 %. Žen bez obtíží je 54 % (skupina zcela bez obtíží a s přetrvávající urgencí). U 16 % žen se projevuje různá intenzita stresové inkontinence (tab. 2c). Z ultrazvukového vyšetření vyplývá, že v pooperačním období se páska přibližuje směrem k uretře. Oproti 3měsíční kontrole, kdy je páska v průměru vzdálena 121

50 Gynekol :41 Str. 122 Tab. 3. Vztah předoperační mobility k výsledku operace malá střední vysoká A B E+F C+D χ 2 test 0,5740 Rozdělení bylo provedeno na základě statistického rozložení délky vektoru pohybu uretrovezikální junkce před operací (dělícím kritériem byl 1. a 3. quartil) na ženy s malou, střední a vysokou mobilitou uretry. V naší studii se dlouhodobých kontrol zúčastnilo 77 % žen. Do hodnocení byla zavzata poslední pooperační kontrola podle předem vypracovaného časového harmonogramu. Obdobně v jako jiných studiích jsme prokázali velmi vysokou úspěšnost TVT operace pro řešení stresové inkontinence moči [12, 17, 18 21, 24, 26, 31]. Oproti jiným studiím jsme zaznamenali vyšší nárůst de novo urgence na konci sledování 21 %. Při dlouhodobých studiích se udává její výskyt kolem 15 % [9]. Oproti těmto výsledkům byl výskyt de novo urgence na začátku sledování nižší, tj. 10 %. Nelze vyloučit, že na rozvoji de novo urgence se podílí kromě dalších faktorů retrakce pásky. Páska se v průběhu sledování zúžila o 20 % a přiblížila o dva milimetry k uretře. Retrakce pásky po TVT Tab. 4. Umístění pásky a výsledek operace (ACDE, B, FG) Tab. 4a. Umístění pásky vzhledem k výsledku operace 3 měsíce po operaci N N N mean mean mean A p-value K p-value vzdálenost ,2 9,7 10,1 0,9142 0,9658 skluz ,4-2,7 0,0 0,1874 0,2688 sklon TVT klid ,2 105,7 108,9 0,8686 0,8941 odklon ur. klid ,5 13,1 9,2 0,8433 0,9400 Tab. 4b. Umístění pásky vzhledem k výsledku operace na konci sledování N N N mean mean mean A p-value K p-value odstup ,1 8,2 8,6 0,8797 0,5303 skluz ,3 0,8 3,4 0,1463 0,1721 sklon TVT klid ,8 105,1 108,2 0,8229 0,8852 odklon ur. klid ,3 14,4 15,9 0,4518 0,4301 V I. sloupci umístěny pacientky ze skupiny ACDE, ve druhém sloupci ze skupiny B, a ve třetím sloupci ze skupiny FG) 10 mm (SD 2,9 mm), je na konci sledování o 2 mm blíže k uretře, je v průměrné vzdálenosti 8,1 mm (SD 2,7mm). Rozdíl je statistiky významný, p<0,0001. Sklon pásky vzhledem k uretře se během sledovaného období nemění (obr. 1). V pooperačním období také dochází k zužování pásky o 20 %, 3 měsíce po operaci je páska v průměru 9 mm široká SD (1,8 mm), na konci sledování je široká 7,1 mm (SD 1,8 mm). Rozdíl je statistiky významný, p<0,0001. Předoperační mobilita neovlivňuje výsledek operace (tab. 3). Nelze prokázat statisticky významné rozdíly v uložení a mobilitě pásky podle výsledku operace (tab. 4). Většinu operací provedli první dva autoři studie (50+55). Statisticky nebylo prokázáno, že by výskyt pooperačních komplikací, výskyt urgence de novo, reoperace a rekurence stresové inkontinence závisel na volbě operatéra. DISKUSE operaci zatím nebyla v žádné studii prokázána [7]. Páska jinak zůstává na místě, nemění se její sklon a uložení vzhledem k ose uretry. To, že páska zůstává ve stejné pozici, prokázal i Dietz ve své publikaci [7]. Nepodařilo se nám prokázat, že by se lišilo uložení a mobilita pásky podle výsledku operace. Výsledek se může vysvětlit tím, že páska je primárně aplikována tahuprostě neovlivňuje klidové uložení uretry [14, 15]. Mobilita pásky u pacientek bez obtíží se liší podle předoperační mobility uretry [14, 15]. Při relativně nízkém počtu pacientek s komplikacemi a velkém rozptylu možné pooperační mobility pásky je logické, že nelze statisticky rozdíly popsat. Výsledky operace nejsou ovlivněny výběrem operatéra. Při správném proškolení operatérů, lze kdekoliv dosáhnout velmi dobrých výsledků po TVT operaci. Zavedení TVT do klinické praxe významně změnilo postupy při řešení stresové inkontinence moče. I když je operace minimálně invazivní, tak byly popsány závažné perioperační komplikace, jako poranění velkých cév, poranění střeva, které vedly k úmrtí pacienta [6, 11, 12, 17, 23]. Pro snížení možných perioperačních komplikací byl do praxe uveden transobturatorní přístup zavedení tahuprosté pásky [4, 5]. Metaanalýza randomizovaných studií prokázala stejnou efektivitu transobturatorního přístupu při nižším výskytu perioperačních komplikací 122

51 Gynekol :41 Str. 123 [22, 23]. Podle mnohých autorů však klasická TVT je nadále zlatým standardem při operační léčbě stresové inkontinence moči [18]. ZÁVĚR V našem souboru jsme prokázali velmi dobrou dlouhodobou úspěšnost TVT operace pro řešení stresové inkontinence moče. Zaznamenali jsme však relativně vyšší nárůst de novo urgence, kdy na začátku sledování bylo takto postiženo 10 % žen a na konci sledování 21 %. Nárůst de novo urgence by mohl být vysvětlen změnou v umístění pásky, která je na konci sledování blíže k uretře. Neprokázali jsme, že by předoperační mobilita uretry, nebo výběr operatéra ovlivňovaly výsledky operace. Neprokázali jsme také rozdíl v uložení a mobilitě pásky podle výsledku operace. Práce byla vypracována s podporou IGA MZ ČR, grant /2006, GIGH LITERATURA 1. Abrams, P., Cardozo, L., Fall, M., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Am J Obstet Gynecol, 2002, 187, p Avery, K., Donova, J., Abrams, P. Validation of a new questionaire for incontinence: the international consultation on incontinence questionnaire (ICI-Q). Neurourol Urodyn, 2001, 20, p Bump, RC., Brubaker, BK., Delancey, L. The standardisation of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175, p Delorme, E. Transobturator urethral suspension: mini-invasive procedure in the treatment of stress urinary incontinence in women. Prog Urol, 2001, 11, p de Leval, J. Novel surgical technique for the treatment of female stress urinary incontinence: transobturator vaginal tape inside-out. Eur Urol, 2003, 44, p Deng, YD., Rutman, M., Raz, S., et al. Presentation and management of major complication of midurethral sling: are complications under-reported? Neurourol Urodyn, 2007, 26, p Dietz., HP., Mouritsen, L., Ellis, G., et al. Does the tension-free vaginal tape stay where you put it? Am J Obstet Gynecol, 2003, 188, p Flock, F., Reich, A., Muche, R., et al. Hemorrhagic complications associated with tension-free vaginal tape procedure. Obstet Gynecol, 2004, 104, p Holmgren, C., Nilsson, S., Lanner, L. Frequency of de novo urgency in 463 women who had undergone the tension-free vaginal tape (TVT) procedure for genuine stress urinary incontinence a long-term follow up. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2007, 132, p Jarvis, GJ. Surgery for genuine stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol, 1994, 101, p Kuuva, N., Nilsson, CG. A national analysis of complications associated with the tension free vaginal tape procedure. Acta Obstet Gynecol Scand, 2002, 81, p Levin, I., Groutz, A., Pauzner, D., et al. Surgical complications and medium-term outcome results of tension-free vaginal tape: a prospective study of 313 consecutive patients. Neurourol Urodyn, 2004, 23, p Lose, G., Grifiths, DJ., Hosker, G., et al. Standartisation of urethral pressure measurement: Report of the sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002, 21, p Mašata, J., Martan, A., Švabík, K., et al. Změny mobility uretry po TVT operaci. Čes Gynek, 2005, 70, s Mašata, J., Martan, A., Švabík, K., et al. Ultrasound imaging of the lower urinary tract after successful tension-free vaginal tape (TVT) procedure.ultrasound Obstet. Gynecol., 2006, 28, p Martan, A., Mašata, J., Halaška, M. Ultrazvukové vyšetření dolního močového ústrojí u žen. Čes Gynek, 1997, 62, s Mescia, M., Pifarotti, P., Gernasconi, F., et al. Tension-free vaginal tape: analysis of outcome and complications in 404 stres incontinent women. Int Urogynecol J, 2001, 12, p Nilsson, CG., Palva, K., Rezapour, M., et al. Eleven years prospective follow-up of the tension-free vaginal tape procedure for treatment of stress urinary incontinence. Int. Urogynecol J, 2008, 19, p Nilsson, CG., Kuuva, N., Falconer, C., et al. Long - term results of the tension-free vaginal tape (TVT) precedure for surgical treatment of female stress urinary incontinence. Int Urogynecol J, 2001, 12, Suppl. 2, p Nilsson, CG., Kuuva N. The tension-free vaginal tape procedure is successful in the majority of women with indication for surgical treatment of urinary stress incontinence. BJOG, 2001, 108, p Nilsson,CG., Falconer, C., Rezapour, M. Seven years follow-up of the tension-free vaginal tape procedure for treatment of urinary incontinence. Obstet Gynecol, 2004, 104, p Novara, G., Ficarra, V., Boscolo-Berto, R., et al. Tension-free midurethral slings in the treatment of female stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of effectiveness. Eur Urol, 2007, 52, p Novara, G., Galfano, A., Boscolo-Berto, R., et al. Complications rates of tension-free midurethral slings in the treatment of female stress urinary incontinence: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing tension-free midurethral tapes to other surgical procedures and different devices. Eur Urol, 2007 doi: /j.eururo Olsson, I., Orion, U. A three-year postoperative evaluation of tension-free vaginal tape. Gynecol Obstet Invest, 1999, 48, p Patrick, DL., Martin, ML., Bushnell, DM., et al. Quality of life of women with urinary incontinence: Further development of the incontinence quality of life instrument (I-QOL). Urology, 1999, 53, p Rezapour, M., Ulmsten, U. Tension-free vaginal tape (TVT) in women with recurrent stress urinary incontinence a long term follow-up. Int Urogynecol J, 2001, 12, Suppl. 2, p Sandvik, H., Hunskaar, S., Seim, A., et al. Validation of e Severity index in female urinary incontinence and its implementation in an epidemiologic survey. J Epidemiol Community Health, 1993, 47, p Schafer, W., Abrams, P., Liao, L., et al. Good Urodynamic Practis: Uroflowmetry, Filling Cystometry, and Pressure-Flow Studies. Neurolurol Urodyn, 2002, 21, p Stach-Lempinen, B., Kujansuu, E., Laippala, P., et al. Visual analog scale, urinary incontinence severity score and 15Dpsychometric testing of three different health-related quality-oflife instruments for urinary incontinent women. Scand J Urol Nephrol, 2001, 35, p Ulmsten, U., Petros, P. Intravaginal slingplasty (IVS): an ambulatory surgical procedure for treatment of female urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol, 1995, 29, p Ulmsten, U., Johnson, P., Rezapour, M. A three year follow up of tension-free vaginal tape for surgical treatment of female stress urinary incontinence. Br J Obstet Gynecol, 1999, 106, p Doc. MUDr. J. Mašata, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK Apolinářská Praha 2 123

52 Gynekol :41 Str. 124 Termoablace endometria systémem Thermachoice 10 let zkušeností Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Thermachoice thermal baloon therapy a 10-year-experience Hrazdirová L., Kužel D., Tóth D., Žižka Z. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. ABSTRACT Objective: To evaluate the effectivness of a global method of endometrium ablation Thermachoice (Gynecare; Johnson & Johnson) baloon therapy in treatment of excessive uterine bleeding. Our 10-yearlong- experience is presented. Design: Retrospective study. Settings: Department of Gynecology and Obstetrics, First faculty of Medicine, Charles University and General Teaching Hospital, Prague. Methodology and results: 109 patients were treated in our depatment from November 1997 till the end of the year The pacients were contacted personally, over the phone and by sending questinnaires. 92 women (84.4%) were included into the evaluation group after twelve month and after 5 years there were 54 women. The group was mostly formed by seriosly polymorbid patients. The average age was 41.6 years. In the twelve-month-follow-up there were 38 percent amenorrheic, five years later there were 63 percent of them. 13 women (14%) ended with hysterectomy two pacients without any connection with the operation. In 3 cases there was a therapeutic cycle failure, because the acquired intrauterine pressure was not reached. In one case of the monstrous obese woman, after a longer period form the operation there was a carcinoma of the endometrium found out. Two women after the termoablation became pregnant: the first one non-voluntarily, she decided for the arteficial abortion and then the hysterectomy, the second one, despite the fact, that she had been fully informed, underwent the IVF therapy and at the age of 37 she delivered by the Cesarian section in the 36-week-old pregnancy the healthy girl weighing 2900 gramms. With one patient a young woman the operation was combined with uterine artery embolisation (UAE) and that is why she was excluded. 51.5% of all operations were perfomed without general anestesia. There was no serious complication in the observed group. Conclusion: The big advantage of the second generation ablation methods is the possibility to realise the operation without the general anestesia and with the minimum discomfort for the patient. Another favourable circumstance was the shorter determined operating time and lower percentage of complications in comparison with the first generation methods. The big benefit is mainly for the seriously polymobid pacients. Key words: endometrial termoablation, menorrhagia, global ablation method, Thermachoice, thermal baloon therapy. SOUHRN Cíl: Práce prezentuje 10leté zkušenosti s metodou ablace endometria 2. generace termálním balonovým katétrem Thermachoice (Gynecare, Johnson & Johnson). Studie hodnotí efektivitu metody v terapii silného děložního krvácení v dlouhodobé perspektivě. Typ studie: Retrospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha. Metodika a výsledky: Od listopadu 1998 a do konce roku 2007 jsme ošetřili 109 pacientek. Pacientky byly dotazovány osobně, dotazníkem a telefonicky. Do skupiny pacientek hodnocených po 12 měsících bylo zařazeno 92 žen (84,4 %), v 5letém follow up 54 žen. Skupinu tvořily ženy závažně polymorbidní. Průměrný věk byl 41,6 roku. V ročním sledování mělo amenoreu 38 % žen, po 5 letech od výkonu až 63 %. Hysterektomií skončilo 13 žen (14 %) z toho počtu 2krát bez souvislosti s výkonem. Celkem 3krát došlo k selhání terapeutického cyklu, protože nebylo dosaženo nezbytného intrauterinního tlaku. V jednom případě jsme s větším časovým odstupem od výkonu po termoablaci prokázali u monstrózně obézní ženy karcinom endometria. Dvě ženy po termoablaci endometria otěhotněly: první neplánovaně podstoupila UPT a poté hysterektomii, druhá přes poučení absolvovala IVF a ve 37 letech porodila císařským řezem ve 36. týdnu gestace zdravé devče o hmotnosti 2900 g. U jedné pacientky mladé ženy byl výkon kombinován s embolizací děložních tepen (UAE); ta byla ze souboru vyřazena. Celkem 51,5 % operací 124

53 Gynekol :41 Str. 125 bylo provedeno bez použití celkové anestezie. V našem souboru jsme nezaznamenali žádnou závažnou komplikaci. Závěr: Velkou výhodou ablačních metod druhé generace je možnost provedení bez celkové anestezie s minimálním dyskomfortem pro pacientku. Dalšími nezanedbatelnými výhodami jsou přesně stanovený operační čas a menší procento komplikací v porovnání s ablačními metodami generace první. Z toho profitují hlavně polymorbidní pacientky. Klíčová slova: termoablace endometria, metroragie, hypermenorea, globální metody ablace endometria, Thermachoice, termální balonový katétr. ÚVOD MATERIÁL A METODIKA Jedním z nejčastějších problémů, které musí gynekolog řešit, je porucha intenzity menstruačního cyklu menometroragie. Je definovaná jako excesivní ztráta menstruační krve větší než 80 ml v jednom menstruačním cyklu nebo v hodnocení Higham skóre více než 150 bodů [15]. Po vyloučení intrauterinní patologie je metodou první volby terapie nepravidelného krvácení léčba hormonální. Pokud tato terapie selže, nebo pokud je u pacientky nebo vzhledem k primárnímu onemocnění kontraindikována, je možné pacientce nabídnout miniinvazivní chirurgické řešení. Postupem času byly vyvinuty 2 generace ablačních technik endometria. Metody první generace transcervikální mono/bipolární resekce, koagulace (TCRE) a laserová ablace (Nd-YAG laser) patří již do skupiny pokročilé hysteroskopie a vyžadují vysokou erudici operatéra. Proto byly vyvinuty metody 2. generace v zahraniční literatuře prezentované jako globální metody metody maximálně jednoduché, vyžadující minimum praktické zkušenosti a minimalizující možné komplikace [30]. Na našem pracovišti byl systém Thermachoice poprvé použit v listopadu 1998 a do konce roku 2007 jsme touto metodou ošetřili 109 žen. Indikací k výkonu byla vždy závažná menoragie nebo hypermenorea hodnocená pomocí Higham score více než 150 bodů [15]. V této skupině ošetřených pacientek byla převážná většina velmi závažně nemocná pacientky po transplantacích, hematologicky nemocné, ženy s neurologickým onemocněním (např. sclerosis multiplex), ale také monstrózně obézní pacientky (viz tabulku 1). Čtyři ženy z tohoto souboru již zemřely. Všechny ženy byly před výkonem komplexně gynekologicky vyšetřeny včetně cytologického a kolposkopického vyšetření, které nebylo starší než 6 měsíců, a byl proveden transvaginální i transabdominální ultrazvuk k vyloučení větší myomatózy, kontroly velikosti dělohy a ovariální patologie. Každá pacientka před termoablací podstoupila diagnostickou hysteroskopii a odebraná biopsie endometria byla benigní výsledek nebyl starší než 3 měsíce. Nebylo použito žádné premedikace pro přípravu endometria. Tab. 1. Sdružená onemocnění Onemocnění n (%) Stav po trombozách, plicní embolii, CMP 14 (15,3) ICHS, hypertenze, st.p. myokarditis, závažná hypertenze 11 (11,9) Monstrózní obezita (BMI více než 45) 11 (11,9) Sklerosis multiplex 6 (6,5) Systémová sklerodermie 6 (6,5) Stav po operaci srdce (pro VVV, umělé chlopně apod.) 5 (5,4) Porucha srážlivosti krve (trombocytopenie, vrozený deficit některého z faktorů) 5 (5,4) Negynekologické nádorové onemocnění (m. Hodkin, CLL, akutní myeloidní leukémie apod.) 4 (4,4) Systémový lupus erythematodes 3 (3,3) Závažná thyreopatie 2 (2,2) Stav po pankreatitis 2 (2,2) Další /a 7 (7,6) Celkem závažně nemocných 76 (82,6) BMI body mass index; /a vrozený imunodeficit, polymyozitida, chronické renální selhání, st.p. operacích pro m. Crohn, amyotrofická laterální skleróza, systémová vaskulitida, st.p. závažné operaci páteře 125

54 Gynekol :41 Str. 126 Všechny pacientky byly premedikovány pomocí nesteroidních antiflogistik (Indomethacin supp. 50 mg 2 hodiny před výkonem, s vyloučením žen, u nichž bylo použití NSAID kontraindikováno), u 51,5 % pacientek byl výkon proveden v kombinaci paracervikálního bloku (bupivacain + trimecain 1:1) a analgosedace (alfentanil + midazolam). 48,5 procenta pacientek bylo ošetřeno v anestezii celkové. Výkon byl vždy proveden předepsaným způsobem po dezinfekci operačního pole byla děložní dutina sondována, děložní hrdlo bylo dilatováno do H 4,5 a do dutiny děložní byl zaveden balonový katétr, který byl následně naplněn 5% glukózou do intrauterinního tlaku mm Hg. Poté byl spuštěn předehřívací cyklus a při ohřátí tekutiny v balonu na 87 ± 5 st. C byl zahájen terapeutický cyklus. Generátor automaticky cyklus ukončil po 8 minutách terapie. Ženy byly hospitalizovány po 24 hodin, byly poučeny o pooperačním průběhu. VÝSLEDKY Prezentované výsledky jsme získali od 94 žen (pacientky byly kontaktovány osobně, telefonicky, obeslány dotazníkem, popřípadě byl kontaktován praktický gynekolog). Do hodnocení bylo zařazeno 92 pacientek tedy 84,4 % žen vyřazeny byly ženy, které se kontaktovat nepodařilo (n = 11), 5 žen zemřelo a vyřazena byla také pacientka, u které bylo provedena termoablace endometria v kombinaci s embolizací děložních tepen. Pacientky byly ve věkovém rozmezí 25 až 76 let s věkovým průměrem 41,6 roku. Skupinu od 25 do 35 let tvořilo 8 % pacientek, většinu tvořily ženy mezi 36 a 50 lety a 28 % žen bylo starších 51 let. V průběhu výkonu nebo v pooperačním období se nevyskytly žádné závažné komplikace. Dvě pacientky byly v týdenním intervalu od výkonu ošetřeny pro febrilie a bolesti v podbřišku vždy byly přeléčeny antibiotiky bez dalších obtíží. Ženy, které používaly perorální antikogulační terapii, byly pro prevenci krvácivých komplikací před výkonem převedeny na miniheparinizaci a po výkonu opět na původní léčbu. Ve 3 případech (3,26 %) byla provedena reablace. Šestkrát, tedy v 6,5 %, se výkon nezdařil: 3krát nebylo dosaženo požadovaného intrauterinního tlaku vlivem děložních kontrakcí a hypotonie, 3krát došlo k selhání přístroje a výkon byl opakován. U mladé, 25leté ženy, trvale warfarinizované pro plicní hypertenzi při Sjögrenově syndromu, s excesivní metroragií byla provedena kombinována termoablace s embolizací děložních tepen, byla proto vyřazena z hodnoceného souboru. V našem souboru otěhotněly po výkonu 2 pacientky. 35letá žena s anamnézou hluboké žilní trombózy nechtěně otěhotněla 6 měsíců po operaci v I. trimestru podstoupila umělé ukončení těhotenství. Ve druhém případě 6 let po ablaci, přes předchozí poučení, 39letá pacientka, u které byla termoablace provedena pro recidivující metroragie a stav po sedmi abdominálních operacích pro morbus Crohn a s trvalou stomií) postoupila terapii IVF, otěhotněla a porodila ve 36. týdnu gestace císařským řezem děvče o hmotnosti 2900 g. Hodnotili jsme vliv výkonu na intenzitu děložního krvácení v ročním a pětiletém odstupu od provedené operace.v publikované litaratuře je kritériem úspěšnosti procento amenorey v našem souboru byla amenorea ve 12 měsíční odstupu 38 % po 5 letech 63 % (tab. 2). Dalším prezentovaným Tab. 2. Pooperační intenzita krvácení v ročním a 5letém follow up Follow up n= počet hodnocených pacientek výsledkem je míra spokojenosti pacientek s výkonem tedy pacientky s amenoreou, hypo- nebo eumenoreou po 12 měsích bylo spokojeno 88 % a po 5 letech 98 % žen. Hysterektomie byla provedena u 13 žen (14 %) dvakrát pro nezdařený výkon (děloha neudržela terapeutický tlak), v 7 případech pro recidivu silného krvácení a třikrát bez souvislosti v výkonem jednou pro karcinom děložního hrdla zjištěný 5 let po TAE, jednou pro inkontinenci pacientky a v jednom případě na přání pacientky, která po výkonu nechtěně otěhotněla a podstoupila UPT. V jednom případě jsme s větším časovým odstupem od výkonu po termoablaci prokázali u monstrózně obezní ženy karcinom endometria. DISKUSE 12 měsíců n (%) 5 let n (%) Amenorea 35 (38) 34 (63) Hypomenorea 30 (32,6) 13 (24) Eumenorea 16(17,4) 6 (11,1) Hypermenorea 10 (10,8) 1 (1.9) Selhání terapeutického tlaku 3 (3,2) - Celkem Ablace endometria patří v posledních letech k základním kamenům intrauterinních výkonů. Ablace obecně znamená destrukci vrstvy sliznice děložní až do úrovně bazální vrstvy a myometria (4 6 mm) za účelem výrazného omezení krevní ztráty při děložním krvácení. Obecně je za úspěch terapie je považována nejen amenorea, ale také hypomenorea a eumenorea [16]. První metodou uvedenou na trh v roce 1997 je metoda termálního balonového katétru Thermachoice (Gynecare; Johnson & Johnson) a do této doby ji následovaly další 4 ablační metody kontinuální termální irigace, kryoterapie, radiofrekvenční ablace a ablace endometria pomocí mikrovlnné energie. Oproti metodám I. generace je kladen důraz na jednoduchost a minimální nároky na zručnost operatéra téměř vše je automatizováno a kontrolováno počítačem. Jsou určeny pro použití nejširší gynekologickou veřej- 126

