Steroidní hormony. Jana Novotná

Transkript

1 Steroidní hormony Jana Novotná

2 Chemická klasifikace steroidních hormonů Hormony zprostředkovávají chemický signál od jedné skupiny buněk ke druhé 4 hlavní skupiny hormonů: steroidní hormony např. progesteron peptidové hormony např. insulin deriváty aminokyselin např. adrenalin prostaglandiny a příbuzné látky

3 Mechanismus působení hormonů Všechny hormony působí přes specifické receptory 1. Peptidové hormony a katecholaminy se váží na membránovými receptory buněčné 1. Steroiní and thyroidní hormony působí přes intracelulární receptory

4 Struktura steroidních hormonů Steroidy jsou lipofilní molekuly. Všechny, vyjma kalcitriolu, mají cyklopentanoperhydrofenanthrenovou strukturu (steran). Prekursorem všech steroidů je cholesterol

5 Klasifikace steroidních hormonů progestiny glukokortikoidy mineralokortikoidy androgeny estrogeny vitamin D

6 Progestiny jsou biosyntetické prekursory všech dalších steroidních hormonů Cholesterol Glukokortikoidy Progestiny Androgeny Mineralokortikoidy Estrogeny

7 Stimulace biosyntézy steroidních hormonů Luteinzační hormon (LH): progesteron and testosteron Adrenokortikotropní hormon (ACTH): kortisol Folikuly stimulující hormon (FSH): estradiol Angiotensin II/III: aldosteron

8 Biosyntéza steroidních hormonů Pregnenolon je prekurzorem všech steroidních hormonů vyjma kalcitriolu K přeměně pregnenolonu na steroidní hormony dochází v ER, mitochondriích a cytosolu Steroidní hormony nejsou ukládány v endokrinních žlázách. Jakmile jsou steroidní hormony vytvořeny, jsou vyloučeny do oběhu.

9 20 22 Mitochondriální enzym odštěpující postrannní řetězec cholesterolu cholesteroldesmolasa zahajuje syntézu progestinů. Hydroxyluje C 20 a 22 cholesterolu, pak odštěpuje skupinu 6ti C (isokaproaldehyd). Je součástí nadrodiny cytochromů P-450 a je integrální součástí vnitřní mitochondriální membrány, obsahuje flavoprotein FAD a FMN. Electron se přenáší z redukovaného NADPH na FAD, pak na FMN a nakonec na O 2.

10 Pregnenolon: vznikající přímo z cholesterolu, je precusorem pro všechny steroidní hormony s C 18, C 19 a C

11 Progesteron Progestin, vzniká přímo z pregnenolonu, produkuje ho žluté tělísko - corpus luteum, odpovědný za progestační změny v endometriu, a luteální fázi během menstruačního cyklu. Estradiol Estrogen, hlavní ženský pohlavní hormon, je produkován ovarii, zodpvědný za sekundární pohlaní ženské znaky.

12 Testosteron Androgen, mužský pohlavní hormon produkovaný testes, zodpovídá za mužské sekundární pohlavní znaky, vzniká z progesteronu. Dehydroepiandrosteron Slabý androgen, může se přeměňovat na estrogen, má různé ochranné funkce a pravděpodobně úlohu v procesech stárnutí.

13 Aldosteron Hlavní mineralokortikoid, vzniká z progesteronu v zona glomerulosa kůře nadledvin zvyšuje krevní tlak, reguluje objem tekutin and fluid volume, zvyšuje vychytávání Na +. Kortisol Hlavní glukokortikoid, syntetizuje se z progesteronu v zona fasciculata v kůře nadledvin, zapojuje se v procesu adaptace na stres, zvyšuje krevní tlak a vychytávání Na +, má mnohačetné účinky na imunitní systém.

14 Hormonální stimulace syntézy steroidů Steroid Signál syntézu Progesteron Testosteron LH Estradiol FSH Kortisol Dehydroepiandrosteron ACTH Aldosteron Angiotensin II /III Kalcitriol PTH Receptor aktivovaný hormonem může přímo stimulovat kalciový kanál nebo kalciový kanál nepřímo stimuluje přes aktivaci fosfatidylinositolový (PI) cyklus.

15 Hormonální stimulace syntézy steroidů Zvýšení camp aktivuje protein kinasu, její následná fosforylace vyvolá zvýšení hydrolýzy esterů cholesterolu cholesterolhydrolázou (z lipidových kapének) na cholesterol volný a zvyšuje transport cholesterolu do mitochondrií. Zvýšená hladina Ca 2+ a fosforylace proteinů zvýší reakci katalyzovanou enzymem odštěpujícím postrannní řetězec cholesterolu. Syntetizovaný steroidní hormon je vyloučen do extracelulárního prostoru a krví putuje k cílovému orgánu.

