SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls148071/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Nebivolol Torrent 5 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje nebivololi hydrochloridum 5,45 mg, což odpovídá 5 mg nebivololum Pomocná látka: 143,48 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, nepotahované tablety se zkosenými hranami a křížovou dělící rýhou na jedné straně, hladké na druhé. Tabletu lze dělit na čtyři stejné díly. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze. Léčba stabilizovaného mírného až středně závažného chronického srdečního selhání, navíc ke standardní terapii, u pacientů starších 70 let Dávkování a způsob podání Způsob podávání: Tablety se mají polykat spolu s dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody), s jídlem nebo bez jídla. Hypertenze Dospělí Dávka je jedna tableta (5 mg) denně, pokud možno ve stejnou denní dobu. Tablety lze užívat s jídlem. Snížení krevního tlaku se projeví po 1-2 týdnech léčby. V některých případech je optimálního účinku dosaženo až po 4 týdnech. Kombinace s jinými antihypertenzivy Beta-blokátory lze užívat samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Aditivní antihypertenzivní účinek byl zatím pozorován pouze při současném podávání přípravku Nebivolol Torrent 5 mg s hydrochlorothiazidem v dávce 12,5 25 mg. Pacienti s renální insuficiencí 1/10

2 U pacientů s renální insuficiencí je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. V případě potřeby lze denní dávku zvýšit na 5 mg. Pacienti s jaterní insuficiencí Údaje o pacientech s jaterní insuficiencí nebo porušenou funkcí jater jsou omezené. Použití přípravku Nebivolol Torrent 5 mg u těchto pacientů je proto kontraindikováno. Starší pacienti U pacientů starších 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. V případě potřeby lze denní dávku zvýšit na 5 mg. S ohledem na omezené zkušenosti u pacientů nad 75 let je však nutno postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě monitorovat. Děti a adolescenti Podávání přípravku Nebivolol Torrent 5 mg podávání dětem a adolescentům do 18 let se vzhledem k chybějícím/nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Chronické srdeční selhání Léčbu stabilizovaného chronického srdečního selhání je třeba zahájit postupným zvyšováním dávky, dokud není dosaženo optimální individuální udržovací dávky. Pacienti musí mít stabilizované chronické srdeční selhání bez akutní dekompenzace v průběhu posledních šesti týdnů. Ošetřující lékař by měl mít zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání. U pacientů užívajících přípravky k léčbě kardiovaskulárních onemocnění včetně diuretik a/nebo digoxinu a/nebo ACE inhibitorů a/nebo antagonistů angiotenzinu II musí být dávkování těchto látek během posledních 2 týdnů před zahájením léčby nebivololem stabilizováno. Počáteční zvyšování dávky je třeba provést v následujících krocích, a to v 1-2 týdenních intervalech podle snášenlivosti pacienta: Dávka 1,25 mg nebivololu se zvýší na 2,5 mg nebivololu jednou denně, poté na 5 mg jednou denně a následně na 10 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka je 10 mg nebivololu jednou denně. Zahájení léčby a každé zvýšení dávky by mělo být provedeno pod dohledem zkušeného lékaře po dobu alespoň 2 hodin, aby bylo zaručeno, že klinický stav pacienta zůstává stabilizován (zvláště s ohledem na krevní tlak, tepovou frekvenci, poruchy vedení vzruchu a příp. známky zhoršení srdečního selhání). Výskyt nežádoucích účinků může u některých pacientů zabránit dosažení maximálních doporučených dávek. V případě potřeby lze dosaženou dávku také postupně snižovat a pak ji opět vhodně nastavit. Jestliže v průběhu titrační fáze nastane zhoršení srdečního selhání nebo se vyvine intolerance přípravku, doporučuje se nejdříve dávku nebivololu snížit nebo v případě nutnosti léčbu okamžitě ukončit. (při těžké hypotenzi, zhoršení srdečního selhání s akutním plicním edémem, při kardiogenním šoku, symptomatické bradykardii nebo A-V blokádě). Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání pomocí nebivololu je obvykle dlouhodobá. Léčbu nebivololem se nedoporučuje ukončit náhle, protože by mohlo dojít k přechodnému zhoršení srdečního selhání. Pokud je nutné léčbu ukončit, měla by být dávka postupně snižována v týdenních intervalech vždy na polovinu. Tablety lze užívat s jídlem. Pacienti s renální insuficiencí U mírné až středně závažné renální insuficience není třeba dávky upravovat, protože postupné zvyšování dávky na maximální tolerovanou dávku se upravuje individuálně. Neexistují žádné zkušenosti s pacienty s těžkou renální insuficiencí (sérový kreatinin 2,83 mg/dl). Proto se u těchto pacientů podávání nebivololu nedoporučuje. Pacienti s jaterní insuficiencí 2/10