55 Gynekol :41 Str. 127 Tab. 3. Studie hodnotící UBT (uterine baloon therapy) Thermachoice (Gynecare) Autor /datum/ charakteristika studie Počet pacientek UBT/? Průměrný věk pacientek (roky) Indikace Anestezie celková (%) Follow up (roky) Výsledky(%) amenorea/ spokojenost Hysterektomie/ reablace (%) Další detaily studie Gervaise et. al / metroragie ,7 /85 0 UBT/TCRE 1x spont. AB v I. trimestru Amso et. al multicentrická menoragie N 5 47/90,6 14/12 odpovědělo 72 % pacientek Bongers et. al /83 N menoragie N 1 8/79 9,32 UBT/RFA Clark et. al prospektivní 50 N menoragie /67 6/2 hodnocení outpatient režimu Tóth et. al retrospektivní 70 44,3 menoragie ,7/92,8 0/1,4 ASA III-IV Busfield et al RCT Paschopoulos et al prospektivní multicentrická El-Nashar et al RCT 39/40 N hypermenorea N 2 5/81 12,8/N menoragie /96 N 41/ menoragie N 1-4 N/84 5 UBT/ LNG- IUD před ablací 3 měsíce GN-RH analoga pacientky s koagulopatií v.s. zdravé Kleijn et. al menoragie N 5 32/ /N Ahonkallio et al retrospektivní N= neuvedeno; UBT= uterine baloon therapy = termální balonový katétr; RFA= radiofrekvenční ablace; LNG-IUD = nitroděložní tělísko s levonorgestrelem; TCRE= transcervikální resekce endometria; RCT= randomizovaná kontrolovaná studie porovnání UBT/RFA 172 N menoragia N 6 14/ ností v ambulantní praxi. Ve většině případů (až na kontinuální termální ablaci) jsou to výkony prováděné bez přímé optické kontroly. Po pečlivém gynekologickém vyšetření jehož součástí je kolposkopické a cytologické vyšetření děložního hrdla a ultrasonografické vyšetření malé pánve (nejen dělohy, ale i ovarií) je nutné vyloučit patologii endometria. Zlatým standardem je diagnostická hysteroskopie. Umožní nám prohlédnout celou dutinu děložní a odhalit možné nepravidelnosti, např. vrozenou vadu, submukózní myom nebo adheze, a cíleně odebrat biopsii endometria ze suspektních míst, a to i pokud je ložisko uloženo těsně u ústí vejcovodu. To je největší slabinou frakctionované kyretáže výkon je prováděn naslepo, není možné přesně zhodnotit tvar dutiny děložní a je možné část endometria i minout. [3]. Využít ablační techniku je možné u prosté glandulárně cystické hyperplazie bez atypií, zcela kontraindikována je metoda při nálezu adenomatoidní hyperplazie nebo hyperplazie s atypiemi [16]. Při použití metod II. generace je však nezbytné respektovat vstupní kritéria jsou vyloučeny pacientky se submukózním myomem, polypem, dutinou děložní větší než 12 cm, premalignitami či malignitami děložní sliznice nebo pacientky s vrozenou vadou dělohy (např. uterus subseptus). Ošetření pacientky s vrozenou vadou je popsáno pouze kazuisticky [8]. Velkou výhodou metod I. generace je možnost operatéra pružně reagovat a řešit při jednom výkonu i další intrauterinní patologie endometriální polyp či submukózní myom [20], není vyloučeno využití i žen s vrozenou vadou dělohy záleží pouze na erudici operatéra. Porovnáme-li metody I. generace tedy transcervikální resekce endometria (TCRE) a metody II. generace termálního balonového katétru (TAE) pak výsledky v procentu úspěšnosti terapie (76 84 % po TCRE v.s % po TAE) a spokojených pacientek (86 vs. 85 %) jsou prakticky identické [2, 4, 11, 19, 21, 24]. Metody II. generace vyžadují kratší, jasně předem definovaný operační čas [19]. Multicentrické studie uvádějí, že v dlouhodobém follow up (4-6 let) bylo 46,9 % žen s amenoreou a díky termoablaci endometria se hysterektomii vyhnulo 86 % žen. Ženy s retrovertovanou dělohou měly vyšší riziko selhání než ženy s dělohou napřímenou nebo v antever- 127

56 Gynekol :41 Str. 128 siflexi (16 % vs.2,8 % vs.9,4 %) [2, 11]. Procento hysterektomií je v dlouhodobém follow up 13,3 % a riziko reablace 11,2 % [2]. Komplikace jsou obecně častější u metod I. generace riziko fluidoverload syndromu (syndromu náhlého přetížení organismu použitým médiem) se uvádí kolem 3,5 % pacientek po ablaci endometria [16]. Při použití neelektrolytových roztoků je riziko této komplikace vyšší, protože tolerance množství uniklé tekutiny do oběhu je nižší (např. u 1,5 % glycinu 1000 ml, u 4 % sorbitolu 1500 ml), a tím je i omezen bezpečný operační čas. Závažné komplikace, jako je anafylaktický šok, byly popsány převážně u starších typů distenzních médií např. u Hysconu (Dextran). Další komplikace metod I. generace jsou vzácné, ale velmi závažné perforace dělohy (2 % při opakovaném výkonu riziko perforace stoupá až na 8 %), termické poškození intraabdominálních orgánů, krvácení atd. [16]. Perforace dělohy není vyloučena ani u metod II. generace, ale většina přístrojů je proti výraznému poklesu intrauterinního tlaku známce perforace pojištěna a výkon je okamžitě ukončen. Databáze komplikací MAUDE sleduje všechny komplikace, i kazuisticky popsané jako jsou termická poškození okolních orgánů, nekrotizující fasciitida, a dokonce smrt. Z literatury je zřejmé, že počet popsaných komplikací u metod II. generace je nižší [13]. V tabulce 3 podáváme přehled studií hodnotících UBT (uterine baloon therapy) a Thermachoice (Gynecare). Každou pacientku je nutné o výkonu detailně poučit, tedy o pooperačním průběhu, a v neposlední řadě musí být všechny smířeny s ukončením reprodukčních plánů. Na druhé straně není eventuální gravidita vyloučena a pacientky se musí i nadále chránit proti početí [12]. Možné těhotentství může být velmi komplikované jsou popsány například případy ektopického těhotenství, ruptury dělohy, poruchy placentace (např. placenta accreta) a těžké intrauterinní retardace plodu [14]. Ač jsou kazuisticky popsána i úspěšná nekomplikovaná těhotenství [9, 14, 17], stále platí, že přání budoucího těhotenství je absolutní kontraindikací ablačních metod. Ve světové literatuře je doporučena kombinace ablace endometria s laparoskopickou sterilizací či použití systému Essure, který lze ale použít pouze v kombinaci s termálním balonovým katétrem [28]. Velkou výhodou metod II. generace je možnost provedení výkonu bez celkové anestezie [5, 22, 23]. Výkon bez celkové anestezie preferují spíše starší ženy, ženy s dětmi a ženy s vyšším vzděláním [22]. Nevýhodou metod I. generace je nutnost přípravy endometria buď načasováním výkonu do časné proliferační fáze mestruačního cyklu nebo endometrium připravit medikamentózně, což je nákladnější. U metod II. generace nebyl popsán vliv výšky endometria na výsledek výkonu [6, 29]. Vzhledem k minimalizaci výstražných příznaků (např. nepravidelné krvácení), upozorňujících na vznik nádorového onemocnění endometria, je nezbytné pacientky po všech typech ablačních metod sledovat. Na našem pracovišti se nám velmi osvědčila kontrola pacientek za 3, 6 a 12 měsíců po výkonu (vždy je provedeno ultrasonografické vyšetření dělohy) a dále, pokud je pacientka bez obtíží, kontrola jednou za rok. Kritéria pro normální intrauterinní nález je u postmenopauzálních pacientek výška endometria 3-4 mm, ženy které po ablaci endometria menstruují, jsou vždy zvány na kontrolu těsně po menses, abychom byli schopni vyloučit možné intrauterinní patologie např. hematometru v synechické části dělohy. Pokud je ultrasonograficky nalezena intrauterinní patologie, je pacientce doporučena diagnostická hysteroskopie. Pacientky jsou vždy systematicky dotazovány na intenzitu krvácení a spokojenost s provedeným výkonem. V běžné populaci nebylo prokázáno zvýšení rizika karcinomu endometria po ablaci endometria [25]. ZÁVĚR V tuto chvíli je v našich podmínkách, přes veškerý benefit, který nám ablační techniky II. generace přinášejí, stále velmi omezené jejich paušální využití na všech stupních gynekologické péče, pro které byly prapůvodně vyvinuty. Vzhledem k nákladnosti globálních metod není možné v našich podmínkách je využít u každé pacientky. Je nutné vybrat skupinu pacientek, které budou z výkonu maximálně profitovat (vzhledem k základnímu onemocnění), nebo pacientky, u kterých není jiný výkon možný ať už z důvodů zdravotních (při kontraindikaci celkové anestezie), nebo z důvodu technických (např. u monstrózně obézních pacientek) [7, 26, 31]. LITERATURA 1. Amso, NN. Clinical and health service implications of second generation endometrial ablation devices. Curr Opin Obstet Gynecol, 2006, 18, p Amso, NN., Fernandez, H., Vilos, G., et al. Uterine endometrial ballon therapy for the tratment of menorrhagia: long-term multicentre follow-up study. Hum Rep, 2003, 18, 5, p Bedner, R., Rzepka-Gorska, I. Hysteroscopy with directed biopsy versus dilatation and curretage for diagnosis of endometrial hyperplasia and cancer in peromenopausal women. Eur J Gynaecol Oncol, 2007, 28, 5, p Bongers, MY., Mol, BW., Dijkhuizen, FP., Brolmann, HA. Is balloon ablation as effective as endometrial elektroresection in the treatment of menorrhagia? J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2000, 10, p Clark, TJ., Gupta JK. Outpatient thermal ballon ablation of the endometrium. Fertil Steril, 2004, 82, 5, p Cooper, J., Brill, A., Fulop, T. Is endometrial pretratment necessary in NovaSure 3-D endometrial ablation? Gynaecol Endosc, 2001, 10, p El-Nashar, SA., Hopkins, MR., Feitoza, SS., et. al. Global endometrial ablation for menorrhagia in women with bleeding disorders. Obstet Gynecol, 2007, 109, 6, p Farrugia, M., Kamala, M., Lewis, RS. Ballon endometrial ablation under hysteroscopic control of septate uterus comlicated by postcesarean scar defekt. J Minim Invasive Gynecol, 2008, 15, p Foote, M., Rouse, A., Gil, KM., et. al. Successful pregnancy following both endometrial ablation and uterine artery embolization. Fertil Steril, 2007, 88, 6, p

57 Gynekol :41 Str Garside, R., Stein, K., Wyatt, K., et al. Microwave and thermal ballon ablation for heavy mentrual bleeding: a systematic review. BJOG, 2005, 112, p Gervaise, A., Fernandez, H., Capella-Allouc, S., et al. Thermal baloon ablation versus endometrial resection for the treatment of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod, 1998, 14, p Gervaise, A., de Tayrac, R., Fernandez, H. Contraceptive information after endometrial ablation. Fertil Steril, 2005, 84, 6, p Gurtcheff, SE., Sharp, HT. Complications associated with global endometrial ablation: the utility of the MAUDE database. Obstet Gynecol, 2003, 102, p Hare, AA., Olah, KS. Pregnancy following endometrial ablation: a review article. J Obstet Gyn, 2005, 25, 2, p Higham, JM., O Brien, PMS., Shaw, RW. Assesment of mentrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol, 1990, 97, p Holub, Z., Kužel, D., et al. Minimálně invazivní operace v gynekologii. Praha: Grada, 1. vyd., 2005, p Kir, K., Hanlon-Lundberg, KM. Successful pregnancy after thermal balloon endometrial ablation. Obstet Gynecol, 2004, 103, p Kleijn, JH., Engels, R., Bourdrez, P., et al. Five-year follow up of randomised controlled trial comparing NovaSure and ThermaChoice endometrial ablation. BJOG, 2008, 115, 2, p Lethaby, A., Hickey, M., Garry, R. Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 4, CD Loffer, FD. Endometrial ablation in patients with myomas. Curr Opin Obstet Gynecol, 2006, 18, p Loffer, FD., Grainger, D. Five-year follow up of patients participing in a randomised trial of uterine ballon therapy versus rollerball ablation for treatment of menorrhagia. J Am Assoc Gynecol Laparosc, 2002, 9, p March, F., Bekker, H., Duffy, S. A survey of women s views of Thermachoice endometrial ablation in the outpatient versus day case setting. BJOG, 2008, 115, 1, p March, F., Thewlis, J., Duffy, S. Thermachoice endometrial ablation in the outpatient setting, without local anesthesia or intravenous sedation: a prospective cohort study. Fertil Steril, 2005, 83, 3, p Meyer, WR., Walsh, BW., Grainger, DA., et al. Thermal balloon and rollerball ablation for treat menorrhagia: a multicenter comparisation. Obstet Gynecol, 1998, 92, p Neuwirth, RS., Loffer, FD., Trenhaile, T., et. al. The incidence of endometrial cancer after endometrial ablation in a low-risk population. J Am Assoc Gynecol Laparosc, 2004, 11, 4, p Rubin, G., Wortman, M., Kouides, PA. Endometrial ablation for von Willebrand disease-related menorrhagia- experience with seven cases. Haemophilia, 2004, 10, p Toth, D., Gervaise, A., Kuzel, D., et al. Thermal balloon ablation in patients with multiple morbidity: 3- years follow-up. J Am Assoc Gynecol Laparosc, 2004, 11, 2, p Valle, RF., Valdez, J., Wright, TC., et al. Concomitant Essure tubal sterilisation and Thermachoice endometrial ablation: feasibility and safety. Fertil Steril, 2006, 86, 1, p Watermeyer, SR., Nix, B., Amso, NN. A randomised controlled study of two preoperative preparation protocols prior to endometrial baloon ablation in women with menorrhagia. In: Proceedings of the RCOG 6th International Scientific Meeting- Improving the health of Women: Lessons from Past, Hope for Future. Cairo, 2005, p Zarek, S., Sharp, HT. Global endometrial ablation devices. Clin Obstet Gynecol, 2008, 51, 1, p Zurawin, RK., Pramanik, S. Endometrial balloon ablation as a therapy for intractable uterine bleeding in an adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2001, 14., p MUDr. Lucie Hrazdirová Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská Praha 2 lucie.hrazdirova@centrum.cz ANTIKONCEPCE Tomáš Fait Maxdorf 2008, 104 str., Edice Farmakoterapie pro praxi / Sv. 34 Editor: Jan Hugo ISBN: Cena: 195 Kč Formát: 110 x 190 mm, brož. Publikace podává přehled o aktuálním stavu problematiky antikoncepce, probírá přirozené metody plánování rodiny, metody bariérové, spermicidy, nitroděložní tělíska, nitroděložní systém s levonorgestrelem, čistě gestagenní i kombinovanou hormonální antikoncepci a sterilizaci. Speciální kapitoly jsou věnovány užívání antikoncepce u adolescentek, žen perimenopauzálních a žen s interními riziky. 129

58 Gynekol :41 Str. 130 Sexuální funkce po laparoskopicky asistované vaginální hysterektomii (LAVH) a totální laparoskopické hysterektomii (TLH) u předoperačně asymptomatických žen Sexual Functions after Laparoscopically Assisted Vaginal Hysterectomy (LAVH) and Total Laparoscopic Hysterectomy (TLH) in preoperatively asymptomatic women Kužel D. 1, Weiss P. 2, Kubínová K. 1, Mašková L. 3, Sosna O. 1, Bartošová L. 1, Horák P. 1, Tóth D. 4, Fanta M. 1, Mára M. 1 1 Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 Sexuologický ústav 1. LF UK a VFN, Praha, vedoucí doc. MUDr. J. Zvěřina, CSc. 3 Psychiatrická léčebna Bohnice, Praha, ředitel MUDr. M. Hollý 4 Clinique Saint-Germain, Brive La Gaillarde, France Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s ABSTRACT Objective: To find the consequences of laparoscopically assisted vaginal hysterectomy (LAVH) and total laparoscopic hysterectomy (TLH) for sexual functions in preoperatively asymptomatic women. Design: Prospective study. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, 1st Faculty of Medicine, Charles University and General Teaching Hospital in Prague. Material and methods: In 100 women without subjective complaints hysterectomy was performed for benign uterine pathology. In all the women the uterus weighted less than 250 g, there were no salpingooophorectomies and no perioperative complications. Women were alternativelly assigned for LAVH (n=50) or TLH (n=50). Clinical documentation and questionnaires about sexual functions were evaluated in 87 women (in 40 women after LAVH and in 47 after TLH) 18 months after surgery or later. Results: According to our findings the type of surgery did not influence the frequency of sexual activity after surgery, there was no change in sexual manners using during coitus as well as no change in preferred way how to reach the sexual arousal (clitoridally, vaginally or combined). The type of surgery did not influence frequency, quality and duration of orgasm. From all the evaluated parameters there were only two significantly different: the presence of postoperative sexual activity (positive answer in all women from LAVH group and only in 85% women from TLH group, F test, p=0,009) and the frequency of sexual satisfaction (in terms of both increase and also decrease in TLH group χ 2 8,376, p=0,015). Conclusion: The type of laparoscopic hysterectomy (LAVH or TLH) does not significantly affect the sexual functions (frequency of sexual satisfaction, type of sexual arousability, intensity and duration of orgasm) in preoperatively asymptomatic women. Key words: sexual functions, laparoscopic hysterectomy. SOUHRN Cíl studie: Zjistit vliv laparoskopicky asistované vaginální hysterektomie (LAVH) a totální laparoskopické hysterektomie (TLH) na sexuální funkce u předoperačně asymptomatických žen. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze. Soubor a metodika: Soubor tvořilo 100 pacientek bez subjektivních obtíží s benigní děložní patologií a hmotností dělohy do 250 g, u nichž byla pooperačně ponechána adnexa a neměly perioperační komplikace. Pacientky byly alternativně indikovány k LAVH (n = 50 pacientek) nebo TLH (n = 50 pacientek). Na podkladě klinické dokumentace a dotazníků byly analyzovány údaje sexuálních funkcí u 87 pacientek (LAVH n=40 a TLH n=47) 18 nebo více měsíců po operaci. Výsledky: Podle našich zjištění způsob operace statisticky významným způsobem neovlivnil častost partnerských pohlavních styků našich pacientek po operaci, nezměnily se ani sexuální aktivity (praktiky) používané při partnerském styku a nezměnil se ani preferovaný způsob dosahování sexuálního vzrušení (klitoridálně, vaginálně či kombinovaně). Druh operace neovlivňuje frekvence dosahování orgasmu, jeho kvalitu a ani délku trvání. Ze všech sledovaných ukazatelů jsme zjistili statisticky významný rozdíl pou- 130