16 Adrenální steroidní hormony 1. Zona glomerulosa: mineralokortikoidy aldosteron řídí vylučování solí a vody ledvinami 2. Zona fasciculata: glukokortikoidy kortisol regulují intermediární metabolismus, hrají roli v potlačení imunitních mechanismů a v odpovědi na stres 3. Zona reticularis: androgeny - dehydroepiandrosteron

17 11 -hydroxylasa and 18-hydroxylasa (aldosteronsyntasa) jsou mitochondriální enzymy. Cytoplasmatické hydroxylasy jsou všechny součástí cytochromu P450 v ER.

18 Enzymy jednotlivých drah: 3 -DH = 3 -hydroxysteroiddehydrogenasa P450c17 = 17-hydroxylasa, mění pregnenolon a progesteron na C17 hydroxylované analogy P450c21 = 21-hydroxylasa P450c11 = 11 -hydroxylasa Zona glomerulosa nemá P450C17, proto jsou dráhy pro syntézu glukokortikoidů (deoxykortisol a kortisol) a androgenů (DHEA a androstendion) blokovány. Aldrosteronsyntasa (18-hydroxylasa) je přítomná pouze v zona glomerulosa.

19 Regulace syntézy adrenálních hormonů Steroidní hormon Buňky produkující steroid Signál 2. posel Signální systém Kortisol Zona fasciculata ACTH camp, IP 3, Ca 2+ Hypothalamo-hypofyzární Aldosteron Zona glomerulosa Angiotensin II IP 3, Ca 2+ Renin-angiotensinový Renin-angiotensinový systém Angiotensinogen Na +, KT, V extracel. tekutiny renin Angiotensin I konvertující enzym Angiotensin II aminopeptidasa Angiotensin III

20 Pohlavní hormony Řídí pohlavní diferenciaci, vývoj druhotných pohlavních znaků a sexuálního chování Leydigovy buňky produkují testosteron Testes Sertoliho buňky produkují: dihydrotestosteron většinou však vzniká konverzí testosteronu mimo testes 17- -estradiol většinou ovšem vzniká periferní aromatizací testosteronu inhibuje syntézu testosteronu inhibin polypeptidový hormon brzdí tvorbu FSH FSH se váže na Sertoliho b. a spolu s testoteronem podporuje syntézu androgeny vázajícího proteinu (ABP), který přenáší testosteron z Leydigových buněk do lumen semenotvorných kanálků (místo spermatogeneze)

21 V mnoha cílových orgánech může být testosteron přeměněn na dihydrotestosteron (DHT). DHT je z mužských pohlavních steroidních hormonů nejúčinnější, jeho aktivita je 10ti násobně vyšší než u testosteronu. Testosteron je pro svoji nízkou účinnost někdy označován za prohormon.

22 Pohlavní hormony Ovaria 17- -estradiol je hlavním hormonem produkovaným ve folikulární fázi menstruačního cyklu Po ovulaci dochází k tvorbě progesteronu ve žlutém tělísku

23 Estrogeny vznikají aromatizací androgenů. Aromatasa (také estrogensyntasa) je complex enzymů endoplasmatického retikula v ovariu a v mnoha dalších orgánech u mužů i u žen. Reakce aromatasy zahrnují hydroxylace a dehydrace, vyžadují O 2 a NADPH. Vrcholí aromatizací A kruhu androgenů.

24 Regulace syntézy pohlavních hormonů Steroidní hormon Buňky produkující steroid Signál 2. posel Signální systém Testosteron Leydigovy buňky LH camp Hypothalamo-hypofyzární 17- -estradiol Granulosové b.folikulu FSH camp Hypothalamo-hypofyzární Progesteron Žluté tělísko LH camp Hypothalamo-hypofyzární

25 Transport steroidních hormonů v krvi Steroidní hormony jsou lipofilní molekuly v krvi jsou vázané na přenašečové proteiny Albumin Globulin vázající kortikosteroidy (CBG), neboli transkortin Globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) Androgeny vázající protein (ABP) endokrinní buňky hormon vázaný na protein volný hormon degradace receptor biologický účinek Pouze volná frakce je biologicky aktivní, obvykle činí méně jak 10%