3 Údaje o pacientech s jaterní insuficiencí jsou omezené. Proto je u těchto pacientů podávání nebivololu kontraindikováno. Starší pacienti Není potřeba upravovat dávky, protože se postupné zvyšování dávky do maximální tolerované dávky provádí individuálně. Děti a adolescenti Podávání přípravku Nebivolol Torrent 5 mg podávání dětem a adolescentům do 18 let se vzhledem k chybějícím/nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. - jaterní insuficience nebo porucha jaterních funkcí. - akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii. - sick sinus syndrom, včetně sinoatriální blokády. - srdeční blok druhého a třetího stupně. - bronchospasmus a bronchiální astma.v anamnéze. - neléčený feochromocytom. - metabolická acidóza. - bradykardie (tepová frekvence < 60/min před počátkem terapie). - hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mm Hg) - těžké poruchy periferního oběhu Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Viz také bod 4.8 Následující varování a upozornění platí obecně pro antagonisty beta-adrenergních receptorů. Anestezie: Přetrvávající blokáda beta receptorů snižuje riziko arytmií během indukce a intubace. Pokud by během příprav k operaci měla být léčba beta-blokátory přerušena, je třeba beta-blokátor vysadit nejméně 24 hodin před výkonem. Dbejte zvýšené opatrnosti u některých anestetik, které způsobují depresi myokardu, jako například cyklopropan, éter nebo trichlóretylen. Pacienta lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu. Kardiovaskulární účinky: Beta-blokátory by obecně neměly být podávány u pacientů s neléčeným chronickým srdečním selháním, dokud nebyl jejich stav stabilizován. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční je třeba léčbu beta-blokátory vysazovat postupně, tj. během do 1-2 týdnů. Je-li to nutné, měla by být ve stejném době zahájena náhradní léčba k prevenci exacerbace anginy pectoris. Beta-blokátory mohou vyvolat bradykardii: Pokud klidová tepová frekvence klesne pod tepů za minutu a/nebo se u pacienta objeví příznaky bradykardie, je třeba dávku snížit. Beta-blokátory je třeba používat opatrně: - u pacientů s periferními oběhovými poruchami (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace), protože může dojít ke zhoršení těchto poruch; - u pacientů se srdečním blokem prvního stupně, vzhledem k negativnímu vlivu betablokátorů na dobu vedení vzruchu; - u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris, protože beta-blokátory mohou zvýšit četnost a délku trvání anginózních záchvatů, a to díky neanatagonizované, alfa-receptory zprostředkované vazokonstrikci věnčitých tepen 3/10

4 Metabolické a endokrinologické účinky: Nebivolol neovlivňuje u diabetiků hladinu glukózy v krvi. U diabetických pacientů je však vhodné postupovat opatrně, protože nebivolol může maskovat některé příznaky hypoglykémie (tachykardie, palpitace). U hypertyreózy mohou beta-blokátory zakrývat symptomy tachykardie. Náhlé vysazení může intenzitu příznaků zesílit. Respirační účinky: U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí používejte beta-blokátory opatrně, protože mohou zhoršit konstrikci dýchacích cest. Jiné: Použití beta-blokátorů u pacientů s lupénkou v anamnéze je třeba důkladně zvážit. Beta-blokátory mohou zvyšovat přecitlivělost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí. Zahájení léčby chronického srdečního selhání nebivololem nutně vyžaduje pravidelné sledování pacienta. Dávkování a způsob podání najdete v bodu 4.2. Vysazení léku neprovádějte náhle, pokud to není zcela jednoznačně indikováno. Další informace najdete v bodu 4.2. Obecně se nedoporučuje kombinovat nebivolol s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky I. třídy, a s centrálně působícími antihypertenzivy. Podrobnosti najdete v bodu 4.5. Laktóza: Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce: Následující interakce se vztahují na beta-blokátory obecně. Nedoporučené kombinace: Antiarytmika I. třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidocain, mexiletin, propafenon): může být potencován účinek na dobu atrioventrikulárního vedení vzruchu a může se zesílit negativně inotropní účinek. Blokátory klaciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátory může vést k těžké hypotenzi a atrioventrikulární blokádě. Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin): současné užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání centrálním snížením tonu sympatiku (snížení srdečního tepu a srdečního výdeje, vazodilatace). Náhlé vysazení těchto látek, zvláště pokud k němu dojde před vysazením beta-blokátoru, může zvýšit riziko rebound fenoménu hypertenze. Kombinace, které vyžadují opatrnost: Antiarytmika III. třídy (amiodaron): účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen. Anestetika těkavá halogenovaná: současné užívání beta-blokátorů a anestetik může zeslabit reflexní tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz bod 4.4). V každém případě se vyvarujte náhlého vysazení léčby beta-blokátory. Informujte anesteziologa, pokud pacient užívá nebivolol. Inzulin a perorální antidiabetika: Přestože nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné užívání může zakrýt některé příznaky hypoglykémie (palpitace, tachykardie). Kombinace, které je třeba zvážit: Digitalisové glykosidy: současné užívání může zvýšit čas atrioventrikulárního vedení. Klinické studie s nebivololem neprokázaly žádný klinický důkaz interakce. Nebivolol neovlivňuje kinetiku digoxinu. 4/10