59 Gynekol :41 Str. 131 ze v přítomnosti partnerských pohlavních styků po operaci (kladně odpověděly všechny ženy ze skupiny LAVH, a pouze 85% žen ze skupiny TLH (F test, p=0,009) a statisticky významný rozdíl ve frekvenci pohlavního vybití u respondentek skupiny TLH a to směrem k nárůstu, ale i poklesu jeho frekvence (χ 2 8,376, p=0,015). Závěr: U předoperačně asymptomatických žen nebyl zjištěn signifikantní vliv typu laparoskopické hysterektomie (LAVH nebo TLH) na sexuální funkce (frekvence sexuálního uspokojení, typu sexuálního vzrušení, intenzity a trvání orgasmu). Klíčová slova: sexuální funkce, laparoskopická hysterektomie. ÚVOD čanka podstoupí hysterektomii do věku 65 let [37] a asi 20 % žen ve Velké Británii podstoupí hysterektomii do věku 55 let [58]. Laparoskopická hysterektomie je nejméně častým operačním přístupem. Poslední analýza Healthcare Cost and Utilization Project udává, že abdominální hysterektomie je prováděna v 66,1 %, následována vaginálním přístupem ve 21,8 % a přístupem laparoskopickýckým v 11,8 % [60]. Hysterektomie je terapeuticky definitivním řešením případů benigních děložních patologií. Je invazivním, orgán odstraňujícím výkonem, často spojeným s negativním psychosexuálním vlivem na pacientku [38]. Sexuální funkce po hysterektomii potom zůstávají kontroverzním tématem [6, 25, 35, 59]. SOUBOR PACIENTEK A METODIKA Studie zahrnuje 40 žen po provedené TLH a 47 žen po provedené LAVH. Základní charakteristiky obou skupin jsou uvedeny v tabulce 1. Charakteristika Tab. 1. Základní charakteristiky souboru pacientek TLH LAVH X SD X SD t-test Věk v době operace 42,84 5,40 42,70 5,89 0,260 Hodnota Hb před operací 132,47 13,10 129,06 14,31 1,055 Hodnota HTK před operací 0,40 0,04 0,38 0,04 1,696 Hodnota Hb po operaci 113,32 11,82 111,76 10,02 0,608 Hodnota HTK po operaci 0,33 0,03 0,33 0,03 0,000 Pokles Hb 19,24 8,26 17,97 8,80 0,623 Pokles HTK 0,06 0,02 0,06 0,03 0,000 Operační čas (minut) 97,76 15,55 80,35 13,65 5,089 Hmotnost dělohy 138,68 34,81 169,73 56,35 2,823 BMI 23,03 3,26 25,84 4,57 3,017 Pozn.: Statisticky významné rozdíly se tedy projevily pouze v delším operačním čase, menší hmotnosti dělohy a v nižším BMI u skupiny TLH Hysterektomie je ve Spojených státech amerických po císařském řezu druhou nejčastější operací v oboru gynekologie a porodnictví. Počet hysterektomií neklesá, navzdory množství dělohu zachovávajících medikamentózních, radiologických a konzervativních chirurgických alternativ [9]. Healthcare Cost and Utilization Project udává 538,722 hysterektomií pro benigní onemocnění v roce 2003 [41]. Odhaduje se, že každá asi třetí Ameri- Všechny pacientky doporučené k hysterektomii byly předoperačně konzultovány, byla u nich provedena onkologická cytologie z děložního hrdla s normálním výsledkem, byly vyšetřeny gynekologicky v zrcadlech a palpačně a dále u nich bylo provedeno vyšetření pánve ultrazvukem. Před laparoskopií byly pacientky informovány o možných rizicích a komplikacích výkonu a podepsaly informovaný souhlas s možnou laparotomií. Pacientky byly obeslány dotazníkem týkajícím se jejich sexuality předoperačně a 18 nebo více měsíců po operaci. 131

60 Gynekol :41 Str. 132 Vstupní kritéria pacientek souboru Pacientky bez subjektivních obtíží s benigní děložní patologií a hmotnosti dělohy do 250 g, u nichž byla pooperačně ponechána adnexa. Kritéria vylučující pacientky ze souboru Ze sledování byly vyloučeny pacientky s nádorovým onemocněním, pacientky s chronickou pánevní bolestí, dysmenoreou nebo dyspareunií, pacientky s peroperačním nebo pooperačním histologickým nálezem endometriózy, pacientky s nepravidelným děložním krvácením, pacientky, u nichž byla provedena adnexektomie, a pacientky s pooperačními komplikacemi (infekce celková nebo lokální v pánvi nebo poševního pahýlu, teploty nad 38 st. C déle než 2 dny po operaci, transfuze krve, pooperační hematom v pánvi). Celkem 100 pacientek bylo alternativně indikováno k TLH (n = 50 pacientek) nebo LAVH (n = 50 pacientek). Z dotazníků a zdravotnické dokumentace byly získány údaje od 87 pacientek (TLH n = 47 a LAVH n = 40). Klinická charakteristika pacientek obou skupin je udána v tabulce 1. Všechny pacientky byly asymptomatické a patologií indikující operační výkon byly děložní myomy nebo dysplazie děložního hrdla. Ve všech případech byl užit laparoskopický systém Olympus. Všem pacientkám byl s premedikací 30 minut před operací podán sulbaktam sodium a ampicilin (Unasyn Inj, Pfiser, Belgie) a další dvě dávky 1,5 g byly podány 8 a 16 hodin po operaci. Všechny laparoskopické hysterektomie byly prováděny stejným operačním týmem se zkušenostmi s pokročilou laparoskopickou a laparovaginální operativou, čímž bylo redukováno riziko rozdílné operační zkušenosti mezi jednotlivými skupinami. Délka operace se počítala od první umbilikální incize k zavedení Veressovy jehly do poslední sutury incize břišní stěny. Krevní ztráta byla kalkulována jako pokles hemoglobinu a hematokritu po operaci. Morbidita ve smyslu pooperačních teplot byla hodnocena jako axilární teplota přesahující 38 st.c 2 dny po operaci. Pacientky byly propuštěny z nemocnice 3. pooperační den. Statistická analýza údajů byla provedena užitím F testu, χ 2 a Mannova- Whitneyho testu. Operační techniky LAVH byla prováděna následujícím postupem. Po insuflaci oxidu uhličitého a exploraci dutiny peritoneální byla při nálezu adhezí provedena adheziolýza. Protože se neprováděla adnexektomie, byly vejcovody, ligamenta ovarii propria a ligamenta teres uteri koagulovány bipolárními kleštěmi a resekovány laparoskopickými nůžkami. Následovala vaginální část operace, která zahrnovala: (1) přední a zadní kolpotomii, (2) uchopení, resekci a ligaci uterinních arterií a uterinních plexů, kardinálních ligament a sakrouterinních vazů, (3) suturu poševního pahýlu a jeho fixaci k resekovaným kardinálním a sakrouterinním vazům po vyjmutí dělohy pochvou. Protože uterinní arterie a venózní plexy uterinní byly resekovány vaginálním přístupem, procedura byla klasifikována jako LAVH [12] nebo typ ID podle klasifikace Munroa a Parkera [40]. THL byla prováděna následujícím postupem. K manipulaci s dělohou byl užit děložní manipulátor Clermont- Ferrand. Dále se postupovalo stejně jako při LAVH až nad úroveň uterinních arterií. Po laparoskopické disekci pliky vezikouterinní a resekci plica lata uteri byly bipolární koagulací koagulovány a následně nůžkami separovány uterinní arterie od děložní stěny. Následovala opatrná bilaterální desikace a transekce komplexu kardinálního-uterosakrálního komplexu. Při tlaku uterinního manipulátoru směrem do dutiny peritoneální byla provedena monopolárním háčkem cirkulární kolpotomie nad úrovní úponu sakrouterinních vazů v prevenci zkrácení pochvy. Sakrouterinní vazy nebyly resekovány. Děloha byla následně vyjmuta pochvou a zvážena před zasláním k histologickému vyšetření. Sutura poševního pahýlu byla provedena Vicrylem, třemi laparoskopickými exoligaturami. Peritonealizaci poševního pahýlu jsme neprováděli. VÝSLEDKY 1. Partnerské sexuální styky Celkem 94 % žen ze skupiny LAVH a 85 % žen ze skupiny TLH uvedlo, že měly v době vyšetření stálý partnerský vztah s mužem. Rozdíl mezi skupinami není statisticky významný (F test, p=0,291). Statisticky významný je však rozdíl mezi skupinami v odpovědi na otázku, zda mají se svým partnerem pohlavní styky. Zatímco kladně odpověděly všechny ženy ze skupiny LAVH, u žen skupiny TLH to bylo pouze 85 % (F test, p=0,009). Tab. 2. Častost pohlavních styků před a po operaci Skupina Stejná Vyšší Nižší LAVH 61 % 25 % 14 % TLH 54 % 23 % 23 % V tabulce 2 je uvedena odpověď na otázku, zda se nějakým způsobem změnila frekvence pohlavních styků probandek po operaci (tedy odpověď na otázku, zda častost pohlavních styků s partnerem byla před operací dělohy stejná, vyšší nebo nižší než v době vyšetření). Z výsledku plyne, že způsob operace statisticky významným způsobem neovlivnil častost pohlavních styků před a po zákroku (χ 2 = 1,122, p = 0,571). 2. Partnerské sexuální aktivity V další otázce jsme se jednotlivých skupin respondentek dotázali na to, zda se operací nějakým způsobem změ- 132

61 Gynekol :41 Str. 133 nily sexuální aktivity (praktiky) používané při partnerském styku. Celkem 84 % žen ze skupiny LAVH a 78 % ze skupiny TLH uvedlo, že před operací i po ní používá stejné partnerské sexuální aktivity. Rozdíl mezi skupinami tedy není statisticky významný (F test, p=0,580). Tab. 3. Pohlavní vybití před operací Skupina Stejně Častěji Méně LAVH 82 % 9 % 9 % TLH 53 % 20 % 27 % Tab. 4. Častost dosahování orgasmu při styku Skupina Stejně V menšině styků V polovině styků Ve většině styků Téměř vždy LAVH 2 % 27 % 12 % 25 % 34 % TLH 7 % 8 % 33 % 17 % 35 % 3. Apetence a vzrušivost Celkem 75 % respondentek ze skupin LAVH a 90 % ze skupiny TLH uvedlo, že má zachovanou potřebu sexuálního vybití. Rozdíl mezi skupinami není statisticky významný (F test, p = 0,091). V tabulce 3 je pak uvedena odpověď na otázku, zda před operací měly respondentky sexuální vybití stejně často, častěji nebo méně než v době vyšetření. V tomto ukazateli jsou rozdíly mezi skupinami statisticky vysoce významné (χ 2 = 8,376, p = 0,015) a svědčí o tom, že u respondentek skupiny TLH se častěji po operaci mění frekvence pohlavního vybití, a to směrem k nárůstu, ale i vzhledem k poklesu jeho frekvence. Z hlediska preferovaného způsobu dosahování sexuálního vzrušení (klitoridálně, vaginálně či kombinovaně) se u většiny respondentek po operaci nic nezměnilo (u 89 % žen ze skupiny LAVH a u 97 % ze skupiny TLH) a mezi oběma skupinami není významný rozdíl (Mann- Whitney z=1,566, p=0,117). V tabulce 4 je uvedeno, jak často dosahují respondentky při pohlavních stycích (lhostejno, zda při souloži nebo při jiném typu dráždění) orgasmu, v tabulce 5 pak to, zda v době před operací dosahovaly orgasmu stejně často, častěji či méně často než po zákroku. Rozdíl mezi skupinami v dosahování orgasmu při partnerských stycích není statisticky významný (Mann- Whitney z=0,181, p=0,857). Ani v dalších ukazatelích častost dosahování orgasmu před operací a častost orgasmů po operaci není rozdíl mezi skupinami statisticky významný (Mann-Whitney z=5,299, p=0,71) a výsledky svědčí o tom, že druh operace neovlivňuje frekvence dosahování orgasmu. Výsledky uvedené v tabulkách 6 a 7 pak dále potvrzují, že ani kvalita a intenzita orgasmu (Mann-Whitney z=0,611, p=0,541) a ani délka trvání orgasmu (Mann- Whitney z=0,611, p=0,541) před operací a po ní není druhem zákroku statisticky významně ovlivněná. Ze všech sledovaných ukazatelů jsme zjistili statisticky významný rozdíl pouze v přítomnosti partnerských pohlavních styků po operaci (kladně odpověděly všechny ženy ze skupiny LAVH, a pouze 85 % žen ze skupiny TLH (F test, p=0,009) a ve frekvenci pohlavního vybití u respondentek skupiny TLH, a to směrem k nárůstu, ale i poklesu jeho frekvence (χ 2 =8,376, p=0,015). DISKUSE Tab. 5. Častost dosahování orgasmu před operací Skupina Stejně Častěji Méně LAVH 82 % 11 % 7 % TLH 62 % 14 % 24 % Tab. 6. Kvalita (intenzita) orgasmu před operací (v procentech) Skupina Stejná Vyšší Nižší LAVH TLH Tab. 7. Délka trvání orgasmu před operací (v procentech) Skupina Stejná Vyšší Nižší LAVH TLH Termín hysterektomie literárně znamená odstranění dělohy. Při ponechání děložního hrdla je používán termín subtotální hysterektomie nebo supravaginální amputace dělohy. Gynekology je preferována totální hysterektomie jako standardní operační výkon [61]. Příčinou této preference zdá se být malé riziko rekurence vaginálního krvácení při ponechání děložního pahýlu (7 %) [56] a neopodstatněný strach z karcinomu ponechaného děložního hrdla, a to jak ze strany gynekologů, tak pacientek [61]. Tři hlavní typy hysterektomií, které jsou v současnosti užívány, jsou abdominální hysterektomie (AH), vaginální hysterektomie (VH) a laparoskopická hysterektomie (LH). Podíl laparoskopických hysterektomií se kontinuálně zvyšuje, ačkoli výkon trvá déle než abdominální nebo vaginální hysterektomie. Zastánci zdůrazňují výhody tohoto přístupu, jako jsou možnost diagnostikovat a léčit jiné pánevní patologie, provádět adnexální chirurgii, možnost kontrolovat a stavět krvácení v závěru výkonu a rychlou rekonvalescenci [13]. Signifikantně rychlejší návrat k normálním životním aktivitám a další zlepšení sekundárních výsledků, jako je kratší doba hospitalizace, méně infekčních komplikací a febrilních epi- 133

62 Gynekol :41 Str. 134 zod preferuje hysterektomii vaginální před abdominální, je-li tato možností volby. Není-li vaginální hysterektomie možná, je vhodné preferovat laparoskopickou hysterektomii před abdominální, přestože přináší vyšší riziko poranění močového měchýře nebo močovodu [23]. Siow at al. udávají celkový počet 8 urologických poranění (1,6 %), které se přihodily v průběhu 495 případů LAVH a TLH v průběhu 4 let, všechny v prvních 2 letech sledování. Šlo o 7 poranění močového měchýře při LAVH v průběhu jeho disekce z uterovaginálního spojení a 1 případ poranění ureteru při TLH [55]. Nízký počet ureterálních komplikací po laparoskopické hysterektomii ve srovnání s abdominální hysterektomií je udáván jinými autory. F. Léonard et al. udává frekvenci poranění ureteru 0,3 % (4 pacientky) [31], C. C. Ng et al. 0,6 % z 512 TLH, tj. 2 poranění močového měchýře a 1 ureterovaginální fistulu [43]. V. Y. Cheung et al. podává přehled demografických dat, intraoperačních a pooperačních výsledků a morbiditu u 175 žen po TLH a neudává žádné poranění střeva ani močového ústrojí [21]. Prevence komplikací spočívá v tréningu techniky a zkušenosti operatéra. Operatér se musí individuálně rozhodnout na podkladě benefitu pro pacientku a riziku vážných komplikací [14]. Nezdá se být výhodou nahrazovat vaginální hysterektomii laparoskopickou [39], ale mnoho chirurgů se necítí komfortně při vaginálním přístupu, zejména při nálezu denzních adhezí, nutnosti adnexektomie a úzkém vaginálním přístupu [15, 20, 22, 46]. V některých případech laparoskopická asistence nečiní vaginální přístup snadnějším a jediný způsob, jak se vyhnout laparotomii je provést totální laparoskopickou hysterektomii [33]. Laparoskopická hysterektomie je všeobecný termín, který se pohybuje v rozmezí laparoskopie a hysterektomie k laparoskopicky asistované vaginální hysterektomii (LAVH), laparoskopické supracervikální hysterektomii (LSH) a totální laparoskopické hysterektomii (TLH). V roce 1993 Munro a Parker nabídli detailní klasifikaci Classification System for Laparoscopically Directed and Assisted Total Hysterectomy [40]. Laparoskopická hysterektomie (LH) jako totální laparoskopická hysterektomie (TLH) byla potom poprvé popsána Reichem et al. v roce 1989 [48]. V základě byly popsány 3 subkategorie laparoskopické hysterektomie. U laparoskopicky asistované vaginální hysterektomie (LAVH) je procedura prováděna částečně laparoskopicky a částečně vaginálně, ale laparoskopická část nezahrnuje ligaci nebo koagulaci uterinních cév. Při laparoskopické ligaci nebo koagulaci uterinních tepen (LH(a)) je další část operace provedena vaginálně. Při totální laparoskopické hysterektomii (TLH) je celá operace provedena laparoskopicky [23, 32, 50]. Od roku 1989, kdy byla Reichem et al. poprvé popsána TLH, byly popsány různé techniky provedení výkonu [8, 19, 32, 45, 53,]. Ukázalo se, že laparoskopická hysterektomie může aktuálně redukovat počet laparotomií, zvláště když konvenční vaginální hysterektomie se jeví být obtížnou [46]. Na druhou stranu provedení TLH vyžaduje vysokou úroveň zručnosti celého operačního týmu a není jasné, zdali TLH přináší benefit nad ostatními typy hysterektomie [55]. Pacientky podstupujcí laparoskopickou hysterektomii mají benefit kratší hospitalizace, menší operační rány, rychlejší rekonvalescence a kratší absence ze zaměstnání ve srování s pacietkami po abdominální hysterektomii [15, 22, 53]. Nevýhodami jsou naopak delší operační čas [22, 53] a vyšší ekonomické náklady [22, 33]. Diskuse o vlivu anatomických změn v důsledku hysterektomie na sexuální funkce je datována především od série sdělení z Finska v roce Kilkku provedl interview u 105 žen před totální abdominální hysterektomií s oboustrannou ovarektomií a potom opět 6 týdnů, 6 měsíců, 1 rok a 3 roky pooperačně. Srovnával koitální frekvenci, dyspareunii, libido a frekvenci orgasmu. Dyspareunie klesla z předoperačních 30,8 % na 15,6 % pooperačně u žen s totální hysterektomií, ačkoli pokles v subtotální skupině byl větší (z 28,6 % na 6,3 %). Nestatisticky signifikantní diference byly zaznamenány v libidu, ale frekvence orgasmu byla signifikantně redukována 1 rok po operaci ve skupině totálních hysterektomií [24, 25]. Předmětem naší studie byl vliv hysterektomie na sexuální funkce u předoperačně asymptomatických žen, při užití laparoskopických operačních technik, chirurgicky nekomplikovaném perioperačním průběhu a pooperačně nezměněném hormonálním stavu. Efekt hysterektomie na sexuální funkce je předmětem diskusí. Je důvod předpokládat, že odstranění dělohy může mít negativní efekt na ženské sexuální funkce porušením anatomických vztahů v pánvi. Na druhou stranu je zřejmé, že ženy s klinickou symptomatologií a indikací k hysterektomii mají předoperačně často sníženou kvalitu života [35, 38]. Po úspěšné léčbě dysfunkčního děložního krvácení a děložních myomů, ať již hysterektomií [57], nebo dělohu šetřícími alternativami, jako je ablace endometria [5], embolizace uterinních arterií [47] nebo aplikace levonorgestrel intrauterinního systému [18], se u většiny žen zlepšují sexuální funkce. Ačkoli je možné, že odstranění dělohy, děložního hrdla nebo obou (zvláště jsou-li současně odstraněna ovaria) může mít negativní efekt na sexuální funkce u některých žen, je zde pravděpodobná kompenzace ve zlepšení sexuálních funkcí vyplývající z vyřešení abnormálního nebo silného děložního krvácení, dysmenorey nebo symptomů prolapsu. Je pravděpodobné, že vaginální suchost není ovlivněna hysterektomií a více souvisí s věkem a pooperačním hormonálním statusem. Celkový tělesný stav a sexuální funkce jsou zlepšeny po vaginální, abdominální a laparoskopické hysterektomii, ale nejsou rozdíly mezi těmito třemi přístupy [4, 9, 16]. Sexuální dyskomfort tedy mizí bezprostředně po odstranění postiženého orgánu. To vede k závěru, že laparoskopická hysterektomie není příčinou negativních efektů, jako je dyspareunie, ale zlepšuje takové potíže ve vybraných případech [6, 25]. Carlson et al udávají, že u 81 % žen s dyspareunií před operací je zlepšení tohoto symptomu 24 měsíců po hysterektomii, ačkoli pouze 1,9 % žen bez předoperační dyspareunie 134