26 Transport steroidních hormonů v krvi Poločas života hormonů Steroidní hormony a thyroidní hormony mají dlouhý poločas života (~ hodiny) díky jejich vazbě na plazmatické proteiny Peptidové hormony a katecholaminy mají velmi krátký poločas života (~ sekundy-minuty)

27 Transport adrenálních hormonů v krvi KORTISOL 70% kortisolu je v krvi vázáno na transkortin 22% kortisolu se slabě váže na albumin 8% volný kortisol ALDOSTERON 60% aldosteronu se váže na albumin 10 % se slabě váže na transkortin část aldosteronu se váže i s jinými plazmatickými proteiny Transkortin je syntetizován v játrech, jeho syntézu zvyšují estrogeny

28 Transport pohlavních hormonů v krvi Testosteron a estradiol se vážou na SHBG (globulin vázající pohlavní hormony). Progesteron se váže na transkortin. Afinita SHBG k testosteronu je 5x vyšší než k estradiolu. Hladina SHBG je před pubertou stejná u mužů i u žen. V pubertě množství SHBG u žen poněkud klesá, avšak k většímu poklesu SHBG dochází u mužů. Tím je zajištěn dostatek volných biologicky aktivních hormonů. V dospělosti mají muži poloviční množství SHBG než ženy. Testosteron hladiny SHBG snižuje, zatímco estradiol hladiny SHBG zvyšuje.

29 Mechanismus působení steroidních hormonů Steroidní hormony jsou lipofilní, snadno procházejí membránou a vstupují do cytosolu Steroidy se váží na intracelulární receptory, které jsou buď v cytosolu nebo v jádře cílových buněk Komplex hormon-receptor působí jako transkripční faktor aktivuje nebo potlačuje expresi genů Převzato z: J.Koolman, K.H. Roehman: Color Atlas of Biochemistry

30 Mechanismus působení steroidních hormonů V případě aktivace genů, dochází k syntéze proteinů, které vyvolávají příslušnou biologickou odpověď. Vzhledem k tomu, že steroidy zasahují do exprese genů nastupují jejich účinky ve srovnání s ostatními hormony pomaleji, ale zato jsou déletrvající. Převzato z: J.Koolman, K.H. Roehman: Color Atlas of Biochemistry

31 Intracelulární receptory Intracelulární receptory mají několik funkčních domén H 2 N- - COOH 1. Aktivační doména aktivuje cílové geny 2. DNA-vazebná doména doména kterou se receptor váže k DNA (má strukturu zinkového prstu) 3. Doména pro dimerizaci receptoru receptor je aktivní pouze ve formě dimeru 4. Doména pro vazbu hormonu na tuto doménu se váže hormon

32 Degradace steroidních hormonů steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A inaktivační reakce převládají v játrech konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

33 Degradace a exkrece steroidních hormonů Steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit. Inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A a dále pak konjugaci (na C3) s glukosiduronátem nebo se sulfátem, tím se zvýší jejich rozpustnost ve vodě a snáze se vyloučí. Ke konjugaci dochází zejména v játrech, dále pak v ledvinách. 70% konjugovaných steroidů se vyloučí močí, 20 % ve stolici a zbytek kůží. 3 estron-3sulfát

34 Kalcitriol 1,25 (OH) 2 -D 3 D-vázající protein váže vit. D 3 vznikající v kůži fotolytickou reakcí a transportuje jej do jater V játrech je vit D 3 hydroxylován 25-hydroxylasou Reakce probíhá v endoplasmatickém retikulu a vyžaduje Mg 2+, NADPH, O 2, necharakterizovaný cytoplasmatický faktor a dva enzymy - NADPH-dependentní cytochrom P450 reduktasa a cytochrom C450) Ve vazbě na vit D-vázající protein je 25OH-D 3 transportován do ledvin V ledvinách je hydroxylován 1 -hydroxylasou Reakce probíhá v mitochondriích, vyžaduje Mg 2+, NADPH, O 2 a systém tří enzymů: 1. flavoprotein, renální ferredoxinreduktasu 2. ferredoxin, protein obsahující železo a síru 3. cytochrom P450

35 Kalcitriol 1,25 (OH) 2 -D 3 Aktivita 1 -hydroxylasy je limitujícím krokem syntézy Aktivita 1 -hydroxylasy Aktivace hypokalcemie parathormon hypofosfatemie Inhibice kalcitriol Kalcitriol stimuluje střevní resorpci Ca 2+ a fosfátu & syntézu vápník-vázajícího proteinu