5 Antagonisté vápníku dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné užívání může zvýšit riziko hypotenze. U pacientů se srdečním selháním nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce komor jako pumpy. Antipsychotika, antidepresiva (tricyclické preparáty, barbituráty a fenotiaziny): současné užívání může zvyšovat hypotenzivní účinek beta-blokátorů (aditivní efekt). Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID): neovlivňují hypotenzivní účinek nebivololu. Sympatomimetika: současné užívání může antagonizovat účinek beta-blokátorů. Beta-blokátory mohou způsobit neantagonizovanou alfa-adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i betaadrenergními účinky (riziko hypertenze, těžké bradykardie a srdeční blok). Farmakokinetické interakce: Jelikož se metabolismu nebivololu účastní izoenzym CYP2D6, současné podávání léčiv inhibujících tento enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu může vést ke zvýšení plazmatické hladiny nebivololu, spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a dalších nežádoucích účinků. Současné podávání cimetidinu vedlo ke zvýšení plazmatické hladiny nebivololu, aniž by měnilo jeho klinické účinky. Současné podávání ranitidinu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Pokud je nebivolol užíván při jídle, a antacidum podáváno mezi jídly, lze současně předepsat oba léky. Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvýšila plazmatické hladiny obou látek, nezměnila však jejich klinický účinek. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu Těhotenství a kojení Užívání během těhotenství Farmakologické účinky nebivololu mohou mít škodlivé účinky na těhotenství a/nebo plod či novorozence. Beta-blokátory obecně snižují placentární perfuzi, což může způsobit růstovou retardaci, intrauterinní odumření plodu, potrat nebo předčasný porod. Nežádoucí účinky (například hypoglykémie a bradykardie) se mohou vyskytnout u plodu i u novorozence. Pokud je léčba betablokátory nutná, je vhodné dát přednost beta 1 -selektivním-blokátorům. Nebivolol by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pokud je léčba nebivololem považována za nezbytnou, je třeba monitorovat uteroplacentární krevní průtok a růst plodu. Objeví-li se nepříznivé účinky na těhotenství nebo plod měla by být zvážena alternativní léčba. Novorozenci musí být pečlivě sledováni. Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obvykle očekávat během prvních 3 dnů. Užívání během kojení Studie na zvířatech prokázaly, že nebivolol je vylučován do mateřského mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Většina beta-blokátorů, zvláště lipofilní sloučeniny jako nebivolol a jeho aktivní metabolity, do mateřského mléka přestupuje, ale v různé míře. Proto se kojení během podávání nebivololu nedoporučuje Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo používat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamické studie prokázaly, že nebivolol neovlivňuje psychomotorické funkce. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je nutno počítat s tím, že se mohou občas vyskytnout závratě a únava Nežádoucí účinky 5/10

6 Nežádoucí účinky jsou uvedeny zvlášť pro podání v indikaci hypertenze a pro indikaci chronické srdeční selhání, vzhledem k rozdílům v základních chorobách. Četnosti nežádoucích reakcí jsou uvedeny v následující tabulce: TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Velmi časté ( 1/10) Velmi vzácné (< 1/10 000), Časté Méně časté včetně ( 1/100 až < ( 1/1000 až < jednotlivých 1/10) 1/100) hlášených případů Psychiatrické poruchy halucinace, noční můry; depresepsychózy, zmatenost Poruchy systému nervového bolesti hlavy, závratě, parestezie synkopa Oční poruchy zhoršení zraku, nedostatečná vlhkost očí Srdeční poruchy bradykardie 1 zhoršení bradykardie, srdeční srdečního selhání 1, selhání, zpomalené AV vedení/av AV blokáda I. stupně 1 blokáda Cévní poruchy posturální hypotenze 1 hypotenze, (zesílení) intermitentní klaudikace Raynaudův fenomén Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dyspnoe bronchospazmus Gastrointestinální poruchy zácpa, nauzea, průjem dyspepsie, flatulence, zvracení 6/10