63 Gynekol :41 Str. 135 udává dyspareunii 24 měsíců pooperačně. V této studii 39 % žen udávalo dyspareunii předoperačně a pouze 8 % 12 měsíců po hysterektomii. U žen, které byly léčeny nechirurgicky, nebylo zjištěno snížení frekvence dyspareunie [4]. Děloha a děložní hrdlo hrají roli ve fyziologii orgasmu. Autonomní nervy jsou nezbytně nutné k normálním ženským sexuálním funkcím. Orgasmus se zdá být neurologickým genitálním reflexem. Chirurgické poškození pánevních autonomních nervů v průběhu totální hysterektomie částečně poškozuje nervové zásobení a vede k specifickým sexuálním poruchám. Porušení sympatického nervového zásobení Plexus Hypogasticus Inferior vede k porušení lubrikace a alteruje cítění z ženských interních genitálních orgánů. Komponenty orgasmu u žen i mužů mohou být závažně poškozeny. Porušení parasympatického nervového zásobení může vést k poruše vazokongesce [3, 30, 34, 35]. Teorie nervového poškození je také podkladem diskuse o nejlepší chiurgické technice. Základní otázkou diskuse je, zda po subtotální hysterektomii pro benigní patologie je méně sexuálních dysfunkcí než po hysterektomii totální. Protože subtotální hysterektomie minimalizuje anatomická postižení, měla by mít méně vedlejších efektů než hysterektomie totální. Anatomická lokalizace Plexus Hypogastricus Inferior v úrovni cervixu a laterálně vagináního fornixu činí logickým závěr, že riziko poškození tohoto plexu je nižší, není-li děložní hrdlo atakováno, jako je tomu při subtotální hysterektomii [34]. Kilkku et al. se zabývali efektem dvou typů operací na libido a na frekvenci orgasmu. Ve frekvenci orgasmu je vysoce sigifikantní (p < 0,001) redukce ze situace před operací a 1 rok po hysterektomii. U skupiny supravaginální amputace nebyl zjištěn statisticky signifikantní pokles. Redukce orgasmů po hysterektomii ve srovnání se supravaginální amputací zdá se vychází z větší radikality hysterektomie. U hysterektomie je autonomní inervace proximální vaginy a děložního hrdla poškozena více než u supravaginální amputace, anatomie vaginy může být alterována tvorbou jizevnaté tkáně v pochvě. Je pravděpodobné, že tyto změny a podvědomé psychologické reakce v důsledku totálního odstranění dělohy vysvětlují, proč supravaginální amputace dělohy poskytuje lepší výsedky než hysterektomie [25]. Jiní autoři uzavírají, že žádný typ chirurgického řešení nemá negativní efekt na sexualitu [56] a že supracervikální a totální abdominální hysterektomie mají podobný vliv na sexuální funkce a health-related quality of life v průběhu 2 let follow-up [11, 27]. Lethaby et al. nepotvrdili, že lepší percepce, kterou subtotální hysterektomie nabízí, koreluje se zlepšením sexuálních funkcí ve srovnání s totální hysterektomií, a také konstatují, že ženy častěji cyklicky krvácejí 1 rok po supravaginální amputaci dělohy ve srovnání s totální hysterektomií [29]. Pooperačně se vyskytuje redukovaný počet orgasmů u obou skupin i tehdy, jsou-li zachována ovaria u premenopauzálních žen. Možným vysvětlením je poškození Frankenhauserova plexu, absence cervikální sekrece, zkrácení poševního pahýlu a výskyt granulační tkáně v poševním pahýlu [6]. Formace jizevnaté tkáně v poševním pahýlu může být příčinou dyspareunie a alterace vnímání pocitů v průběhu koitu [25]. Sexuální funkce před hysterektomií a psychosociální stav jsou signifikantními prediktory pro sexuální dysfunkce po hysterektomii. Kritický vztah vzhledem k indikacím k hysterektomii je proto nezbytný [35]. Psychologické faktory mohou hrát též významnou roli a jsou ovlivněny kulturou, vzděláním a náboženskými vlivy [6, 25, 38]. Sexuální funkce nebo sdělení sexuálních problémů jsou též spojeny s věkem, rasou, problémy mentálního zdraví, vztahovými problémy a různými socioekonomickými podmínkami [28]. Psychická deprese před hysterektomií je asociována s horšími pooperačními výsledky hysterektomie ve smyslu symptomů, jako je pánevní bolest, bolesti zad, limitace životních aktivit, poruchy spánku, únava a inkontinence moči [26, 51]. Kvalita sexuality žen před hysterektomií a po ní je pravděpodobně ovlivňována mnoha z těchto faktorů. Psychologické faktory přispívají pozitivně k sexuálním funkcím včetně zdravého vztahu mezi partnery, dobrého celkového zdraví obou partnerů, absence těžkých životních stresů, absence finanční tísně aj. Pokud je jeden nebo více z těchto pozitivních faktorů negativně ovlivněn, může narušit nebo zničit sexuální funkce [10, 16, 17, 26]. Negativní efekty na sexuální život jako výsledek hysterektomie s oboustrannou ovarektomií je důležité mít na mysli a diskutovat o nich s pacientkou před hysterektomií. Byly zjištěny bez ohledu na věk a různé další faktory, jako je frekvence koitu, zkušenosti s pohlavním stykem atd. [2, 7, 42]. Výsledkem fyziologického ovariálního selhání, které se nachází u postmenopauzálních žen, je zřejmý pokles hladin estrogenů a androgenů. Fyziologický pokles hladin estrogenů je považován za příčinu sexuálních dysfunkcí u žen, jako je snížení vaginální lubrikace nebo dyspareunie. Deficit androgenů je považován za příčinu snížení libida a snížené sexuální vzrušivosti. Hysterektomie bez adnexektomie u premenopauzálních žen nemůže být považována za výkon vedoucí k ovariálnímu selhávání, protože ovaria zůstávají in situ, ačkoli je i naopak konstatováno, že premenopauzální hysterektomie s ponecháním ovarií může způsobit ovariální selhávání v důsledku sníženého zásobení ovarií krví a může zvyšovat postmenopauzální symptomy včetně vazomotorických poruch a vaginální suchosti [44]. Předčasné ovariální selhání vede ke snížení ovariálních androgenů i estrogenů. Role ztráty androgenů u žen po hysterektomii s ponecháním ovarií je při vývoji sexuální dysfunkce nejasná. Randomizované kontrolované studie podávající testosteron poukazují na signifikantní zlepšení orgasmu u žen nad 48 let věku, ale ne zvýšení sexuální žádostivosti [54]. Bancroft et al. potom zjistili, že nejdůležitějším prediktorem sexuálních funkcí je celková duševní pohoda a emoční vztahy mezi partnery v průběhu sexuálních aktivit. Fyzické aspekty sexuální odpovědi u žen včetně předehry, vaginální lubrikace a orgasmu, zdají se být prediktory nevhodnými [1]. 135

64 Gynekol :41 Str. 136 ZÁVĚR U předoperačně asymptomatických žen jsme nezjistili rozdíl v sexuálních funkcích před laparoskopickými hysterektomiemi a po nich. Nebyl také zjištěn rozdíl v sexuálních funkcích mezi LAVH a TLH. TLH může být efektivně prováděna v rozumných operačních časech ve správně vybraných případech. Selekce pacientek k LAVH nebo TLH má být prováděna především podle zkušenosti operatéra s laparoskopickou a vaginální operativou [1, 48, 52]. O sexuálních funkcích se má diskutovat před plánovanou hysterektomií, jako jednou z terapeutických možností, s pacientkami a jejich sexuálními partnery. Pacientka má být informována, že většina žen z hysterektomie profituje ve smyslu zlepšení sexuálních funkcí jako důsledku odstranění symptomatologie vycházející z děložní patologie [4], a naopak % žen udává po operaci nově vzniklé sexuální dysfunkce [35]. V úvahu mají být brány dělohu šetřící alternativy léčby [36, 38]. Vzniklo s podporou grantové agentury KU v Praze č a grantu IGA MZČR č. NS LITERATURA 1. Bancroft, J., Lotus, JL., Long, JS. Distress about sex: A national survey of women in heterosexual relationships. Arch Sexual Behavior, 2003, 23, p Butler, RN., Lewis, MI., Hoffman, E., Whitehead, ED. Love and sex after 60: how to evaluate and treat the sexually-active woman. Geriatrics, 1994, 49, p. 33-4, 37-8, Butler-Manuel, SA., Buttery, LDK., A Hern, RP., et al. Pelvic nerve plexus trauma at radical hysterectomy and simple hysterectomy: The nerve content of the uterine supporting ligaments. Cancer, 2000, 89, p Carlson, KJ., Miller, BA., Fowler, FJ, Jr. The Main Women s Health Study: I. Outcomes of hysterectomy. Obstet Gynecol, 1994, 83, p Clark, TJ., Gupta, JK. Outpatient thermal balloon ablation of the endometrium. Fertil Steril, 2004, 82, p Dennerstein, L., Wood, C., Burrows, GD. Sexual response following hysterectomy and oophorectomy. Obstet Gynecol, 1977, 49, p Dennerstein, L., Koochaki, P., Barton, I., Graziottin, A. Hypoactive sexual desire disorder in menopausal women: A survey of Western European women. J Sex Med, 2006, 3, p Donnez, J., Nisolle, M. Laparoscopic supracervical (subtotal) hysterectomy. J Gynecol Surg, 1993, 2, p Falcone, T,, Walters, MD. Hysterectomy for benign disease. Obstet Gynecol, 2008, 111, p Farrell, SA., Kieser, K. Sexuality after hysterectomy. Obstet Gynecol, 2000, 95, p Flory, N., Bissonnette, F., Amsel, RT., Binik, YM. The psychosocial outcomes of total and subtotal hysterectomy: A randomized controlled trial. J Sex Med, 2006, 3, p Garry, R., Reich, H., Liu, CY. Laparoscopic hysterectomy: Definition and indications. Gynaecol Endosc, 1994, 3, p Garry, R. Towards evidence-based hysterectomy. Gynaecol Endosc, 1998, 7, p Garry, R., Fountain, J., Brown, J., et al. Evaluate hysterectomy trial: a multicentre randomised trial comparing abdominal, vaginal and laparoscopic methods of hysterectomy. Health Technol Assess, 2004, 8, p Harris, MB., Olive, DI. Changing hysterectomy patterns after introduction of laparoscpically assisted vaginal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol, 1994, 171, p Hartman, KE., Ma, C., Lamvu, GM., et al. Quality of life and sexual function after hysterectomy in women with preoperative pain and depression. Obstet Gynecol, 2004, 104, p Helström, L., Lundberg, PO., Sörbom, D., Bäckstöm, T. Sexuality after hysterectomy: a factor analysis of women@s sexual lives efore and after subtotal hysterectomy. Obstet Gynecol, 1993, 81, p Hurskainen, R., Tepeti, J., Rissanen, P., et al. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Lancet, 2001, 357, p Chapron, C., Dubuisson, JB., Aubert, V., et al. Total laparoscopic hysterectomy. Preliminary results. Hum Reprod, 1994, 9, p Chapron, C., Dubuisson, JB., Ansquer, Y. Hysterectomy for patients without previous vaginal delivery. Results and modalities of laparoscopic surgery. Hum Reprod, 1996, 10, p Cheung, VY., Rosenthal, DM., Morton, M., Kadanka, H. Total laparoscopic hysterectomy: a five-year experience. J Obstet Gynaecol Can, 2007, 29, p Johns, DA., Carrerra, B., Jones, J., et al. The medical and economic impact of laparoscopically assisted vaginal hysterectomy in a large, metropolitan, non-forprofit hospital. Am J Obstet Gynecol, 1995, 172, p Johnson, N., Barlow, D., Lethaby, A., et al. Methods of hysterectomy: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2005, 330, p Kilkku, P. Supravaginal uterine amputation vs. hysterectomy. Effects on coital frequency and dyspareunia. Acta Obstet Gynecol Scand, 1983, 62, p Kilkku, P., Gronroos, M., Hirvonen, T., Rauramo, L. Supravaginal uterine amputation vs. hysterectomy: Effect on libido and orgasm. Acta Obstet Gynecol Scand, 1983, 62, p Kjerulff, KH., Langenberg, PW., Rhodes, JC., et al. Effectiveness of hysterectomy. Obstet Gynecol, 2000, 95, p Kuppermann, M., Summitt, FL, Jr., Verner, RE., et al. Total or Supracervical Hysterectomy Research Group. Obstet Gynecol, 2005, 105, p Laumann, EO., Paik, A., Rosen, RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA, 1999, 281, p Lethaby, A., Ivanova, V., Johnson, NP. Total versus subtotal hysterectomy for benign gynaecological conditions. Obstet Gynecol, 2007, 110, p Levin, RJ. The physiology of female sexual function in women. Clin Obstet Gynaec. 1980, 7, p Léonard, F., Fotso, A., Borghese, B., et al. Ureteral complications from laparoscopic hysterectomy indicated from laparoscopic hysterectomy indicated for benign uterine pathologies: a 13-year experience in continuous series of 1300 patients. Hum Reprod, 2007, 22, p Liu, CY. Laparoscopic hysterectomy: A review of 72 cases. J Reprod Med, 1992, 37, p Long, CY., Fang, JH., Chen, WC., et al. Comparison of total laparoscopic hysterectomy and laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol Obstet Incest, 2002, 53, p Maas, CP., DeRuiter, MC., Kenter, GG., Trimbos, JB. The inferior hypogastric plexus in gynecologic surgery. J Gynaecol Techniques, 1999, 5, p Maas, CP., Weijenborg, PT., ter Kuile, MM. The effect of hysterectomy on sexual functioning. Annu Rev Sex Res, 2003, 14, p Mára, M., Fučíková, Z., Mašková, J., et al. Uterine fibroid embolization versus myomectomy in women wishing to preserve fertility: preliminary results of a randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2006, 126, 2, p Marana, R., Busaca, M., Zupi, E., et al. Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy versus total abdominal hysterectomy: A prospective, randomized, multicenter study. Am J Obstet Gynecol, 1999, 180, p

65 Gynekol :41 Str McPherson, K., Herbert, A., Judge, A., et al. Psychosexual health 5 years after hysterectomy: population-based comparison with endometrial ablation for dysfunctional uterine bleeding. Health Expect, 2005, 8, p Meikle, SF., Nugent, EW., Orleans, M. Complications and recovery from laparoscopically assisted vaginal hysterectomy compared with abdominal hysterectomy. Obstet Gynecol, 1997, 89, p Munro, MG., Parker, WH. A Classification System for Laparoscopic Hysterectomy. Obstet Gynecol, 1993, 82, p Nationwide Inpatient Sample (NIS) of the Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP). Available at: Retrieved December 28, Nathost-Böös, J., von Schoultz, B. Psychological reactions and sexual life after hysterectomy with and without oophorectomy. Gynecol Obstet Invest, 1992, 34, p Ng, CC., Chern, BS. Total laparoscopic hysterectomy: a 5-year experience. Arch Gynecol Obstet, 2007, 276, p Oldenhave, A., Jaszmann, LJ., Everaerd, WT., Haspels, AA. Hysterectomized women with ovarian conservation report more severe climacteric complaints than do normal climacteric women of similar age. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168, p Pelosi, MA. Laparoscopic supracervical hysterectomy using a single umbilical puncture: Mini-laparoscopy. J Reprod Med, 1992, 37, p Phipps, JH., John, M., Nayak, S. Comparison of laparoscopically assisted vaginal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy with conventional abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy. Br J Obstet Gynaecol, 1993, 100, p Pinto, I., Chimeno, P., Romo, A., et al. Uterine fibroids: uterine artery embolization versus abdominal hysterectomy for treatment a prospective, randomized, and controlled trial. Radiology, 2003, 226, p Reich, H., DeCaprio, J., McGlyn, F. Laparoscopic Hysterectomy. J Gynecol Surg, 1989, 5, p Reich, H., McGlynn, F., Sekel, L. Total laparoscopic hysterectomy. Gynaecol Endosc, 1993, 2, p Reich, H., Roberts, L. Laparoscopic hysterectomy in current gynaecological practice. Rev Gynaecol Pract, 2003, 3, p Rhodes, JC., Kjerulff, KH., Langenberg, PW., Guzinski, GM. Hysterectomy and sexual functioning. JAMA, 1999, 282, p Roovers, JP., van der Bom, JG., van der Vart, CH., Heintz, AP. Hysterectomy and sexual wellbeing: prospective observational study of vaginal hysterectomy, subtotal abdominal hysterectomy, and total abdominal hysterectomy. BMJ, 2003, 327, p Saye, WB., Espy, GB., Bischop, MR., et al. Laparoscopic Doderlein hysterectomy: A rational alternative to traditional abdominal hysterectomy. Surg Laparosc Endosc, 1993, 3, p Shifren, JL., Braunstein, GD., Simon, JA., et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med, 2000, 343, p Siow, A., Nikam, YA., Ng, CC, Su, MC. Urological complications of laparoscopic hysterectomy: a four-year review at KK Women@s and Children@s Hospital, Singapure. Singapure Med J, 2007, 48, p Thakar, R., Avers, S., Clarkson, P., et al. Outcomes after total versus subtotal abdominal hysterectomy. N Engl J Med, 2002, 347, p Thakar, R., Ayers, S., Georgakapolou, A., et al. Hysterectomy improves duality of life an decreases psychiatric symptoms: a prospective and randomised comparison of total versus subtotal hysterectomy. BJOG, 2004, 111, p Vessey, MP., Villard-Mackintosh, L., McPherson, K., et al. The epidemiology of hysterectomy: Findings in a large cohort study. Br J Obstet Gynaecol, 1992, 99, p Virtanen, H., Makinen, J., Tenho, T. Effects of abdominal hysterectomy on urinary and sexual symptoms. Br J Urol, 1993, 72, p Wu, JM., Wechter, ME., Geller, EJ., et al. Hysterectomy rates in the United States, Obstet Gynecol, 2007, 110, p Zekam, N., Oyelese, Y., Goodwin, K., et al. Total versus subtotal hysterectomy: a survey of gynecologists. Obstet Gynecol, 2003, 102, p Doc. MUDr. David Kužel, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská Praha 2 REPETITORIUM GYNEKOLOGIE Dušan Kolařík, Michael Halaška, Jaroslav Feyreisl Maxdorf 2008, 1032 str., Edice Jessenius ISBN: cena: 1495 Kč formát: B5, váz. Hlavním důvodem vzniku publikace Repetitorium gynekologie byla snaha o utřídění a systematizaci informací z oboru gynekologie. Kniha zpracovává moderním obsáhlým informačním způsobem gynekologická témata, je zaměřena na endokrinologii, pojednává o tématech urogynekologie, infekcích v gynekologii a o gynekologické onkologii. Rozsahem a způsobem zpracování je tato encyklopedie naprosto výjimečným počinem v oboru a na našem trhu ojedinělým dílem. 137

66 Gynekol :41 Str. 138 Hematologické malignity v graviditě Hematologic malignancies in pregnancy Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Doubek R. 1, Petrovová D. 1, Kalvodová J. 1, Doubek M. 2 1 Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN, Brno, přednosta prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc. 2 Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN, Brno, přednosta prof. MUDr. J. Vorlíček, CSc. ABSTRACT Objective: To summarize available data concerning hematologic malignancies in pregnancy. Desine: Review article. Setting: Department of Obstetrics and Gynekology, Fakulty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno. Methods: Compilation of published data from scientific literature. Conclusions: Cancer complicating pregnancy is a rare coexistence. The incidence is approximately 1 in 1,000 pregnancies. The most frequent hematologic malignant tumor is Hodgkin s lymphoma, leukemia is less frequent and myeloproliferative diseases complicating pregnancy are sporadic coexistence. Symptoms of these deseases are often nonspecific and disguised in pregnancy, then the diagnosis can be late. It is imperative that a multidisciplinary team involving hematooncologist and obstetrician (pediatric specialist) care for patient with hematologic malignancies. Cleary, every patient have to know whole prognosis and all risk factors of treatment. Optimum timing of delivery is after 36th week of pregnancy (when chemotherapy is ended more than two weeks ago). We prefer vaginal delivery to caesarean section. Key words: leukemia, lymphoma, myeloproliferative diseases, pregnancy, treatment. SOUHRN Cíl práce: Shrnutí současných znalostí týkajících se problematiky hematologických malignit v graviditě. Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno. Metodika: Zpracování údajů z literatury. Závěr: Maligní onemocnění komplikují jedno z tisíce těhotenství. Hematologické malignity tak představují třetí nejčastější onkologickou komplikaci gravidity. Převážná část maligních onemocnění krevních buněk připadá na Hodgkinovu chorobu. Výskyt leukémií je méně častý, raritně se lze setkat s myeloproliferativními nemocemi. Subjektivní příznaky všech těchto nemocí jsou mnohdy nespecifické a mohou být těhotenstvím zastřeny nebo přičítány na vrub probíhající gravidity. To může zapříčinit zpoždění stanovení diagnózy. Léčba každé gravidní pacientky s hematologickou malignitou je přísně individuální a vyžaduje interdisciplinární přístup založený především na spolupráci mezi hematoonkologem a porodníkem (pediatrem). Každá pacientka musí být seznámena s prognózou onemocnění, prognózou gravidity a potenciálními riziky plánované léčby pro plod. Z pohledu zralosti plodu je optimální porod načasovat do období po 34. týdnu gravidity, ideálně pak po 36. týdnu a to alespoň 14 dní po ukončení chemoterapie. Způsob vedení porodu je závislý na porodnické indikaci a aktuálním stavu matky. Preferovaný je vaginální porod. Klíčová slova: leukémie, lymfom, myeloproliferativní onemocnění, těhotenství, léčba. ÚVOD Maligní onemocnění komplikují přibližně jedno z tisíce těhotenství [11]. Častěji se u těhotných setkáváme s nádory solidními a to především karcinomem děložního hrdla a karcinomem prsu. Karcinom děložního hrdla zaujímá čtvrtinu až polovinu ze všech malignit diagnostikovaných v graviditě [5, 7], podíl karcinomu prsu je třetinový [7]. Hematologické malignity tak představují třetí nejčastější onkologickou komplikaci gravidity (graf 1). Tvoří asi čtvrtinu ze všech zhoubných nádorů v těhotenství [5]. Převážná část maligních onemocnění krevních buněk připadá na lymfomy (zejména Hodgkinovu chorobu). Incidence leukémií v těhotenství je oproti lymfomům 12 15krát nižší, výskyt myeloproliferativních nemocí je pak zcela raritní. 138

67 Gynekol :41 Str. 139 Graf 1. Incidence maligních chorob v graviditě Graf 2. Procentuální zastoupení jednotlivých typů leukémií v graviditě a v obecné populaci LEUKÉMIE Leukémie jsou heterogenní skupinou zhoubných chorob. Ve zdravé ženské populaci je incidence 9,8 případů na za rok, přičemž postupně dochází k jejímu lehkému nárůstu. Vznik nemoci souvisí s alterací lymfoidních a myeloidních progenitorových buněk v kostní dřeni. Dochází k maligní transformaci kmenové hematopoetické buňky nebo krevních buněk na určitém stupni diferenciace. Následuje nekontrolovatelný růst nepodléhající autoregulaci a klonální expanze. Onemocnění se dělí na akutní a chronickou formu, další členění je pak založeno na morfologických, cytogenetických, imunofenotypových a molekulárně biologických charakteristikách. Základní skupiny představují akutní myeloidní leukémie (AML), akutní lymfatická leukémie (ALL), chronická myeloidní leukémie (CML), chronická lymfatická leukémie (CLL) či vlasatobuněčná leukémie (hairycell leukemia, HCL). Nejčastější leukémií u bělochů je CLL. Pro akutní leukémie je typickým znakem zástava diferenciace na úrovni blastů. Pro chronické leukémie je charakteristická počáteční chronická fáze nemoci (často klinicky němá), která může trvat i několik let (s následnou možností blastického zvratu - CML). LEUKÉMIE V GRAVIDITĚ Leukémie se v těhotenství vyskytuje s frekvencí 1 nemocné na porodů [5]. Většina leukémií v graviditě je reprezentována akutními formami choroby. Představují 90 % všech případů tohoto onemocnění u těhotných. Z pohledu postižení jednotlivých buněčných řad se ve dvou třetinách jedná o leukémie myeloidní - 61 % AML, 7 % CML, asi třetina připadá na leukémie lymfoidní 28 % ALL, 3 % CLL [5]. Z výše uvedeného vyplývá, že pokud se v graviditě setkáme s chronickým typem onemocnění, pak se zpravidla jedná o CML. Naproti tomu v naší běžné populaci je nejčastějším typem CLL zaujímající asi 40% podíl všech onemocnění leukémií. Rozdíl v zastoupení jednotlivých variant nemoci v těhotenství a mimo něj je dán především věkem těhotných žen (graf 2). Subjektivní příznaky nemoci jsou mnohdy nespecifické a mohou být těhotenstvím zastřeny nebo přičítány na vrub probíhající gravidity (malátnost, únava). Častěji se mohou vyskytovat infekční komplikace nezřídka s agresivnějším průběhem a horší odpovědí na antibiotickou léčbu (angíny, infekty horních cest dýchacích). Můžeme se setkat také s teplotami nejasného původu a projevy zvýšené krvácivosti, jako jsou ekchymózy, petechie (obr. 1). Vzhledem k závažnosti onemocnění 139

68 Gynekol :41 Str. 140 Leukopenie Leukocytóza Blasty Obr. 1. Projevy hemoragické diatézy (FN Brno) Tab. 1. Příklady změn v počtu bílých krvinek u jednotlivých typů leukémií ALL, AML (M3), HCL CML, CLL a AL s horší prognózou, HCL variantní (horší prognóza) AL, CML (blastický zvrat) (i při jeho relativně malé četnosti) bychom nikdy neměli zlehčovat potíže pacienta. V případech neustupujících potíží, neúspěšné antibiotické terapie apod. je vhodné provést základní vyšetření krevního obrazu a diferenciální rozpočet leukocytů. Diagnostika leukémie v graviditě se opírá o vyšetření periferní krve a kostní dřeně. V krevním obraze nacházíme anémii v kombinaci s trombocytopenií. Množství bílých krvinek je variabilní, setkat se můžeme jak s leukopenií, tak s leukocytózou (tab 1). Vzorek k vyšetření kostní dřeně je možné získat trepanobiopsií nebo sternální punkcí. Provádí se specializovaná vyšetření cytogenetická, molekulárně genetická, cytologie a cytochemie kostní dřeně, histologie kostní dřeně a imunofenotypizace buněk periferní krve a kostní dřeně. Zobrazovací metody (ultrazvuk, magnetická rezonance) slouží především k průkazu splenomegalie (CML, CLL, HCL) nebo postižení uzlin (ALL, CLL). a porodníkem. Základní otázky, které je nutno zodpovědět jsou kdy začít léčit a jak léčit? V rozhodování hrají zásadní roli typ onemocnění, týden gravidity, možné ohrožení matky oddálením léčby a potenciální ohrožení plodu zvoleným terapeutickým režimem. Každá těhotná žena nemocná leukémií by měla být seznámena s prognózou onemocnění, prognózou gravidity a potenciálními riziky plánované léčby pro plod. V řadě případů je nutné podání chemoterapie. Bohužel neexistuje cytotoxická látka bez možného vlivu na plod ani zcela bezpečné načasování léčby v těhotenství. Za relativně bezpečné lze považovat antracykliny (využívané při léčbě AML) nebo z dalších skupin cytostatik taxany. Nejrizikovějšími preparáty jsou pak metotrexát a alkylační cytostatika. Největší teratogenní riziko představuje samozřejmě podání chemoterapie v prvním trimestru. Ve vyšších týdnech těhotenství nepříznivý vliv této léčby klesá. Může se projevit intrauterinní růstovou retardací, potratem popř. předčasným porodem. Diskutuje se o podání chemoterapie prepartálně u žen, kde byla akutní leukémie diagnostikována až ve třetím trimestru. Obecně se doporučuje načasování porodu alespoň 2 týdny po ukončení chemoterapie, kdy jsou eliminována negativa této léčby pro novorozence (především ve smyslu jeho leukopenie). Druhou možností je oddálení léčby na dobu po porodu dítěte. V literatuře jsou popsány také případy, kdy podání chemoterapie i těsně před porodem neohrozilo plod [18]. Na rozdíl od chemoterapie přestavuje interferon alfa bezpečnější léčebnou modalitu. Jeho velkou výhodou je, že neprochází přes placentu. Pouze ojediněle se - jako následek užití interferonu - může vyskytnout trombocytopenie plodu. Interferon alfa je v těhotenství lékem volby u vlasatobuněčné leukémie, využívá se i u CML. Další skupinou farmak využitelných v léčebném režimu leukémií v těhotenství jsou kortikoidy. Je tomu tak v případech CLL a ALL. Podání kortikoidů přináší jen velmi malé riziko vzniku vývojových vad plodu (patro, srdce). Při této léčbě musíme ale počítat také s možností suprese nadledvin a intrauterinní růstové retardace. V graviditě je možné podávat také imatinib (stabilizující protein Brc/abl v inaktivním stavu). Slouží k terapii CML a ALL. Lze jej využít u CML s progresí i v prvním trimestru. V tomto gestačním období ale zvyšuje riziko potratu. Udává se, že téměř třetina žen užívajících imatinib při početí a v prvním trimestru potratila. Z nefarmakologických postupů lze využít možnosti provedení splenektomie zcela výjimečně u HCL nebo provedení leukaferézy a trombocytaferézy u AL či CML. POROD LÉČBA LEUKÉMIE V GRAVIDITĚ Léčba každé gravidní pacientky s leukémií je přísně individuální a vyžaduje interdisciplinární přístup založený především na spolupráci mezi hematoonkologem Z pohledu zralosti plodu je optimální porod načasovat do období po 34. týdnu gravidity, ideálně pak po 36. týdnu a to alespoň 14 dní po ukončení chemoterapie. Toto období vyjadřuje kompromis mezi důrazem kladeným na neprodlužování těhotenství z pohledu možnosti razantnější léčby nemoci u netěhotné a co nejlepší prognózou 140

69 Gynekol :41 Str. 141 novorozence při příchodu na svět. Způsob vedení porodu je závislý na porodnické indikaci a aktuálním stavu matky. Preferovaný je vaginální porod. Podmínkou je bezpečná hladina trombocytů nad 50 x 10 9 /l. Nižší hladiny korigujeme podáním trombokoncentrátu. Po porodu by vždy měla být histologicky vyšetřena placenta na přítomnost možných metastáz. Jejich výskyt v plodovém vejci je udáván přibližně v 19 % případů leukémií a lymfomů v těhotenství [2]. Kojení se většinou nedoporučuje, popř. jen po kratší dobu v případech, které nevyžadují okamžitou poporodní terapii. Prognóza Prognóza gravidity je ovlivněna typem onemocnění, jeho závažností, dobou stanovení diagnózy a samozřejmě vlivem použité léčby v závislosti na týdnu těhotenství. Výborné výsledky jsou u chronických forem nemoci, kdy přežívá 96 % matek a 84 % plodů. U akutních leukémií v graviditě je udáváno 50 % předčasných porodů a 7 17% výskyt intrauterinního úmrtí plodu (za hranicí viability) [5]. K přesnějšímu hodnocení však není dostatek informací, což souvisí s malou četností leukémií v těhotenství. Malý počet onemocnění leukémií v graviditě je také důvodem, proč nemůže být nikdo považován za specialistu na tuto problematiku. LYMFOMY Lymfomy lze rozdělit na ne-hodgkinovy lymfomy (NHL) a Hodgkinovu chorobu (Hodgkin disease, HD). Hodgkinova nemoc se vyskytuje v netěhotné populaci s incidencí 2,4 na žen za rok. Maximum výskytu je ve věkové skupině kolem 25,5 roku, druhý nárůst incidence je pak v 6. deceniu. Typická je přítomnost Reedové-Sternbergových (RS) buněk. Jedná se o maligní onemocnění lymfatického systému s potenciálem šířit se lymfogenně a následně hematogenně. Onemocnění dělíme na Hodgkinský lymfom klasický (se čtyřmi podtypy) a Hodgkinův lymfom s nodulární lymfocytární predominancí. Dělení je založeno na histologických a imunofenotypových charakteristikách. Nehodgkinské lymfomy jsou značně různorodou skupinou chorob. Incidence v evropské populaci je udávána mezi 10 a 20 na obyvatel a rok. Je to nejčastější malignita mezi rokem života. Nemoc má původ v lymforetikulární tkáni a její podstatou je maligní transformace imunokompetentních buněk (lymfocytů na různých etážích vyzrávání). Na rozdíl od HD se nesetkáme s RS buňkami. Podle histogenetických, imunofenotypových a biologických charakteristik dělíme nemoc na NHL nízkého a vysokého stupně malignity s postižením B nebo T řady a celou řadou podskupin. Lymfomy v graviditě Hodgkinova choroba je nejčastějším maligním hematologickým onemocněním těhotných. Setkáváme se s ní Obr. 2. Lymfadenopatie v CT obraze lymfom (FN Brno) v počtu 1 případu na 6000 gravidit (ve věkové skupině do 24 let je dokonce malignitou nejčastější s incidencí blížící se 1:1000). Výskyt nehodgkinských lymfomů v těhotenství je méně častý. Tato nemoc je popisována u 1 gravidní ze Nejčastějším klinickým příznakem HD je nebolestivá lymfadenopatie nejvíce v cervikální oblasti (80 %), dále submandibulárně, axilárně a mediastinálně (obr. 2). Méně často se lze setkat s postižením jater a sleziny, teplotami, únavou a pocením. Podobně jako u leukémií mohou být některé z těchto příznaků graviditou maskovány, popřípadě nemoc může probíhat i zcela asymptomaticky. U NHL dominuje v subjektivním obraze nebolestivé postižení uzlin cervikálních, axilárních, mediastinálních či ingvinálních. Vyskytovat se však mohou i ložiska mimo lymfatické uzliny v orbitě, kůži, gastrointestinálním traktu. Další příznaky jako teplota, noční pocení, únava apod. jsou vyjádřeny méně. Diagnostika je postavena v obou případech HD i NHL na provedení histologického vyšetření uzlin s dalším podrobnějším došetřením (imunofenotypizace, cytogenetické metody). Ze zobrazovacích metod pomáhajících určit rozsah postižení mají v graviditě hlavní slovo ultrazvuk a magnetická rezonance. Laboratorně se můžeme setkat s atypickými hladinami lymfocytů (ať už leukopenií či lymfocytózou), zvýšenou koncentrací alfa 2 globulinů, fibrinogenu, haptoglobinu atd. Léčba lymfomů v graviditě Stejně jako v případě leukémií i u lymfomů v graviditě postupujeme s velkým důrazem na mezioborový přístup a individuální zhodnocení stavu každé pacientky. Základem léčby Hodgkinovy nemoci jsou radioterapie a chemoterapie. Radioterapie představuje léčbu volby u nemocí nízkého stupně malignity ve stadiu I (popř. II). Využívá se většinou jen ozáření postižené oblasti. Hlavní léčebnou metodou však zůstává chemoterapie. Je podávána buď samostatně (stadia III, IV, prognosticky nepříznivá), nebo v kombinaci s radioterapií (stadia I, II s vyšším rizikem). Ve vyšších týdnech gravidity je možné individuálně u HD provést jen chirurgickou excizi s následným sledováním. Další terapie se odkládá po porodu. Nejrizikovějším obdobím z pohledu léčby představuje první trimestr. Léčba započatá v této době s sebou přiná- 141

70 Gynekol :41 Str. 142 ší riziko vzniku malformací a potratu. Za relativně bezpečnější můžeme považovat 2. a 3. trimestr, což je dáno nejen dokončenou organogenezí plodu, ale i větším prostorem pro odložení léčby do doby po porodu. Nejčastější negativní důsledky radioterapie či chemoterapie ve 2. a 3. trimestru jsou intrauterinní růstová retardace nebo předčasný porod, popř. pancytopenie plodu. Stejné léčebné modality jako v případě Hodgkinovy nemoci jsou využívány i v terapii nehodgkinských lymfomů. Chirurgické metody se vzhledem k diseminovanému charakteru nemoci terapeuticky nevyužívají. U nemocných s časnými formami onemocnění je dostačující radioterapie (navozuje dlouhodobou remisi až ve 4/5 případů). Na rozdíl od HD se vždy ozařují i okolní lymfatické regiony (extended field). Ve většině případů NHL je léčba postavena na aplikaci kombinované chemoterapie se všemi omezeními a riziky, které již byly zmíněny. Chemoterapie může být u některých typů NHL (folikulární) kombinována s interferonem alfa. Nově se používají monoklonální protilátky anti CD20. Jejich použití je založeno na expresi znaku CD20 na řadě B-lymfocytů. Protilátka sama navozuje apoptózu buněk a dále potencuje imunitní reakci likvidující maligní buňky. Porod U nemocné lymfomem v těhotenství je ideální ukončení gravidity také po 36. týdnu gravidity (nebo alespoň po 34. týdnu). S nutností časnějšího plánování porodu se ale díky tomu, že většina nemocných HD v těhotenství je ve stadiích I a II, často nesetkáváme. Pokud bylo využito chemoterapie, pak platí stejné doporučení k naplánování porodu nejméně 2 týdny po jejím ukončení. Způsob vedení porodu je opět závislý na porodnické indikaci a aktuálním stavu matky, který většinou umožní vaginální porod. Histologické vyšetření placenty se pro riziko metastáz provádí vždy. Kojení především při onemocnění HD je možné (s případným časovým omezením při plánované včasné poporodní léčbě). V případě HD by měla být další gravidita plánována nejdříve za 2 roky pro riziko relapsu po primární léčbě. Prognóza Více než 2/3 žen s Hodgkinovou nemocí v graviditě jsou ve stadiu I a II. Z tohoto faktu rezultují velmi dobré výsledky dlouhodobého přežívání. Až 83 % těhotných s HD přežívá 8 let [12]. Vlastní průběh nemoci nebývá v případě HD graviditou ovlivněn, naopak vliv nemoci na graviditu není zcela jasně a detailně prozkoumán. Závažnější situace nastává v případě nehodgkinských lymfomů, které mají obecně špatnou prognózu. Navíc se u většiny těhotných setkáváme s agresivními formami nemoci ve vyšších stadiích. Pokud je NHL diagnostikován v 1. trimestru, doporučujeme umělé přerušení gravidity vzhledem k závažnosti diagnózy, prognóze a pro nemožnost oddálení léčby s vysokým rizikem malformací (až 1/5 případů). MYELOPROLIFERATIVNÍ NEMOCI Myeloproliferativní nemoci jsou tvořeny několika nozologickými jednotkami, které jsou ne zcela přesně ohraničené (chronická myeloidní leukémie resp. její varianty, polycythaemia vera, esenciální trombocytémie, primární myelofibróza). Podkladem je transformace kmenové hematopoetické buňky se vznikem patologického klonu. Myeloproliferativní nemoci se vyskytují s incidencí 1-3 případů na obyvatel. Zpočátku vyjádřená hypercelularita kostní dřeně je postupně vystřídána její fibrotizací a zesílením extramedulární krvetvorby. Tato vede k hepatosplenomegalii. Základem léčby a jedinou kurativní metdou je alogenní transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk. Pokud jí nelze využít, je cílem terapie cytoredukce. Výskyt myeloproliferativních onemocnění v těhotenství je raritní. To je také důvodem, proč neexistuje jednoznačný algoritmus pro tyto nemoci v graviditě. Polycythaemia vera v graviditě Polycythaemia vera je onemocnění typické klonální expanzí pluripotentní kmenové buňky do všech řad s převahou erytrocytární. Klinicky lze pozorovat hubnutí, noční pocení, překrvení spojivek s pálením očí a svědění kůže. Objevuje se i pletorické zabarvení kůže, častější je výskyt trávicích obtíží, zvýšení krevního tlaku a zmíněná hepatosplenomegalie. Pro diagnózu je rozhodující zvýšení počtu červených krvinek, hemoglobinu i hematokritu se současnou leukocytózou, popř. i trombocytózou (v pozdějším stadiu medulární fibrotizace je přítomná anémie). Saturace krve kyslíkem zůstává v normě. Z ostatních laboratorní změn stojí za zmínku stabilně snížená hladina erytropoetinu a zvýšení hladiny kyseliny močové. Dále je provedeno taktéž vyšetření kostní dřeně. Zpočátku je dřeň hypercelulární s převahou erytropoezy, postupně dochází k její fibrotizaci. Nejvyšší riziko komplikací v graviditě představují trombembolické komplikace při polyglobulii. Nejjednodušší léčbou je venepunkce. Při ní se opakovaně odebírá asi ml krve s náhradou fyziologickým roztokem. Očekávaným výsledkem je pokles hematokritu. Moderněji se využívá erytrocytaferéza s navrácením plazmy. Při malém efektu této terapie lze v graviditě využít i interferonu alfa. Standardní součástí léčby je vždy podání antiagregancií kyseliny acetylsalicylové (při hladinách trombocytů nad 400), tuto léčbu je možné doplnit podáním nízkomolekulárních heparinů (vždy při trombembolických komplikacích). V souvislosti s výskytem polycythaemia vera v graviditě je popisováno 31 % ukončení gravidity spontánním abortem v prvním trimestru, těhotenství končící porodem živého dítěte tvoří 60 % [4]. Esenciální trombocytémie v graviditě Esenciální trombocytémie je nemoc, pro niž je typické zvýšení hladiny krevních destiček. Vyšší počet trombocytů není reaktivní ani nesouvisí s jinou myeloprolife- 142

71 Gynekol :41 Str. 143 rativní chorobou. Destičky mají porušenou funkci, což má za následek riziko jak trombotických, tak krvácivých komplikací. Krvácivé komplikace jsou méně časté, bývají více při hladinách destiček nad 1000 x 10 9 /l. Ostatní příznaky zahrnují cefaleu, parestezie, synkopy, poruchu zraku apod. Po čase dochází k hepatospelomegalii. Laboratorně nacházíme zvýšenou hladinu trombocytů (nad 600 x 10 9 /l), často bývá vyšší hladina leukocytů, elevována je hladina kyseliny močové. Kostní dřeň je hypercelulární s převahou megakaryocytů. Cílem léčby je trvale snížit hladinu destiček směrem k normě. Nejjednodušší terapie spočívá v podávání antiagregancií tedy kyseliny acetylsalicylové. Tato léčba je prevencí trombotických komplikací, ale neřeší vlastní trombocytémii. U rizikovějších pacientů (trombóza v anamnéze) je nutná nejen antikoagulační léčba, ale i podání preparátů ke snížení počtu destiček. Relativně bezpečným preparátem je interferon alfa. Ještě efektivnější je pak léčba anagrelidem. Jde o selektivní preparát redukující velikost a ploiditu megakaryocytů (ve vyšší dávce působí i antiagregačně). Anagrelid je možné v těhotenství využít tam, kde je intolerance interferonu. Byly popsány jednotlivé případy těhotných s touto léčbou, jejichž gravidita končila úspěšně tedy porozením zdravého dítěte [3]. Spontánní abort v prvním trimestru se vyskytuje ve 22 % případů esenciální trombocytémie u těhotných, podíl živě rozených dětí je obdobný jako v případě onemocnění polycytémie vera tvoří 58 %. V případě myeloproliferativních nemocí je porod možno vést vaginální cestou ideálně po dosažení zralosti plodu. ZÁVĚR Péče o gravidní pacientku s hematoonkologickým onemocněním je mezioborová a zohledňuje nejen stav těhotné ženy, ale ve vyšších týdnech gravidity i stav a prognózu plodu. Individuálně přistupujeme jak k vlastní volbě terapeutického režimu, tak i k načasování a způsobu vedení porodu. Tento přístup si vyžaduje fakt, že v případě hematologických malignit se jedná o značně různorodou skupinu nemocí a koincidence s těhotenstvím je navíc vzácná. Proto by byla ideální centralizace těchto případů do zařízení s perinatologickým centrem i hematoonkologickou klinikou. LITERATURA 1. Cardonick, E., Iacobucci, A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol, 2004, 5, p Dildy, GA., Moise, KJ., Carpenter, RJ., et al. Maternal malignance metastatic to the products of conception: a review. Obstet Gynecol Surv, 1989, 44, p Doubek, M., Brychtova, Y., Doubek, R., et al. Anagrelide therapy in pregnancy: repost of a case of essential thrombocythemia. Ann Hematol, 2004, 83, p Griesshammer, M., Struve, S., Harrison, CM. Essential thrombocythemia/polycythemia vera and pregnancy: the need for an observational study in Europe. Semin Tromb Hemost, 2006, 32, p Hurley, TJ., McKinnell, JV., Irani, MS. Hematologic malignancies in pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am, 2005, 32, p Hurley, TJ., Montgomery, R., Waldron, J., et al. Fatal course of malignant non-hodgkin s lymphoma of T-cell type during pregnancy with metastasis to the fetus. J Matern Fetal Med, 1994, 3, p Kaiser, HE., Nawab, E., Nasir, A., et al. Neoplasms during the progression of pregnancy. In Vivo, 2000, 14, 1, p Kantarjian, HM., Talpaz, M., Gildes, F., et al. New insights into the pathopysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistence. Ann Intern Med, 2003, 145, p Kopeć, I., Debski, R., Samsel, M., et al. Hairy cell leukemia in pregnancy. Ginekol Pol 2005, 76, p Maruko, K., Maeda, T., Kamitomo, M., et al. Transplacental transmission of maternal B-cell lymphoma. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, p Pavlidis, NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist, 2002, 7, p Peleg, D., Ben-Ami, M. Lymphoma and leukemia complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am, 1998, 25, p Pereg, D., Koren, G., Lishner, M. The treatment of Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma in pregnancy. Haematologica, 2007, 92, p Pohlman, B., Macklis, RM. Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol, 2000, 27, p Riccioni, R., Galimberti, S., Petrini, M. Hairy cell leukemia. Curr Treat Options Oncol, 2007, 8, p Shaphira, T., Pereg, D., Lishner, M. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Rev, 2008, 22, p Stiles, GM., Stanco, LM., Saven, A., et al. Splenectomy for hairy cell leukemia in pregnancy. J Perinatol, 1998, 18, p Yucebilgin, MS., Cagirgan, S., Donmez, A., et al. Acute myeloblastic leukemia in pregnancy: a case report and review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol, 2004, 25, 1, p MUDr. Radan Doubek Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská Brno radandoubek@seznam.cz 143