7 Poruchy kůže a podkoží edém1 svědění, erytematózní rash angioneurotický edém, zhoršení lupénky, okulomukokutánní toxicita vyskytující se při užívání praktololu Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů impotence Celkové a jinde nezařazené poruchy a závratě 1 lokální reakce po podání únava, edém, léková intolerance 1 chladné cyanotické končetiny a 1 Chronické srdeční selhání Údaje o nežádoucích reakcích u pacientů s chronickým srdečním selháním jsou k dispozici z jedné placebem kontrolované klinické studie, které se účastnilo pacientů užívajících nebivolol a pacientů užívajících placebo. V této studii celkem 449 pacientů užívajících nebivolol (42,1 %) uvedlo nežádoucí reakce s alespoň možnou kauzální souvislostí, zatímco u placeba jich bylo 334 (31,5 %) Předávkování O předávkování nebivololem nejsou k dispozici žádné údaje. Příznaky Příznaky předávkování beta-blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospazmus a akutní srdeční nedostatečnost. Léčba V případě předávkování nebo přecitlivělosti by měl být pacient pod pečlivým dohledem a měl by být léčen na jednotce intenzivní péče. Je nutno sledovat hladiny glukózy v krvi. Absorpci zbytků léku, ještě přítomných v gastrointestinálním traktu, lze zabránit žaludeční laváží a podáním aktivního uhlí a projímadla. Může být nutné zahájit umělé dýchání. Bradykardie nebo velmi silné vagové reakce je třeba léčit podáním atropinu nebo methylatropinu. Hypotenze a šok by měly být léčeny podáním plazmy nebo náhrad plazmy a v případě potřeby podáním katecholaminů. Beta-sympatolytický účinek lze antagonizovat pomalým intravenózním podáním isoprenalin-hydrochloridu s počáteční dávkou přibližně 5 μg/minutu, nebo dobutaminu, s počáteční dávkou přibližně 2,5 μg/minutu, a to dokud nebude dosaženo potřebného účinku. V refrakterních případech lze isoprenalin kombinovat s dopaminem. Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne požadovaného účinku, lze zvážit intravenózní podání glukagonu v dávce μg/kg. Je-li to nutné, opakuje se injekce do jedné hodiny, v případě potřeby s následnou i.v. infúzí glukagonu 70 μg/kg/h. V extrémních případech bradykardie rezistentní na léčbu lze zavést kardiostimulátor. 7/10