72 Gynekol :41 Str. 144 Surogátní mateřství literární názory a praxe Surrogate maternity literature review and practice Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Pilka L. 1,2, Rumpík D. 2, Pilka R. 3, Koudelka M. 1, Prudil L. 4 1 Reprofit International, Brno 2 Klinika reprodukční medicíny a gynekologie, Zlín 3 Klinika gynekologie a porodnictví, LF UP, Olomouc 4 Ústav sociálního lékařství a veřejného zdravotnictví, LF MU, Brno ABSTRACT Objective: This review summarizes opinions on surrogacy including internatinal and governmental organizations attitudes, as well as some religious concerns. Design: Literature review. Setting: Reprofit International, Brno, Reproductive medicine and gynecology centre, Zlin, Department of obstetrics and gynecology, Palacky University, Olomouc. Background: The developments in the field of assissted reproduction during the last twenty years have attracted unexpected public interest in some of its ethical and moral aspects. It is very difficult to find a uniform attitude to ethical concerns of assisted conception in plural society. Surrogate mother is defined as a woman who bears and relinquishes a child for another person. Conclusion: The european congress on human reproduction in Barcelona 2008 adopted following résumé on surrogacy: Public opinion has shifted to a position where surrogacy is recognized as an appropriate response to infertility in some circumstances and it is to be expected that this approach will be further strenghtened with stress on positive aspects of familiar life. Key words: surrogacy, human reproduction, ethical aspects. SOUHRN Cíl studie: Práce chce podat přehled současných názorů na surogátní mateřství včetně postojů některých mezinárodních a vládních organizací a naznačit postoje významných církví. Typ studie: Literární přehled. Název a sídlo pracoviště: Reprofit International, Brno, Klinika reprodukční medicíny a gynekologie, Zlín, Klinika gynekologie a porodnictví, LF a FN Olomouc. Předmět studie: Poznatky v reprodukční medicíně za více než 20 posledních let otevřely neočekávaný, bezprecedentní zájem veřejnosti o určité aspekty lidské reprodukce spolu s požadavky, které dříve neexistovaly a které doprovázejí morální dilemata. Je však velmi nesnadné najít řešení pro etické problémy u reprodukčních technologií, které by byly přijatelné v pluralistické společnosti a ještě mnohem problematičtější je dosáhnout v těchto otázkách konsenzu. Surogátní matka je definována jako žena, která odnosí plod a porodí dítě pro další osoby, a která souhlasila s tím, že toto dítě dá pro tyto osoby k adopci. Závěr: Na evropském kongresu o lidské reprodukci v Barceloně v roce 2008 byl k surogátnímu mateřství přijat text: Společnost začíná akceptovat, že existují alternativní cesty, jak mít rodinu, a lze očekávat, že s postupem času a budou-li se zdůrazňovat pozitivní aspekty rodinného života, bude stigma náhradního mateřství mizet. Klíčová slova: surogátní mateřství, asistovaná reprodukce, etické aspekty. ÚVOD Poznatky v reprodukční medicíně (ART) za více než 20 posledních let otevřely neočekávaný, bezprecedentní zájem veřejnosti o určité aspekty lidské reprodukce spolu s požadavky, které dříve neexistovaly a které doprovázejí morální dilemata. Je však velmi nesnadné najít řešení pro etické problémy u reprodukčních technologií, které by byly přijatelné v pluralistické společnosti a ještě mnohem problematičtější je dosáhnout v těchto otázkách konsenzu. Surogátní matka je definována jako žena, která odnosí plod a porodí dítě pro další osoby, a která souhlasila s tím, že toto dítě dá k adopci. Tento postup může být užit u žen, které mají funkční vaječníky, ale nemají dělohu, ať už v důsledku vrozené vady nebo předchozí hysterektomie. Sperma je odebíráno od manžela příjemkyně. 144

73 Gynekol :41 Str. 145 U náhradního mateřství je nezbytné důkladné pochopení právní situace a jurisdikce té které země, aby budoucí procesy adopce, jak právní, tak medicínské, byly komplexně vyřešeny. Je velmi obtížně zjistit, jak často je náhradní mateřství ve světě využíváno, protože chybí dostatečná literatura. Na základě údajů z USA za rok 2003 zde bylo provedeno cyklů IVF, z toho 72 cyklů surogátních. V časopise IFFS SURVEILLANCE 07 (Fertility and Sterility 2007) [18] je uvedeno, že surogátní mateřství se provádí v 18 zemích a v 9 zemích je právnicky upraveno. Zajímavé údaje má i Dostál [12], který monitoruje různé etické aktivity asistované reprodukce v rámci Evropské unie. Jako první popsala surogátní mateřství skupina Utianova (1985). Jejich postup rozpoutal řadu etických, společenských, morálních a právních polemik. K některým se chceme vyjádřit [5]. Začínají se rozebírat dodnes diskutované problémy, konstatující, že je vytvářena abnormální struktura rodiny, že není dostatečně využíváno poradenství profesionálních sociálních pracovníků. Postupně jsou publikovány případy, kdy příjemce odmítá převzít novorozence kvůli vrozené malformaci nebo chromozomální odchylce. Jsou známy i případy matek, které mají problémy s přístupem ke svým novým dětem. STANOVISKO FIGO V roce 2008 zaujalo k tomuto problému stanovisko FIGO a publikovalo jej (International Journal of Gynecology and Obstetrics (2008) 102, ). Jeho doporučení zní: 1. Metoda surogátní matky je postup ART vyhrazený pouze pro medicínské indikace. Ze sociálních důvodů je neakceptovatelná. 2. Vzhledem k možnosti psychologického vztahu surogátní matky k jejímu těhotenství jménem druhých, je přijatelná pouze úplná surogátnost (oba příjemci jsou biologičtí rodiče). Dále je třeba vynaložit veškeré úsilí ke snížení možnosti vícečetného těhotenství s následným rizikem pro surogátní matku a budoucí děti. 3. Ve všech stadiích je třeba respektovat autonomii surogátní matky včetně jakéhokoli rozhodnutí o jejím těhotenství, které by mohlo být v rozporu se zájmem pověřujícího páru. 4. Surogátní uspořádání by nemělo být komerční, nejlépe by mělo být organizováno neziskovými organizacemi. Zvláštní pozornost je třeba věnovat zahraničním reprodukčním uspořádáním, kde existuje zvýšené riziko možného stimulování žen z chudých poměrů ženami z bohatých zemí. 5. Pověřujícímu páru a potenciální surogátní matce se musí dostat úplných a separátních poradenských služeb, a to nezávisle před uzavřením dohody. Před zahájením všech kroků je třeba otevřít otázku odhalení skutečnosti dítěti. Poradenství musí obsahovat rizika a výhody aplikované techniky a těhotenství včetně prenatální diagnózy. Toto poradenství by mělo být konkrétní, zohledňovat názor ženy a nenátlakové. 6. Tam, kde v zemi neexistuje legislativa, by měli případní rodiče a surogátní matka hledat nezávislou právní poradu. Měli by uzavřít informovanou dohodu, která poukazuje na příslušné kritické otázky a vymezuje práva a odpovědnosti všech stran. Mělo by být odsouhlaseno disponování eventuálními nadbytečnými embryi. 7. Surogátní poměr, je-li řízen jednotlivým lékařem, by měl být schválen etickým výborem a prováděn za striktně lékařského dohledu. 8. V praxi by měl být brán úplný ohled na zákony příslušné země a účastníci by měli být zcela informování o všech právech. 9. Výzkum týkající se nátlaku a újmy kolaterálních jednotlivců, jakými jsou např. děti náhradní matky, je třeba provádět za účelem pochopení škody nebo prospěchu tohoto reprodukčního modelu. DALŠÍ STANOVISKA Některé země mají v otázce surogátního mateřství speciální způsoby regulace [18] : Austrálie Západní Austrálie umožňuje náhradní mateřství pouze na základě tzv. udělení milosti, Jižní Austrálie zakazuje na základě Kodexu rodinných vztahů komerční náhradní mateřství, ale povoluje dobrovolné náhradní mateřství, Ve státě Viktoria v Austrálii je povoleno pouze dobrovolné náhradní mateřství a je zakázána jakákoliv platba nebo odměna k tomuto vztahu. Argentina vyžaduje zhodnocení speciální komisí případ od případu. Brazílie nepovoluje centrům asistované reprodukce, aby se jakýmkoliv způsobem podílela na procesu náhradního mateřství. Řecko je nutný soudem potvrzený souhlas všech zúčastněných stran bez jakékoliv finanční úhrady. Náhradní matka musí být lékařsky uznána, že je schopná těhotenství donosit. Izrael vyžaduje, aby šlo o manželský pár, náhradní matka musí být svobodná a je nutné zvláštní povolení speciálního výboru ministerstva zdravotnictví [8]. USA je výrazná variabilita v závislosti na legislativních úpravách v jednotlivých státech [6, 17, 18]. Kanadská medicínská asociace [10] v roce 2007 říká, že poskytování zdravotní péče ženám se surogátním mateřstvím představuje unikátní výzvu. Komerční využití je zakázáno, avšak altruistické-medicínské surogátní těhotenství je přijato. Poskytovatel prenatální péče musí být obzvláště opatrný při ochraně autonomie a práv na soukromí surogátní osoby. Existují jen omezené důkazy o medicínských a psychologických nebezpečích surogátního stavu. 145

74 Gynekol :41 Str. 146 DISKUSE Všeobecně je přijímán požadavek, že indikací k surogátnímu mateřství jsou jen důvody medicínské. Při nich se etické i právní indikace snadněji obhajují a surogátnost je přijatelnější i lidsky a mediálně. Pro ženy, které odmítají mateřství proto, že těhotenství deformuje jejich postavu se důvody pro jeho indikaci nenajdou. Jeden nový aspekt, který se vynořil se surogátním mateřství, je strach z finančního vykořisťování párů, tedy komercializace surogátnosti. Tato je známa v USA a částečně i v Indii. Podrobně tuto otázku řeší Drabiak K. et al. [17]. Zajímavě diskutují o altruismu a komerčním chování v této problematice. Toto riziko bylo důsledně řešeno jen v Izraeli, kde v roce 1991 ministerstvo zdravotnictví zajistilo státní dohled nad surogátní praxí v Izraeli. (Je možná pouze úplná surogátnost, surogátní matka musí být svobodná nebo rozvedená, komerční surogátní vztahy jsou zakázány, surogátní matka musí být anonymní a nesmí být příbuzná žádné ze stran [8]. J. Damello a K. Sorensen [13] k otázce úplatného surogátního těhotenství říkají: Ti, kteří zprostředkují a organizují služby surogátního mateřství, mají většinou lepší přístup k informacím a finančním prostředkům. Tato nerovnoměrnost informací vytváří nebezpečí využití či zneužití a nynější dilema mezi zákazem placeného surogátního těhotenství a jeho strohým povolením, navrhují řešit situaci systémem soft law (právně nevynutitelné předpisy). A. E. Poote a O. B.A. van den Akker [14] sledovali postoje britských žen k surogátnímu těhotenství. Ze 187 žen zjistili signifikantní rozdíly mezi ženami, které by byly ochotné stát se surogátními matkami (n=76), a těmi, které tuto možnost vylučují (n=111). Je možné, že lidé jsou ovlivněni zprávami o stigmatu, které sebou surogátní těhotenství přináší. O.B.A. van den Akker [15] rozebírá psychologické rysy a postoje žen k surogátnímu těhotenství a k dítěti. Ve skupině 81 žen (61 surogátních matek a 20 budoucích matek) zjistila problémy především v otázkách sociální podpory, manželské harmonie a obavy ze stavů úzkosti. Autorka říká, že psychologické důsledky surogátního těhotenství existují a poukazuje na potřebu provádět psychologický screening před surogátním těhotenstvím. Konečná et al. [16] zjistila, že vztah rodič-dítě je založen spíše na komunikaci (verbální a neverbální) a sdílení intimity než na biologické vazbě a že zásadním faktorem je společně prožitý čas. Zajímavé stanovisko k celé otázce zaujímají feministické organizace. V zásadě říkají, že asistovaná reprodukce pomůže ženám zbavit se tradičních biologických rolí. Nelíbí se jim však, že tato metoda zdůrazňuje povinnost ženy mít dítě i tehdy, je-li přirozeně neplodná. Tvrdí, že ženská sociální role je často těmito technikami potlačena. V případě náhradního mateřství působí údajně odsouzeníhodné faktory, jako je pronájem ženského těla k donošení dítěte. Tím je vlastně její tělo považováno za nějaký druh zboží a může obecně posilovat útlak žen [21]. Je obtížné hodnotit k tomuto specifickému tématu asistované reprodukce postoje různých náboženství. Je nemožné citovat rozsáhlé eticko-morální rozbory jednotlivých náboženských skupin. Pro římskokatolické náboženství je základním pravidlem encyklika Humanae vitae. V českých zemích platí stanovisko biskupské konference z ledna 2005: Žádná lidská bytost, a tedy ani lidský zárodek, se nesmí stát prostředkem pro dosažení prospěchu druhých. Jan Pavel II. řekl: Manželská láska je jedinečnou účastí na tajemství života a lásky samého Boha. Je tedy pro římskokatolickou církev asistovaná reprodukce zřejmě naprosto nepřijatelná. Stejný názor prokázalo v poslední době papežské prohlášení uveřejněné jako deklarace Dignitas Personae (2008) [22]. V judaismu se říká, Vše, pro co není důvod, aby bylo zakázáno, je dovoleno, aniž musíme hledat důvod pro toto dovolení, neboť Tóra neuvádí vše, co je dovoleno, ale pouze to, co je zakázáno. Islámské Commité National Consultatif d Ethique, Paris (Korán XXIII, 12-14) říká Služebníci Boží, pečujte o sebe. Bůh nestvořil nemoc, pro kterou by nebyl lék, s výjimkou jedné stáří. Předpokládá se samozřejmě, že neplodnost je nemoc. Pracovní skupina Bioethics and biotechnology of the Church and Society Commission of the Conference of European Churches (CEC) sdružující 126 církví různých tradicí kromě církve římskokatolické ale přijímá asistovanou reprodukci, která bude použita k léčení manželské neplodnosti. V České republice je situace specifická v tom, že právní regulace surogátního mateřství prakticky chybí. Podle novelizovaného zákona o péči o zdraví lidu lze asistovanou reprodukci provést na základě písemné žádosti ženy a muže, kteří tuto léčbu hodlají společně podstoupit (neplodný pár), jestliže je ze zdravotních důvodů málo pravděpodobné nebo zcela vyloučené, aby žena otěhotněla přirozeným způsobem, nebo jestliže existuje prokazatelné riziko přenosu geneticky podmíněných nemocí nebo vad. Zákon tzv. surogátní mateřství výslovně neupravuje, a tedy ani nezakazuje. Podle článku 2 Listiny základních práv a svobod, každý může činit, co není zákonem zakázáno. Při absenci jednoznačné právní úpravy, která by surogátní mateřství zakazovala, nelze než dospět k závěru, že může být takový postup zvolen. Problematičtější je pochopitelně následná otázka osvojení narozeného dítěte jinou ženou, neboť za matku dítěte je pokládána žena, která jej porodila [23]. Již v roce 1998 byla na Právnické fakultě UK v Praze mezinárodní konference o právních otázkách. Velká pozornost zde byla věnována náhradnímu mateřství. Bylo zde konstatováno, že surogátní mateřství je neocenitelnou pomocí při odstraňování bezdětnosti manželského páru a naplnění smyslu života. Jde o faktické řeše- 146

75 Gynekol :41 Str. 147 ní dvojí situace reprodukční neschopnost na straně dárkyně vajíčka a reprodukční schopnost porodit plod příjemkyně. Podle názoru Mitlöhnera [19] k řešení nepomůže žádná jiná okolnost než respektovat smysl celého prováděného zákroku. O celé konferenci podrobně referuje Režňáková [20] a konstatuje, že na rozdíl od české právní úpravy je v řadě států surogátní mateřství relativně často realizováno, ale i uspokojivě upraveno. Helsinská deklarace, (její nejnovější znění je uvedeno v časopise JAMA, 284:3043,2000) uvádí: V léčbě pacienta, u něhož profylaktické, diagnostické a terapeutické metody neexistují, nebo jsou neúčinné, musí mít lékař volnost v použití neprokázaných nebo nových profylaktických, diagnostických a terapeutických opatření, jestliže podle jeho úsudku skýtají naději k záchraně života, navrácení zdraví nebo úlevě od utrpení. Tam, kde je to možné, by tato opatření měla být zkoumána s cílem zhodnotit jejich bezpečnost a účinnost. Ve všech případech je třeba nové poznatky zaznamenat, a tam, kde je to vhodné, zveřejnit. Toto se tímto sdělením snažíme realizovat. ZÁVĚR Na evropském kongresu o lidské reprodukci v Barceloně v roce 2008 Olga van der Akker přednesla obecně přijatelné stanovisko: Společnost začíná akceptovat, že existují alternativní cesty, jak mít rodinu, a lze očekávat, že s postupem času a budou-li se zdůrazňovat pozitivní aspekty rodinného života, bude stigma náhradního mateřství mizet. LITERATURA 1. FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and Women s Health. Int J Gynecol Obstet, 2008, 102, p Edwards, RG. Fertilization of human egg in vitro: moral, ethics and the law. Q Rev Biol, 1974, 49 p Schenker, JG. Assisted reproduction practice in Europe: legal and ethical aspects. Hum Reprod Update, 1997, 2, p FIGO. FIGO deliberation. Int J Gynecol Obstet 1997, 57, p Utian, WH., Sheean, L., Goldfarb, JM., Kiwi, R. Successful pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer from an infertile woman to a surrogate. N Engl J Med, 1985, 313, p Schenker, JG. Surrogate maternity. Rev Child Obstet Ginecol 1989;54: Bromham, DR. Surrogacy: ethical, legal, and social aspects. J Assist Reprod Genet, 1995, 2, p Benshushan, A., Schenker, JG. Legitimizing surrogacy in Israel. Hum Reprod, 1997, 12, p Fasouliotis, SJ., Schenker, JG. Ethics and assisted reproduction, Eur J Obstet Gynec Reprod Biol, 2000, 90, p Reilly, DR. Canadian Medical Association or its licensors, 2007, p Prentis, D. Asistovaná reprodukce v čem spočívá její zlo a proč se propaguje? Bioetika, 2008, 1-2, s Dostál, J. Etické a právní aspekty asistované reprodukce. Olomouc 2007, s Damello, J., Sorensen, K. Enhancing autonomy in paid surrogacy. Bioethics, 2008, 22, p Poote, AE., Van den Akker, OBA. British women@s attitudes to surrogacy. Human Reprod, 2008, p Van Den Akker, OBA. Psychological traits and state characteristics, social support and attitudes to the surrogate pregnancy and baby. Human Reprod, 2007, 22, 8, p Konečná, H. Vznik vztahu k dítěti biologická vs. psychosociální determinace. Prakt Gyn, 2008, 12 S4, s. 294 (abstrakt). 17. Drabiak, K., Wegner, C., et al. Ethics, Law, and Commercial Surrogacy: A Call for Uniformity. J Law Med Ethics, 2008, p IFFS Surveillance 07. Fertil Steril, 2007, 87, Sup.1, S3-S Mitlöhner, M. Náhradní mateřství. Plánování rodiny a reprodukční zdraví, 1998, 1, s Režňáková, M. Rodinné právo mezinárodně. Plánování rodiny a reprodukční zdraví, 1998, 2, s Zvěřina, J. Feminismus. Plánování rodiny a reprodukční zdraví, 1998, 3, s Hume, M. Catholics and Reproduction: A World View, Washington DC, Catholics for a Free Choice, 1997, p Prudil, L., Pilka L. Právní a etické problémy asistované reprodukce kazuistika. Čes Gynek, 2002, 64, s Prof. MUDr. Ladislav Pilka, DrSc. Reprofit International, s.r.o. Hlinky 122/ Brno KAPESNÍ SLOVNÍK MEDICÍNY (2. VYDÁNÍ) Martin Vokurka, Jan Hugo Druhé rozšířené vydání kapesní verze lékařského slovníku obsahuje přibližně 3500 nejdůležitějších lékařských termínů. Kniha je zdrojem základních informací o zdraví a nemocech pro nejširší čtenářskou obec. Vydalo nakladatelství Maxdorf v roce 2008, 192 str.. cena 195 Kč, formát A6, brož., ISBN: Objednávky můžete posílat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, fax: , nts@cls.cz. Na objednávce laskavě uveďte i jméno časopisu, v němž jste se o knize dozvěděli. 147

76 Gynekol :41 Str. 148 Syndrom ovariálního zbytku Ovarian remnant syndrome Čes. Gynek. 2009, 74, č.2 s Hanousek L., Filipová J., Lísová H. Gynekologicko-porodnická klinika, Pardubická krajská nemocnice,a.s., Pardubice, primář doc. MUDr. M. Košťál, CSc. ABSTRACT Objective: We report a case of the patient who 4 years after bilateral salpingo-oophorectomy had adenocarcinoma of ovary. Design: Case report. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Pardubická krajská nemocnice, a.s., Pardubice. Subject and method: A case report of the patient diagnosed and treated at our department. Conclusion: The risk of ovarian remnant after operation is complication that is frequently related to a history of endometriosis, PID and multiple pelvic surgery. These complication is called ovarian remnant syndrome. Also an ovarian adenocarcinoma can develop in ovarian remnant. Effective therapy of ovarian remnant may usually be achieved by an operation demanding a wide approach to retroperitoneum. Key words: ovarian remnant syndrome, adenocarcinoma of ovary. SOUHRN Cíl studie: Uveden případ pacientky, která 4 roky po oboustranné adnexektomii onemocněla adenokarcinomem ovaria. Typ studie: Kazuistika. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika, Pardubická krajská nemocnice, a.s., Pardubice. Předmět a metoda studie: Kazuistika pacientky léčené na naší klinice. Závěr: Riziko ponechání části ovaria při operaci je komplikace, která přichází zejména u pacientek s endometriózou, s pánevním zánětem a s anamnézou opakovaných operací v malé pánvi. Tato operační komplikace je nazývána syndrom ovariálního zbytku. Ve zbytku ovaria může dojít k rozvoji adenokarcinomu. Efektivní léčba ovariálního zbytku je léčba operační, vyžaduje obvykle široký přístup do retroperitonea. Klíčová slova: syndrom ovariálního zbytku, adenokarcinom ovaria. ÚVOD Syndrom ovariálního zbytku (SOZ) popsali poprvé Shemwell a Weed [11] v roce Syndrom je definován následovně : pacientce po bilaterální adnexektomii (ooforektomii) zůstane v dutině břišní nechtěně část ovaria.tento zbytek působí obtíže a při následné operaci musí být histologicky prokázána ovariální tkáň. KAZUISTIKA Pacientka ve věku 52 let byla přijata na gynekologické oddělení Krajské nemocnice v Pardubicích pro trvalou bolest v pravém podbřišku a palpačně nejasný nález v oblasti pravých adnex. V anamnéze je jednou císařský řez v roce V roce 1988 byla provedena laparoskopie pro sekundární sterilitu, nalezeny četné periadnexální adheze a pravá tuba byla fixována k parietálnímu peritoneu mimo malou pánev. V roce 1996 byla laparoskopicky provedená cholecystektomie.menopauza v roce V březnu 2002 byla v soukromém zařízení provedena hysterektomie abdominální (indikce nejasná). Za 3 měsíce po operaci byla pozvána do téhož zařízení k dooperování pro histologicky zjištěný malý zhoubný nádor na děloze a pacientce bylo provedeno per laparotomiam odnětí obou vaječníků (adnex). Další onkologická léčba nebyla ošetřujícím lékařem indikována. Pacientka nebyla dispenzarizována. Několik let léčena pro hypertenzi. K nám přichází na doporučení z urologické ambulance nemocnice pro dlouhotrvající měnlivé bolesti v pravém podbřišku, které ošetřující gynekolog neřešil. Při vyšetření je vaginálně hmatný dolní pól nejasné rezistence v krajině pravých adnex, jinak malá pánev bez nálezu. Vyšetření obtížné pro střední obezitu. Ca 125 je 250 IU. 148

77 Gynekol :41 Str. 149 CRP při přijetí po předchozí antibiotické léčbě 51. Leuko 8,4, diferenciál v normě. Ultrazvukové vyšetření.:vpravo nad poševním pahýlem hypoechogenní okrsek o průměru 6 cm.volná tekutina v dutině břišní není. Byla indikována laparoskopie. Po průniku do dutiny břišní nalézáme v malé pánvi mnohočetné pevné adheze mezi peritoneem, omentem a kličkami tenkého střeva, které znemožňují pohled do malé pánve a jejich rozrušení se jeví riskantní. Provádíme konverzi na laparotomii. Po rozsáhlé adheziolýze izolujeme v pravém podbřišku tumor o průměru asi 6 cm, který pevně a plošně adheruje na peritoneum malé pánve. Při manipulaci tumor puká a vytékají kaseózní hmoty. Otevíráme retroperitoneum ve výši arteria iliaca communis a postupujeme do pánve podél velkých cév. Izolujeme ureter, který není zavzat do naléhajícího infiltrátu a má obvyklou peristaltiku. Tumor exstirpujeme i s nástěnným peritoneem a posíláme na histologii ze zmrazovače. Patolog hlásí středně diferencovaný adneokarcinom pocházející nejspíše z ovaria. Pacientka dooperována podle onkologických pravidel. Překvapením bylo nalezení zbytku i levého ovaria ve velmi pevných adhezích. Histologicky ověřeno. V omentu byly histologicky nalezeny metastázy. Pacientka pokračovala v léčbě na onkologii, dispenzarizována tam i na gynekologii. Nyní je 3 roky po námi provedené operaci, bez známek recidivy. V anamnéze není zcela jasné období, kdy byla pacientce provedena hysterektomie a následná oboustranná adnexektomie. Všechny informace máme jen z ústního podání pacientky. Nepodařilo se nám získat ani propouštěcí zprávu, ani operační protokol, ani histologické vyšetření, ani kontaktovat operujícího lékaře. DISKUSE V současné době se těší syndrom ovariálního zbytku (SOZ) poměrně velké pozornosti odborné veřejnosti. Do roku 1989, tedy 19 let po uvedení tohoto syndromu do literatury, bylo popsáno 36 případů [1]. Dnes, kromě kazuistik, máme k dispozici i poměrně velké retrospektivní studie. Ceana Nezhat v roce 2005 publikuje soubor 69 pacientek řešených laparoskopicky [9]. Pravděpodobně dosud největší soubor v tomtéž roce publikuje Magtibay [8]. Na Mayo Clinic ve Scottsdale a Rochesteru provedli retrospektivní analýzu celkem 180 pacientek z období SOZ byl popsán i u zvířat [10]. Rizikové faktory pro vznik SOZ jsou endometrióza, záněty v malé pánvi, opakované operace v malé pánvi, mnohočetné adheze v malé pánvi. Velké riziko představuje ovarium, které široce a pevně lpí k okolním strukturám (peritoneum, střevo). Nejčastějším symptomem SOZ (84 % pacientek) je bolest [8]. Bolest může být cyklická i chronická, někdy jde o trvalý tlak v podbřišku jindy o bolest ostrou, časté jsou bolesti v zádech a dyspareunie. Může být bolest při defekaci nebo dysurie. Pánevní masu našel Magtibay u 66 % pacientek. Při nálezu pánevní masy musíme vždy myslet na možnost maligního onemocnění [3, 4]. Karcinom ovaria byl popsán i u stařeny 22 let po oboustranné adnexektomii [7]. Diferenciálně diagnosticky musíme uvažovat i o tumorech retroperitonea. V diagnostickém algoritmu vyšetřování po klinickém vyšetření následují metody zobrazovací ultrazvuk, CT, MRI, současně lze vyšetřovat i laboratorně ( FSH, estradiol, tumor markery). Ultrazvuk je nejrychlejší, nejlacinější a má vysokou výpovědní hodnotu [12]. Ani užitím všech metod nemusíme získat definitivní diagnózu. Nezhat ve své studii udává, že z 51 pacientek vyšetřovaných zobrazovacími metodami diagnóza SOZ byla stanovena pouze ve 41 případech [9]. Podle klinické symptomatologie lze vyšetření doplnit i intravenózní pyelografií, cystoskopií, případně kontrastním vyšetřením střeva. Kromě stenóz, útlaku či dislokace orgánů uložených v pánvi můžeme najít i asymptomaticky vzniklou hydronefrózu. Bryce a Malone [1] publikovali kazuistiku 35leté pacientky, které byla provedena před 5 lety adnexektomie vpravo pro extrauterinní graviditu a za 2 roky hysterektomie s adnexektomií vlevo pro zánět. Tři roky po druhé operaci se u pacientky rozvinula akutní retence moči trvající 12 hodin. Po vycévkování 1500 ml moči byla na UZ nalezena v pánvi obrovská cystická rezistence. Při intravenózní pyeolografii nalezena střední hydronefróza oboustranně. Během následné operace z cysty vypuštěno 2000 ml tekutiny. Pro pevné a rozsáhlé adheze ke střevu nebylo možno cystu odstranit celou. Z odstraněné části byla histologicky prokázána luteinní cysta. Následovalo ozáření, po kterém se objevil výpadový klimakterický syndrom, ale problémy uropoetického ústrojí byly vyřešeny. Hodnoty FSH a estradiolu u žen se SOZ jsou premenopauzální. Ale ani postmenopauzální hodnoty definitivně syndrom nevylučují. Při postmenopauzálních hodnotách a negativním nálezu zobrazovacími metodami lze podat klomifen citrát a opakovat pánevní UZ, kde se mohou objevit cystické struktury odpovídající ovariálním folikulům. Zvětšení ovariální tkáně může i usnadnit operační výkon. Ale všechny ženy nemusí na stimulaci reagovat [6]. Dominantní způsob léčby je léčba operační. Jedná se o náročné atypické operace, které by měl provádět zkušený operatér. Složitost výkonu spočívá v řešení rozsáhlých pevných adhezí ke všem okolním tkáním včetně střeva, ve změně anatomických vztahů v důsledku předchozích operací v pánvi a v pravděpodobné neovaskularizaci ovariální tkáně. To vše může být komplikováno maligním nádorem. Adheze ke střevu nutno řešit intraperitoneálně. Jak bylo výše zmíněno, eventualitou může být i jen méně radikální operační postup doplněný kastrační dávkou záření. Adheze k nástěnnému peritoneu doporučují všichni řešit širokým vstupem do retroperitonea [8, 9, 13]. Bezpečná izolace pánevních cév a ureteru až po vstup do močového měchýře umožní radikální excizi ovariálního zbytku i s přilehlou pobřišnicí a je prevencí možných komplikací. Pevné adheze si mohou vynutit nutnost resekce poševního pahýlu, močového měchýře, ureteru nebo střeva. 149

78 Gynekol :41 Str. 150 Autoři z Mayo Clinic doporučují i vysoký podvaz ovarických cév, až nad úrovní bifurkace aorty. Podvázanou tkáň resekovat a histologicky vyšetřit. Tento postup zajišťuje, že podél cév nezůstanou žádné ovariální zbytky. Přístup laparotomický nebo laparoskopický záleží na osobní preferenci operatéra. Oba způsoby operování s sebou nesou riziko dobře známých peroperačních i postoperačních komplikací: Poranění střeva, močového měchýře, ureteru, infekce močová, hematurie, pooperační krvácení, vznik fistuly, infekce nebo kýla v ráně, ileus. Při podezření na SOZ se zkoušela i konzervativní léčba. Danazol, agonisté gonadotropin-releasing hormonů nebo hormonální antikoncepce. U všech metod byla sledována úleva od bolesti. Úspěch byl přibližně u 50 % léčených, nejlepší výsledky ukázala léčba agonisty, ale všechny soubory byly velmi malé [8]. Publikace a popis této operační komplikace inicioval i pokusy na zvířatech zaměřené na lepší poznání vlastností ovariální tkáně. Autoři, kteří první popsali syndrom, všili exstirpované ovarium do nástěnného peritonea u 4 koček. Celkem 2 z nich měly estrus, u zbylých 2 při reoperaci našli v ovariálních zbytcích folikulární aktivitu [11]. DeNerado a spol. u 9 koček po hysterektomii a bilaterální adnexektomii v době operace všili část kůry ovaria volně do mezenteria. Za 6 měsíců reoperovali a viabilní ovariální tkáň s folikulární aktivitou našli v 88,9 % [2]. Ve světle těchto nálezů je na místě snaha operatéra o odstranění ovaria in toto a přepečlivé odstranění všech úlomků ovariální tkáně z dutiny břišní při nezbytné či neúmyslné morcelaci. V literatuře je popsán i ovariální implantační syndrom (OIS), který spočívá v uchycení části ovaria na mezenteriu nebo peritoneu. Implantovaná částice vaječníku si zachovává ovariální aktivitu. Cystická degenerace je častá, symptomy, jsou jako u SOZ [5]. V praxi se můžeme setkat s pacientkou, která má obtíže (bolest, pánevní masu, hydroureter apod.) v místě provedené jednostranné ovarektomie. Při operační revizi zde najdeme zbytky ovaria. Podle dosud platné definice by těmto pacientkám nemohla být stanovena diagnóza SOZ, nicméně při výše uvedených obtížích po unilaterální ovarektomii je nutno v diferenciálně diagnostické úvaze na zbytek ovaria myslet. ZÁVĚR SOZ je poměrně vzácná, ale vážná komplikace po oboustranné ovarektomii (adnexektomii). Incidence je neznámá. Syndrom se nejčastěji vyskytuje za 5 let po primární operaci. Stoupající počty pacientek v retrospektivních souborech naznačují možnost dosud nepřesné diagnostiky u pacientek s pánevní bolestí po operaci. Nejzávažnější komplikací je maligní bujení v ovariálním zbytku. Efektivní se jeví chirurgická radikální léčba se širokým přístupem do retroperitonea. LITERATURA 1. Bryce, GM., Malone, P. The ovarian remnant syndrome presenting with acute urinary retention. Postgrad Med J, 1989, 65, p DeNerado, GA., Becker, K., Brown, NO., et al. Ovarian remnant syndrome: revascularization of free-floating ovarian tissue in the feline abdominal cavity. J Am Animal Hospit Assoc, 2001, 37, p Dereska, NH., Cornella, J., Hibner, M., et al. Mucinous adenocarcinoma in an ovarian remnant. Int J Gynecol Cancer, 2004, 14, p Donnez, O., Squifflet, J., Marbaix, E., et al. Primary ovarian adenocarcinoma developing in ovarian remnant tissue ten years after laparoscopic hysterectomy and bilateral salpingooophorectomy for endometriosis. J Minim Invasi Gynecol, 2007, 14, p Ersoy, E., Cömert, M., Tekin, E., et al. Mezenteric located ovarian implant syndrome: A case report. Turkish J Gastroenter, 1999, 10, p Kaminski, PF., Meilstrup, JW., Shackelford, DP., et al. Ovarian remnant syndrome, a reappraisal: the usefullnes of clomiphene citrate in stimulating and pelvic ultrasound in locating remnant ovaria tissues. J Gynecol Surg, 1995, 11, p Laser, D., Bürrig, KF., Mast, H. Ovarian cancer in ovarian remnant syndrome? Geburst Frauenheilkd, 1992, 52, p Magtibay, PM., Nyholm, JL., Hernandez, JL., et al. Ovarian remnant syndrome. Am J Obstet Gynecol, 2005, 193, p Nezhat, C., Kearney, S., Malik, S., et al. Laparoscopic management of ovarian remnant. Fertil Steril, 2005, 83, p Sangaster, C. Ovarian remnant syndrome in a 5-year-old bitch. Can Vet J, 2005, 46, p Shemwell, RE., Weed, JC. Ovarian remnant syndrome. Obstet Gynecol, 1970, 36, p Phillips, HE., McGahan, JP. Ovarian remnant syndrome. Radiology, 1982, 142, p Webb, MJ. Ovarian remnant syndrome. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1989, 29, p MUDr. Ladislav Hanousek Porodnicko-gynekologická klinika Pardubická krajská nemocnice, a.s Pardubice e mail: hanousek@nem.pce.cz 150

79 Gynekol :41 Str. 151 Fitz-Hugh-Curtis syndróm: kazuistika Fitz-Hugh-Curtis syndrome: a case report Čes. Gynek. 2009, 74, č. 2 s Lajtman E., Mlynček M., Uharček P., Dlugoš B. Gynekologicko-pôrodnícka klinika FN a UKF, Nitra, Slovenská republika ABSTRACT Fitz-Hugh-Curtis syndrome (FHCS) is a liver inflammation associated with pelvic inflammatory disease (PID). It is usually associated with a sharp pain in the right upper quadrant at the rib margin. Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae are thought to be primary causative agents of FHCS. Location of pain as well as the course FHCS can simulate various diseases which is necessary in the differential diagnosis of abdominal pain thinking. In the case report we describe the occurrence of a typical syndrome in an association with PID. Key words: Fitz-Hugh-Curtis syndróm-pelvic inflammatory disease-perihepatitis-chlamydia trachomatis. SOUHRN Fitz-Hugh-Curtis syndróm (FHCS) je zápal obalu pečene, ktorý sa vyskytuje spolu s hlbokým panvovým zápalom (PID). Zvyčajne je spojený s ostrou bolesťou v pravom hornom kvadrante brucha. Chlamydia trachomatis a Neisseria gonorrhoeae sú považované za typických vyvolávateľov FHCS. Lokalizácia obtiaží ako aj priebeh FHCS môže imitovať rôzne ochorenia, na ktoré je nutné v diferenciálnej diagnostike bolesti brucha myslieť. V kazuistike popisujeme výskyt syndrómu v jeho typickej asociácii s PID. Kľúčové slová: Fitz-Hugh-Curtis syndróm-hlboký panvový zápal-perihepatitída-chlamydia trachomatis. ÚVOD Fitz-Hugh-Curtis syndróm je perihepatitída, ktorá sa vyskytuje spolu s hlbokým panvovým zápalom. Syndróm bol prvýkrát popísaný v roku 1920 Carlosom Stajanom ako adhézie medzi prednou stenou pečene a parietálnym peritoneom u ženy s gonokokovou infekciou [13]. V roku 1930 Thomas Fitz-Hugh a Arthur Curtis popísali syndróm bolesti pravého horného epigastria v spojitosti s akútnou salpingitídou [2, 3]. Príznaky sú spôsobené typickými adhéziami (tzv.violin string) medzi púzdrom pečene a peritoneom. Jedná sa o typické adhézie, ktoré neboli popísane v žiadnej inej súvislosti, okrem gonokokového a chlamýdiového hlbokého panvového zápalu. Neisseria gonorrhoeae bola dlho považovaná za jediný vyvolávajúci faktor ochorenia. V roku 1978 Muller-Schoop a spol. ako prví demonštrovali prítomnosť Chlamydia trachomatis u pacientok s peritonitídou, pričom 6 z 9 malo perihepatitídu [8]. Chlamýdia trachomatis býva zvyčajne vykultivovaná z cervixu a v niektorých prípadoch aj z kapsuly pečene u pacientok s perihepatitídou [16]. Incidencia Chlamýdia trachomatis u sexuálne aktívnych žien má v súčasnosti stúpajúci trend [6]. KAZUISTIKA Na Gynekologicko-pôrodnícku kliniku FN Nitra bola prijatá 23 ročná pacientka s bolesťami pravého epigastria s vyžarovaním do chrbta a pre bolesti podbruška vľavo. Jeden mesiac bola sledovaná pre cystu ľavého ovária u obvodného gynekológa. Anamnéza bolesti bola 24-hodinová, pričom obtiaže sa stupňovali posledné 2 hodiny pred prijatím. Jednalo o sekundiparu so zavedeným intrauterinným telieskom (IUD). Anamnéza gynekologického zápalu bola negatívna. Pri prijatí sme zistili teplotu 37,6 st.c, TK 110/60, P 84. Palpačne bola prítomná difúzna bolestivosť v pravom epi- a mezo-gastriu. Z gynekologického vyšetrenia: in speculam bez prítomného fluóru. Palpačne výrazná bolestivosť v oblasti ľavých adnex, prítomná cystická rezistencia pastózneho charakteru veľkosti 5 cm a bolestivé pohyby maternicou. Transvaginálna sonografia: uterus v AVF, 8x4cm, v dutine uteru prítomné IUD, pravé ovárium veľkosti 2 x 2cm s folikulárnou štruktúrou. Ľavé ovárium: čiastočne skolabovaný cystický útvar o priemere 4 cm s nepravidelne hrubou stenou, v cavum Douglasi prítomné len malé množstvo voľnej tekutiny. Laboratórne parametre: FW 22/55, krvný obraz: Leu l2,2 x 10 9 /l, Ery 3,93 x / l, Hb 12,4 g/l, Htk 0,369. Hemokoagulačné parametre: Quickov test: INR 1,14, APTT 27,9 sek., APTT ratio 0,96, fibrinogén 4,96 g/l. Biochemické parametre: Glukóza-S 5,2 mmol/l, Urea-S 2,8 mmol/l, Kreatinín-S 64,7 mol/l, Bielkoviny-S 75,8 g/l, Albumín-S 45,9 g/l, AST-S 0,49 kat/l, ALT-S 0,52 kat/l, GMT-S 0,27 kat/l, ALP-S 1,1 kat/l, Nátrium-S 141,5 mmol/l, Kálium-S 4,0 mmol/l, CRP-S 10,48 mg/l. Močový sediment: Leukocyty 4-5, epitélie ploché, guľaté, ostatné parametre negatívne. Moč chemicky: ph 6,00, bielkoviny 0,3 g/l, ostatné parametre negatívne. Abdominálna sonografia vylúčila cholelitiázu a obličkové kamene. Apendix sa nezobrazil, bol popísaný 151

80 Gynekol :41 Str. 152 (Chlamýdia test, Biogema). Pacientka bola hospitalizovaná 7 dní. Pacientka po prepustení bola ďalej liečená doxycyklínom. DISKUSIA Obr. 1. Zápalový proces ľavých adnex Obr. 2. Violin string adhézie pri perihepatitíde edém v oblasti céka a voľná tekutina medzi kľučkami tenkého čreva. Ultrasonografický nález pečene nevykazoval abnormality. Privolaný chirurg vylúčil apendicitídu. Spazmoanalgetická liečba bola bez efektu, v priebehu dvoch hodín sa rýchlo stupňovali bolesti brucha s vývojom pelveoperitonitídy. Indikovali sme diagnostickú laparoskopiu a extrakciu IUD. Počas laparoskopie sme zistili tuboovariálny absces vľavo, ktorý spontánne perforoval do dutiny brušnej, v malej panve kolekcia hnisovej tekutiny a adhezívny proces čreva k ľavým adnexám a uteru vyvolaný zápalom (obrázok 1). Typický obraz adhézií a perihepatitídy je na obrázku 2. Histologické vyšetrenie endometria dokázalo akútny zápal endometria. Následne sme nasadili intravenóznu antibiotickú liečbu (pefloxacín, gentamycín, metronidazol). Po 3 dňoch dochádza k elevácii hladiny CRP-S na 183,54 mg/l, FW 74/88 a leukocyty v plazme l4,5. Kultivačné vyšetrenie hnisu bolo v zmysle aeróbnej infekcie negatívne, dokázaný bol anaeróbny kmeň bez bližšej špecifikácie. Prítomnosť Neiseria gonorrhoeae nebola dokázaná. Na základe kultivačného vyšetrenia a laboratórnych parametrov sme pokračovali v intravenóznej liečbe klindamycínom, gentamycínom a metronidazolom. Zistili sme pozitivitu Chlamýdia trachomatis zo steru z cervixu Incidencia FHCS u pacientov s PID je 12 %, resp. 13,8 % [9, 12]. Incidencia perihepatitídy je vyššia u žien s PID, ktorým bolo posledných 6 týždňov inzerované IUD. Vzhľadom na rôznorodosť kritérií pri hodnotení prítomnosti FHCS je podľa iných autorov jeho incidencia u pacientok s PID 4 %, resp. 3,8 % [10, 15]. Patogenéza FHCS nie je doteraz objasnená. Môže sa jednať o priamu bakteriálnu infekciu pečene. Holm-Nielsen uvádza, že peritoneálna tekutina sa pohybuje z malej panvy parakolicky až po diafragmu, pričom je absorbovaná najmä v oblasti peritonea nad pečeňou [4]. Ďalšia teória vychádza z hematogénneho prenosu medzi orgánmi panvy a pečeňou. Banerjee a spol. uvádzajú kazuistiku pacientky s léziou pečene, ktorá podporuje tento spôsob prenosu [4]. Lymfogénny prenos je veľmi nepravdepodobný, nakoľko lymfatické cievy prebiehajú v retroperitoneu a neexistuje dôkaz o priamom prepojení pelvického a subdiafragmatického systému [5]. Ďalšia teória je imunologická. Perihepatitída a FHCS môže reprezentovať hyperimúnnu odpoveď na antigén Chlamydia trachomatis [7]. Diagnostika FHCS nie je jednoduchá. Syndróm môže imitovať cholecystitídu, cholecystolitiázu, pleuritídu, pneumóniu, pľúcnu embolizáciu, fraktúru rebra, pyelonefritídu, hepatitídu, nefrolitiázu, perforovaný vred, subfrenický absces, pankreatitídu, apendicitídu alebo herpes zoster. Pokiaľ sú prítomné jednoznačné symptómy PID, je diagnóza istejšia. V literatúre sa popisuje obraz ochorenia, pre ktoré je typická prítomnosť bodavých bolestí v pravom hornom kvadrante brucha. Palpácia rebrového oblúku pripomína vŕzganie nového snehu a ostatné príznaky sú typické pre PID [3]. V literatúre sú popísané dva prípady pleurálnej efúzie, ktoré viedli k určeniu diagnózy FHCS [14]. Pacientky s podozrením na FHCS zvyčajne absolvujú rôzne zobrazovacie vyšetrenia (UZ, CT, NMR, RTG), ktoré slúžia na vylúčeniu iných ochorení, uvedených vrámci diferenciálnej diagnostiky. Laboratórne testy potvrdia zápal, pečeňové enzými majú zvyčajne normálne hodnoty, prípadne sú mierne elevované. Definitívnou diagnostickou metódou je laparoskopia [1]. Komplikácie FHCS sú zriedkavé, zväčša sú asociované s komplikáciami PID. Ak aj napriek antibiotickej liečbe pretrváva bolesť v pravom hornom kvadrante brucha, metódou voľby je laparoskopická adheziolýza [11]. LITERATÚRA 1. Banerjee, B., Rennison, A., Boyes, BE. Sonographic features in a case of Fitz-Hugh-Curtis syndrome masquerading as malignancy. Br J Radiol, 1992, 65, p Curtis, A. A cause of adhesions in the right upper quadrant. JAMA, 1930, 94, p

81 Gynekol :41 Str Fitz-Hugh, T. Jr. Acute gonococcic peritonitis of the right upper quadrant in women. JAMA, 1934, 102, p Holm-Nielsen, P. Right upper quadrant pain in salpingitis and other abdominal diseases explained by absorption of exudates from the peritoneal cavity through the diaphragm. Acta Chir Scand, 1953, 104, p Lopez-Zeno, JA., Keith, LG., Berger, GS. The Fitz-Hugh- Curtis syndrome revisited. Changing perspectives after half a century. J Reprod Med, 1985, 30, p Mašata, J. Pánevní zánětlivá nemoc (PID). Mod Gynek Porod, 2000, 9, p Money, DM., Hawes, SE., Eschenbach, DA., et al. Antibodies to the chlamydial 60 kd heat-shock protein are associated with laparoscopically confirmed perihepatitis. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176, p Muller-Schoop, JW., Wang, SP., Munzinger, J., et al. Chlamydia trachomatis as possible cause of peritonitis and perihepatitis in young women. Br Med J, 1978, 1, p Onsrud, M. Perihepatitis in pelvic inflammatory disease association with intrauterine contraception. Acta Obstet Gynecol Scand, 1980, 59, p Paavonen, J., Saikku, P., von Knorring, J., et al. Association of infection with Chlamydia trachomatis with Fitz-Hugh-Curtis syndrome. J Infect Dis, 1981, 144, p Reichert, JA., Valle, RF. Fitz-Hugh-Curtis syndrome. A laparoscopic approach. JAMA, 1976, 236, p Semchyshyn, S. Fitz-Hugh and Curtis syndrome. J Reprod Med, 1979, 22, p Stajano, C. La reaccion frenica en ginecologica. Semana Medica-Buenoa Airea, 1920, 27, p Tariji,T., Tate, G., Iwaku, T., et al. Right pleural effusion in Fitz-Hugh-Curtis syndrome. Acta Med Okayama, 2006, 60, p Wang, SP., Eschenbach, DA., Holme, KK., et al. Chlamydia trachomatis infection in Fitz-Hugh-Curtis syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1980, 138, p Wolner-Hanssen, P., Svensson, L., Sestroj, L., et al. Isolation of Chlamydia trachomatis from the liver capsule in Fitz-Hugh- Curtis syndrome. N Engl J Med, 1982, 306, p MUDr. Erik Lajtman Gynekologicko-pôrodnícka klinika FN a UKF Nitra Špitálska Nitra Slovenská republika lajtmanerik@gmail.com LÉČBA POOPERAČNÍ BOLESTI Ucelená česká publikace o léčbě akutní bolesti našim odborníkům dosud chyběla. Kniha Léčba pooperační bolesti od Jiřího Málka a Pavla Ševčíka (eds.) tento stav mění. MUDr. Marek Hakl, Ph.D., Centrum pro léčbu bolesti Anesteziologicko-resuscitační kliniky LF MU afnusv.annyvbrně Kniha vychází v nakladatelství Mladá fronta v edici Aeskulap a detailnû rozpracovává doporuãené postupy v léãbû akutní pooperaãní bolesti, které vydala âeská spoleãnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny. Detaily a aktuálnost Na úvodní ãást vûnovanou souãasnému stavu terapie akutní bolesti v âeské republice navazují kapitoly o patofyziologii, moïnostech mûfiení a incidenci pooperaãní bolesti. Spoluautofii dále rozpracovávají problematiku jednotliv ch terapeutick ch pfiístupû. Léãebné moïnosti jsou rozdûleny podle zvolené metody na farmakologické, nefarmakologické a lokoregionální. Konkrétní doporuãení jsou ãlenûna podle intenzity bolesti na v kony s malou, stfiední a velkou pooperaãní bolestí. V rámci uceleného zpracování nechybí farmakologické profily nejãastûji pouïívan ch analgetik, tabulka ekvianalgetick ch dávek opioidû ãi aktuální Oxfordská liga analgetik. Závûreãná ãást se zab vá pooperaãní analgezií u dûtí, seniorû ãi pacientû s chronickou analgetickou medikací. Poslední kapitola o organizaci léãby akutní bolesti obsahuje rovnûï základní doporuãení pro vznik Acute Pain Service. Kvalitní obrázky dovolují ãtenáfii vytvofiit si pfiesn obraz o technickém postupu, mûfiicí metodû ãi anatomick ch pomûrech v popisované oblasti. ISBN , formát B 5, mm, 148 stran, vazba pevná, doporuãená cena 320 Kã 153

82 Gynekol :41 Str. 154 Osobní zprávy Profesor Antonín Doležal osmdesátiletý Prof. MUDr. Antonín Doležal, DrSc.(* l929) se narodil a vyrůstal v Praze. Jeho otec byl překladatel, matka sochařka. Na lékařské fakultě ho myšlenkově ovlivnil vývojovým pojetím morfologie zejména anatom prof. Borovanský. Od prvého semestru se stal demonstrátorem ve Fyziologickém ústavu, kde se potkal s vynikajícím pedagogem profesorem Karáskem i s uznávaným vědcem profesorem Laufbergerem objevitelem ferritinu. Z těch mladších tam spolu s ním působili ještě jako studenti i význačný endokrinolog profesor Schreiber a neurofyziologové profesor Bureš a docent Figar. Od roku 1951 pracoval ve výzkumném Ústavu pro matku a dítě v Praze-Podolí jako vedoucí fyziologické laboratoře. Na morčatech tehdy vypracoval subserózní reliéfovou hysterografii, která dovolovala na rentgenu sledovat děložní motilitu u nenarkotizovaného zvířete. Zjistil, že po aplikaci pituitrinu dochází v motilitě děložní k ascensi partis indivisae, po nocicepčním dráždění naopak pohyby děložní směřovaly směrem kaudálním, pozoroval a popsal inkoordinaci děložních rohů, která normálně provází porody polytokních zvířat. V stejné době byla zjištěna Montevidejskou školou u člověka existence obdobného ascendentního i descendentního gradientu a různé stupně inkoordinace děložní. S členy Montevidejské školy udržoval od té doby odborné i přátelské vztahy. V Podolí odvádí prvé porody a zároveň pracuje jako volontér na II. gynekologicko-porodnické klinice. Po promoci, v roce 1953, nastupuje na nově otevřené gynekologicko-porodnické oddělení na Kladně u doc. Chmelíka, který vedl ústav v klinickém duchu Jeriovy školy. Získává tam velmi dobrou průpravu v praktickém porodnictví a základní operativě. Od roku l954 do 1958 pracuje jako vědecký aspirant na II. gynekologicko-porodnické klinice lékařské fakulty v Praze. V porodnictví ho mimo přednosty profesora Lukáše - škola Ostrčilova, ovlivnil zejména as. Blekta - škola Brněnsko-vídeňská. V roce 1957 skládá atestační specializační zkoušky, od roku 1958 se stává klinickým asistentem. Po vojenské službě, v roce 1960, obhajuje kandidátskou dizertaci na téma etiologie infertility. V roce 1964 skládá specializační atestaci II. stupně. Kromě široké pedagogické činnosti na klinice se věnuje i bádání: společně s dr. Figarem zjišťuje v roce 1965 existenci tzv. těhotenského vazodilatačního fenoménu: po podnětech, jako je bolest, chlad, či psychické úsilí, u časně těhotných nenastupuje při elektrokapacitní pletyzmografii na prstech ruky reaktivní vazokonstrikce, ale vazodilatace. V průběhu gestace narůstá klidový kožní průtok, takže na konci gravidity se opět objevují reakce vazokonstrikční, ale v šestinedělí je znovu přítomná reaktivní vazodilatace. Ve stejné době s doc. Tittelbachovou zakládají nový obor Antropologie mateřství sledující antropometrické a antroposkopické změny v průběhu a důsledku těhotenství, u normálních žen lze podle výškových a šířkových somatických parametrů odlišit tři základní somatotypy, které se liší v těhotenské adaptaci. Na katedře antropologie posléze postupně vzniklo 26 dizertačních prací, které se antropologií mateřství zabývají. Společně s doc. Hlavatým měří izotopovou placentografií průtok mateřské krve placentou v průběhu kontrakce a zjišťují fenomén retardace minima děložního průtoku. V roce 1975 byl jmenován docentem, doktorskou dizertační práci Adaptace organismu a těhotenství obhajuje v roce 1978, v roce 1983 byl jmenován profesorem. Po řadu let byl zástupcem přednosty kliniky. Profesor Doležal bytostně tíhne k porodnictví, které je jeho láskou až do současnosti: prevence předčasného porodu, hypotrofie plodu, technika cerclage, technika kývavého forcepsu, kde je redukována klidová i dynamická komprese hlavičky, aspekty bezpečné porodnické operativy, léčba benigních tumorů v graviditě. Na klinice se zasadil o zřízení samostatného klinického centra pro léčbu nedonošených dětí. Jako první v Čechách provedl úspěšnou intraabdominální transfuzi u Rh negativního plodu s hydropsem. Vždy ho zajímala problematika bezbolestného porodu: použití lytických směsí, psychosomatická příprava, metoda relaxační-sugestivní hypnotická. U abdominální dekomprese změřili s doc. Hlavatým zvýšený průtok placentou. Se zaujetím a specifickým osobním přístupem se vždy věnoval výuce nově příchozích lékařů. Jeho přednášky medikům jistě mnozí pamatují při nich se neusínalo, naopak. Jeho postoje jsou srozumitelné, když říká: Míti dítě není chytré (myšleno vychytralé), ale moudré. Složitá problematika a komplexní přístup, neomezený na úzký pohled, ho přiměla zabývat se otázkami hematologie, endokrinologie, histochemie děložní sliznice, andrologie, sexuologie i psychosomatickými problémy. Publikoval četné práce z oboru lékařské etiky, ekosystému, z dějin porodnictví. V monografii v roce 1992 Phylogenetic problems of human reproduction za spolupráce s S. Dvořákovou a D. Hellerovou rozpracoval reprodukční aspekty v hominizačním procesu přechod od polytokie k monotokii. Pro charakteristiku lidské specifiky provedl výpočty alometrických rovnic savců pro délku života, gestace, laktace, hmotnosti mláďat. Mimo monografie publikoval přes 130 vědeckých prací, je spoluautorem řady učebnic a studijních archů. 154

83 Gynekol :41 Str. 155 Po listopadu přednášel několik let na Filosofické fakultě katedra politologie obor Biologie a politika. Doposud po 50 let přednáší a demonstruje na fyziologii LF hypnózu. A právě důchodový věk jako by mu ještě více uvolnil ruce prof. Doležal přichází s těmi nejpozoruhodnějšími pracemi, především na hranicích gynekologie a porodnictví, kam si jen málokdo troufá. V roce 2001 vyšla monografie Od babictví k porodnictví. V roce 2008 vychází s V. Kuželkou a J. Zvěřinou Europe as the Cradl of Scientific Obstetrics. Z filologie (již podruhé) vyšla populárně vědecká kniha o původu vulgárních slov v indoevropských jazycích (Ne)pikantní jazykověda (1996), Zakázaná slova (2004). Stejně zajímavá je i publikace Lékařský slang a úsloví (2007). Jako soudní znalec spolu s dr.zemanem sepsali Právní odpovědnost a právní vztahy v porodnictví (2000). Své celoživotní klinické zkušenosti vložil do monografie Technika porodnických operací (1998) a rozšířené Porodnické operace (2007). Novou kvalitu v popularizaci otevírá Doležalův historický román Pierre de la Ravel - pařížský porodník (2003), líčící revoluci v medicíně 18. století a zároveň Velkou revoluci francouzskou. Na katedře biomechaniky Fakulty pro tělesnou výchovu a sportu se s doc. Jelenem účastnil výzkumu entero- -hysteroseismie za těhotenství při chůzi a impaktu, tedy otřesům dělohy například po autonehodě nebo po pádu. Spolupracuje na metodikách exaktně popisujících klenbu nožní a na přípravě monografie. Účastní se výuky bakalářek na Univerzitě Jana Evangelisty Purkyně. Referoval o iracionalismu na mezinárodní konferenci Volné myšlenky v Praze. Působí jako soudní znalec. Během života shromáždil a stále doplňuje velkou sbírku lékařských nástrojů z dávných dob, která byla součástí řady výstav z dějin porodnictví a antropologie. V práci ho po léta podporuje jeho manželka Jana. O širokém záběru svědčí i řada vyznamenání: od stříbrné medaile Přírodovědecké fakulty Karlovy Univerzity, přes Traplovu a Hrdličkovu medaili a řadu dalších až k medaili Ministerstva zdravotnictví Čínské lidové republiky a tři patenty - mj. na bezdotykový měřič chvění. Podílel se na scénáři k českému filmu Hra o jablko a v současné době píše sci-fi. Je vášnivým vypravěčem a velkým znalcem historie porodnictví. Zajímá ho ale i budoucnost jeho oboru, hluboce se zamýšlí nad dopady imigrace z jiných kontinentů a s nimi spojenými změnami genotypů a fenotypů, globálními dopady na nemoci, zdravotní péči, populační explozi apod. Po mamince zdědil také umělecké sklony. Ve volných chvílích se věnoval řezbářství a sochařství. Je to renesanční člověk, zabývající se svojí milovanou fyzikou, neustále studující a zkoumající. Jeho snem zůstává založení stálé muzejní expozice porodnictví. Vrcholem těchto snah byla výstava Evropa, kolébka vědeckého porodnictví na půdě Evropského parlamentu v roce Letos připravuje pracovní skupina za jeho iniciativy rozsáhlou výstavu na toto téma pro Národním muzeum v Praze. Jak sám říká: člověk by měl mít víc ohníčků. V oboru gynekologie a především porodnictví pracuje prof. Doležal na klinice U Apolináře již 55 let. Do dalších let mu přejeme hlavně zdraví a neutuchající životní a pracovní elán. Karel Řežábek a Pavel Calda SEXUÁLNÍ AGRESE Znásilnění z pohledu medicíny a práva Petr Kovář a kolektiv Kniha pohlíží na sexuální agresi z úhlů jednotlivých profesí, které se účastní procesního řízení v rámci vyšetřování násilného sexuálního deliktu. Jednotlivé kapitoly napsali kriminalista, genetik, právník, ženský lékař, soudní znalec v oboru sexuologie, soudní patolog a psycholog-psychiatr. Měly by postihnout možná úskalí a zásadní chyby při vyšetřování znásilněné. Tyto chyby totiž vedou v praxi k sekundární viktimizaci postižené, k zásadním omylům při zajištění usvědčujících materiálů a jiným pochybením v rámci procesního řízení. Vydalo nakladatelství Maxdorf v roce 2008, 296 str.,formát: B5, brož., cena: 395 Kč, edice Jessenius, ISBN: Objednávky můžete posílat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, fax: , nts@cls.cz. Na objednávce laskavě uveďte i jméno časopisu, v němž jste se o knize dozvěděli. 155

84 Gynekol :41 Str. 156 XXXIV. angiologické dny s mezinárodní účastí Ve dnech se konaly v kongresových prostorách hotelu Diplomat v Praze tradiční Angiologické dny. V tomto roce bylo registrováno více než 400 účastníků, z toho 69 zahraničních hostů. Program probíhal paralelně ve 3 sálech, některé bloky byly věnovány sesterské problematice. Velkým obohacením odborného programu byl blok amerických řečníků z Mayo Clinic. V rámci kongresu bylo uděleno čestné členství doc. Bulvasovi a dr. Kasalové za celoživotní přínos angiologii. Dále proběhly soutěže o nejlepší publikované původní práce, v nichž Prusíkovu cenu získal as. Chochola z II. interní kliniky 1. LF UK v Praze za publikaci věnovanou problematice kmenových buněk u kritické končetinové ischémie, as. Tuka z III. interní kliniky téže fakulty získal Reinišovu cenu za sledování parametrů toku v arterio-venózních shuntech u dialyzovaných nemocných. Jako nejlepší monografie roku 2008 byla oceněna kniha prof. Mazucha ze Slovenska. Ocenění za nejlepší práci s žilní problematikou získal dr. R. Malý z Hradce Králové za hodnocení výskytu žilní trombózy u psychiatrických pacientů a vyhodnocení vlivů specifické terapie na vznik trombózy. Rok po úmrtí doc. Puchmayera, prvého předsedy samostatně konstituované České angiologické společnosti, proslovil pamětní přednášku doc. J. Linhart, DrSc., který shrnul vývoj angiologie jako oboru v IKEM od 60. let minulého století. Velmi zdařilý byl blok pracovní skupiny pro intervenční angiologii, který byl věnován problematice endovaskulární léčby aneuryzmat abdominální aorty. Probíhal přímý přenos z katetrizačního sálu na II. interní klinice VFN v Praze, kde tým intervenčních angiologů (dr. Vařejka, dr. Heller), spolu s chirurgem a anesteziologem implantovali do břišní aorty stentgraft Aorfix a vysvětlovali strategii výkonu a jeho úskalí. I zahraniční účastníci oceňovali technickou kvalitu přenosu a zejména vlastní um lékařů, kteří výkon prováděli. V sekci věnované trombembolické nemoci diskutovali autoři (prof. Widimský, prof. Malý) o nových českých doporučeních pro prevenci a léčbu plicní embolie. V samostatném bloku byly představeny pilotní výsledky projektu MOET ICHDK (monitoring efektivní terapie ICHDK), do kterého je v současnosti zapojeno 300 praktických lékařů, kteří v rámci cíle projektu (časná detekce a optimalizace léčby periferní tepenné aterosklerózy) sledují 3500 nemocných s danou diagnózou. Angiologové z Mayo Clinic v Rochesteru připravili pestrý blok s přednáškami s žilní problematikou, kde zaujal pohled na neinvazivní sledování žilní hemodynamiky, léčbu varikozity. Vedoucí angiologické skupiny dr. Shields podal přehled léčebné strategie u plicní embolie, kde trombolytická léčba je podávána jen u embolizací zásadně hemodynamicky destabilizujících, oproti Evropě a zvyklostem v ČR je také antikoagulační léčba u většiny ostatních stabilních nemocných realizována nefrakcionovaným heparinem. Impozantní byla prezentace rekanalizace dolní duté žíly pomocí perkutánního stentingu cestou kaválního filtru u chronických okluzí dolní duté žíly a ilických žil. Stěžejní přednášku o vývoji rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v České republice v průběhu posledních více než 20 let přednesla doc. R. Cífková z IKEM. Konstatovala, že v ČR klesá celková i kardiovaskulární mortalita díky nižší úmrtnosti na cévní mozkové příhody a ischemickou chorobu srdeční. Je příznivý trend v poklesu prevalence arteriální hypertenze u žen, přičemž se celkově zlepšuje kontrola hypertenze u léčených, stejně tak příznivě klesá průměrná hodnota celkového cholesterolu a stoupá počet léčených. U mužů klesl počet kuřáků o třetinu, stoupá však jejich BMI. Další samostatné bloky pokrývaly tematiku perkutánních intervencí v léčbě stenóz karotického řečiště a nových možností rekanalizace periferních tepen (subintimální rekanalizace, použití aterektomů), sekce kritické končetinové ischémie řešila výsledky aplikace autologních kmenových buněk, vícenásobnou sekvenční revaskularizaci pedálními bypassy, metodu reoferézy. Praktické byly workshopy týkající se role duplexní sonografie při vyšetření abdominální aorty, antikoagulační léčby a jejím monitoringu pomocí CoaguCheku (s prezentací zkušeností angiologickými sestrami), ambulantní angiologové sestavili blok s tématem diferenciální diagnostika bolesti v končetině za účasti ortopeda a neurologa. V bloku České společnosti pro trombózu a hemostázu byla prezentována řada přednášek z tohoto centra, přičemž práce dr. Z. Kudrnové z Trombotického centra VFN řešící příčiny žilního tromboembolismu byla oceněna jako nejlepší prezentace autora do 35 let věku. Nejlepší sesterskou přednáškou byla vyhodnocena Cestovní trombóza, prezentovaná sestrou M. Malou z II. interní kliniky VFN v Praze. Kongres měl tradičně i zdařilý doprovodný program. Neformální diskuse mohli domácí i zahraniční účastníci vést při pohledu na impozantní panoráma Hradčan z kavárny Slavia. Doc. MUDr. Debora Karetová 156

85 Gynekol :41 Str. 157 Pozvánka na XVIII. konferenci Sekce gynekologické endoskopie ČLS JEP, která se koná října 2009 v Priessnitzových léčebných lázních, Jeseník Tematické okruhy: Dělohu zachovávající léčba - Endometrióza - Onkogynekologie a minimálně invazivní chiurgie - Hysterektomie - Problematika pánevního dna - Mezioborová spolupráce - Komplikace v endoskopii - Kazuistiky & varia Pozvání na konferenci přijal: Christer Borgfeldt Associate Professor, M.D., Ph.D, Consultant University Hospital, Lund, Sweden, který přednese sdělení Laparoscopic and robot assisted laparoscopic surgery in gynecological cancer Uvítáme Vaší aktivní účast ve formě přednášky nebo posteru. Další informace a přihlášky na ENDOMETRIÓZA Eduard Kučera Slovo endometrióza poprvé použil Sampson v roce Onemocnění je charakterizováno přítomností funkčních endometriálních žláz a stromatu mimo jejich obvyklou lokalizaci, která je v děložní dutině. Byla zjištěna prakticky ve všech tkáních lidského těla mimo sleziny, která je vůči této chorobě zřejmě odolná. Problémy toto onemocnění vyvolává nejenom u gynekologic-kých pacientek, ale i v chirurgii, plicním lékařství, urologii a dalších medicínských oborech. Dodnes není známo, proč endometrióza postihuje jen některé ženy. Typickým pacientem je žena mezi 30 a 40 roky života. Léčba endometriózy je medikamentózní a chirurgická a její volba záleží na rozsahu postižení a subjektivních obtíží pacientky. Výhodné je také obě metody kombinovat a chirurgickou terapii doplnit adjuvantní nebo neo-adjuvantní hormonální terapií. Endometrióza je často rozpoznána pozdě a neadekvátně léčena. Je to způsobeno také tím, že v české literatuře dosud chybí ucelený přehled této problematiky určený nejen pro lékaře lůžkových zařízení, ale především pro praktické gynekology. Vydalo nakladatelství Maxdorf v roce 2007, 176 str., Edice Farmakoterapie pro praxi / Sv. 26, formát: cena 195 Kč, ISBN: x 190 mm, brož., Objednávky můžete posílat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, fax: , nts@cls.cz. Na objednávce laskavě uveďte i jméno časopisu, v němž jste se o knize dozvěděli. 157

86 Gynekol :41 Str. 158

87 Gynekol :42 Str. 159