8 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Beta-blokátory, selektivní, ATC kód: C07AB12. Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (neboli d-nebivololu) a RSSS-nebivolol (neboli l-nebivololu). Vyznačuje se kombinací dvou farmakologických účinků: Přípravek je kompetitivní a selektivní antagonista beta receptorů: Tento účinek je přičítán SRRR-enantiomeru (d-enantiomeru). Má mírné vazodilatační vlastnosti způsobené interakcí s metabolickou cestou L-arginin/oxid dusnatý. Jednorázové a opakované podání nebivololu snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak v klidu a při námaze, a to jak u normotenzních pacientů, tak u hypertoniků. Antihypertenzivní účinek během chronické léčby přetrvává. V terapeutických dávkách nepůsobí nebivolol jako antagonista alfa-adrenergních receptorů. Během akutní a chronické léčby nebivololem u hypertoniků je snížena systémová cévní rezistence. Přes snížení tepové frekvence tepu může být snížení srdečního výdeje v klidu i při námaze omezeno, a to následkem zvýšení tepového objemu. Klinická závažnost těchto hemodynamických rozdílů v porovnání s jinými antagonisty beta 1 receptorů nebyla plně objasněna. U hypertoniků nebivolol zvyšuje cévní odpověď na acetylcholin, zprostředkovanou oxidem dusnatým, která je snížena u pacientů s endoteliální dysfunkcí. In vitro a in vivo pokusy u zvířat prokázaly, že nebivolol nejeví žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu. V placebem kontrolované klinické studii ověřující mortalitu a morbiditu u pacientů (ve věku 70 let a více, průměrný věk 75,2 roku) se stabilizovaným chronickým srdečním selháním,s poruchou ejekční frakce levé komory (LVEF) nebo bez ní (průměrná LVEF: 36 ± 12,3 %, s následujícím rozdělením: LVEF méně než 35 % u 56 % pacientů, LVEF mezi 35 % a 45 % u 25 % pacientů a LVEF vyšší než 45 % u 19 % pacientů) bylo při sledování po průměrnou dobu 20 měsíců zjištěno, že nebivolol, podávaný se standardní terapií, významně prodloužil dobu do úmrtí nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin (primární parametr hodnocení účinnosti) se snížením relativního rizika o 14 % (absolutní snížení 4,2 %). Toto snížení rizika se projevilo po 6 měsících léčby a přetrvávalo po celou dobu trvání léčby (medián trvání 18 měsíců). Účinek nebivololu byl u sledované populace nezávislý na věku, pohlaví nebo ejekční frakci levé komory. Vliv na celkovou mortalitu nedosáhl ve srovnání s placebem statistické významnosti (absolutní snížení 2,3 %). U pacientů léčených nebivololem byl pozorován pokles náhlých úmrtí (4,1 % versus 6,6 %, relativní pokles o 38 %). In vitro a in vivo pokusy u zvířat prokázaly, že ve farmakologických dávkách nebivolol nepůsobí na stabilizaci membrán. U zdravých dobrovolníků nebivolol neměl významný vliv na maximální výkonnost ani na vytrvalost. 8/10

9 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Oba enantiomery nebivololu jsou po perorálním podání rychle absorbovány. Účinnost nebivololu není ovlivněna příjmem potravy; nebivolol lze užívat s jídlem nebo i nezávisle na něm. Nebivolol je rozsáhle metabolizován, částečně i na aktivní hydroxymetabolity. Nebivolol se metabolizuje alicyklickou a aromatickou hydroxylací, N-dealkylací a glukuronidací; kromě toho se tvoří i glukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu aromatickou hydroxylací se děje geneticky polymorfní oxidací závislou na CYP2D6. Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12 % u rychlých metabolizátorů a je prakticky 100 % u pomalých metabolizátorů. V ustáleném stavu a při stejném dávkování je maximální koncentrace nezměněného nebivololu v plazmě asi 23krát vyšší u pomalých metabolizátorů než u rychlých metabolizátorů. Vezme-li se v úvahu nezměněná látka i aktivní metabolity, pak rozdíl v maximálních plazmatických koncentracích je 1,3 1,4násobný. Vzhledem k variabilitě rychlosti metabolismu je třeba dávky nebivololu vždy upravit podle individuálních potřeb pacienta: pomalí metabolizátoři proto mohou vyžadovat nižší dávky. U rychlých metabolizátorů jsou eliminační poločasy nebivololových enantiomerů v průměru 10 hodin. U pomalých metabolizátorů je 3-5krát delší. U rychlých metabolizátorů jsou plazmatické hladiny RSSS-enantiomeru mírně vyšší než hladiny SRRR enantiomeru. U pomalých metabolizátorů je tento rozdíl větší. U rychlých metabolizátorů jsou eliminační poločasy obou enantiomerů průměrně 24 hodin, u pomalých metabolizátorů jsou asi dvakrát delší. Ustálených plazmatických hladin je u většiny pacientů (rychlí metabolizátoři) dosaženo do 24 hodin (nebivolol) resp. do několika dní (hydroxy-metabolity). Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce v rozmezí 1 30 mg. Farmakokinetika nebivololu není ovlivněna věkem. V plazmě jsou oba nebivololové enantiomery převážně vázány na albumin. Vazba na plazmatické proteiny činí 98,1 % (SRRR-nebivolol) resp. 97,9 % (RSSS-nebivolol). Týden po podání je 38 % dávky vyloučeno močí a 48 % stolicí. Močí se vyloučí méně než 0,5 % podané dávky nebivololu v nezměněné formě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek monohydrát laktózy kukuřičný škrob sodná sůl kroskarmelózy hypromelóza mikrokrystalická celulóza oxid křemičitý, koloidní bezvodý magnesium-stearát 9/10

10 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 4 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení Blistr Al/PVC. Velikosti balení: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 100 a 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Torrent Pharma GmbH Suedwestpark Nuremberg Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 77/397/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /10