Diagnosticko-terapeutická strategie péče o pacienta s podezřením na trombotickou mikroangiopatii

Transkript

1 Diagnosticko-terapeutická strategie péče o pacienta s podezřením na trombotickou mikroangiopatii Kořístek Z Gumulec J Kaspřák D Šimetka O Fakultní nemocnice Ostrava

2 TMA Thrombotic MicroAngiopathy

3 TMA Thrombotic MicroAngiopathy Trombotické mikroangiopatie zahrnují patologické stavy, které vedou k dysfunkci endotelu, trombóze arteriol a kapilár a jsou spojené s trombocytopenií, anémií a poruchou funkce různých orgánů či systémů, zejména CNS a ledvin.

4 TMA Thrombotic MicroAngiopathy Trombotické mikroangiopatie zahrnují patologické stavy, které vedou k poruše funkce endotelu, trombóze arteriol a kapilár a jsou spojené s trombocytopenií, anémií a poruchou funkce různých orgánů či systémů, zejména CNS a ledvin. Příčinou anémie je mikroangiopatická hemolýza (MAHA) s nálezem schistocytů.

5 Kdy je nutno myslet na TMA pokles koncentrace trombocytů přítomnost mikroangiopatické hemolýzy poškození nebo porucha funkce orgánů Různá etiologie, podobné projevy porucha interakce endotel trombocyty poškození endotelu aktivace komplementu

6 TTP ahus STEC-HUS Závažný deficit aktivity ( 5%) ADAMTS13 proteázy Podobné projevy, jiná etiologie Závažný deficit aktivity inhibitorů komplementu Bakteriální toxin, Shiga-toxin produkující E.coli (STEC) C3 C5 Porucha funkce inhibitorů trvalá aktivace komplementu C5a C5b-9 Nedostatečná aktivita ADAMTS13 proteázy vede k výskytu obrovských multimerů vwf v cévním řečišti Porucha funkce inhibitorů komplementu vede k nekontrolované aktivitě komplementu Bakteriální kmeny (E.coli, O157:H7) produkují toxiny přímo poškozující endotel a aktivující komplement

7 Histologický Je Arteriola patrná nález endotelióza je okludovaná je nakonec způsobená u fibrinovým všech depozity TMA trombem. téměř fibrinu shodný. Vrstva myocytů proliferuje mezi a pod a vytváří endoteliemi. obraz cibulové slupky.

8 50% pacientů: neurologické symptomy - poruchy vědomí - zmatenost - encefalopatie - křeče 40% pacientů: srdeční a cévní symptomy a komplikace - infarkt myokardu - srdeční selhávání - hypertenze - periferní ischemie 30% pacientů: GIT symptomy - průjem - kolitida - nauzea - zvracení - bolesti břicha - gastroenteritida Základní laboratorní nález: -trombocytopenie - anémie - snížení haptoglobinu - negativní Commbsův test - schistocyty - vysoké LDH U řady pacientů je narušená funkce nebo poškození dalších orgánů - plíce - játra - slinivka - nadledvinky Poruchy ledvin jsou zejména u pacientů s ahus a http - elevace kreatininu - urémie - proteinurie - maligní hypertenze - otoky - pokles GF - hematurie - hemoglobinurie

9 Vyvolané infekcí Shiga-toxin HUS Streptokoková neuraminidasa Vyvolané léky Inhibitory kalcineurinu (CsA, tacrolimus) Mitomycin Chinin (chinidin) Bleomycin Cisplatina Clopidogrel Ticlopidin Transplantace krvetvorby Porucha metabolismu kobalaminu Porucha regulace komplementu Mutace genů typu I a typu II Autoprotilátky proti faktorům komplementu TMA ADAMTS 13 deregulace Mutace genu Autoprotilátky Gravidita HIV Malignity (karcinomy) Systémová onemocnění pojiva Systémový lupus erythematodes Antifosfolipidový syndrom

10 Imperativ rychlé diagnostiky TMA V případě TMA často rozhoduje rychlá diagnostika a diferenciální diagnostika o prognóze pacienta. Rychlá a adekvátní terapie může zásadně snížit morbiditu a mortalitu TMA, zejména u TTP a ahus. TMA jsou ultra-rare disorders, ale přesto jde o stále poddiagnostikovaná onemocnění, neboť: referovaná incidence TTP v USA narostla za 30 let sedmkrát (!) jednoznačně to souvisí s možností úspěšné léčby TTP možnost úspěšně léčit vytváří tlak na diagnostiku a osvětu u ostatních TMA je situace podobná

11 Obvyklý klinický obraz TMA Febrilie okolo 38 C Slabost, nevůle, únavnost (anémie) Poruchy vědomí somnolence kvalitativní poruchy vědomí od dezorientace až po amenci GIT symptomy (průjem, nevolnost apod.) Pobolívání kloubů Tmavá moč (hematurie, hemoglobinurie) Velmi variabilní další projevy podle postižení: otoky, hypertenze, hypotenze, srdeční selhávání, krvácivé projevy, křeče, infarkt myokardu.

12 Krevní obraz Diagnostika: základní laboratorní testy trombocytopenie a anémie obvykle leukocytóza Běžná biochemie zpočátku v normě elevace urey a kreatininu při postižení ledvin Koagulogram v úvodu v normě (koagulopatie svědčí pro DIC)

13 Rozšířená laboratoř Krevní obraz nátěr na sklo schistocyty v koncentraci >10/1000 erytrocytů (>1%, resp. >0,01) obvykle znamenají dg. TMA Rozšířená biochemie LDH > 1,5xN svědčí pro TMA CRP > 30 mg/l je v souladu s dg. TMA volný hemoglobin a haptoglobin při hemolýze Imunohematologie negativní Coomsův test při hemolýze = MAHA dg. TMA

14 Základní doporučení pro diferenciální diagnostiku ADAMTS13 aktivita Odebrat archivní vzorky plazmy Shiga-toxin test (STEC test) C3, C4, CH50 Zásadní test pro odlišení TTP od jiných TMA. Jistá TTP jestliže aktivita ADAMTS13 5%. Před startem léčby bez ohledu na ADAMTS13. Může být zásadní pro došetření (zejména u dg. ahus). Pokud byly/jsou GIT symptomy (zejména průjem) - odlišení ahus od STEC-HUS. Izolovaný pokles C3 (< 0,8 g/l) v době ataky svědčí pro diagnózu ahus (konzumpce C3). Pokles C3 ale bývá i u bakteriémie, SLE a dalších autoimunit, nefritidy, cirhózy, hepatitidy, malnutrice atd.

15 Trombocyty a kreatinin pro diferenciální diagnostiku Deficit ADAMTS13 (n=160) Bez deficitu ADAMTS13 (n=54) p value Trombocyty 10 9 /l medián (průměr) Kreatinin µmol/l medián (průměr) 17 (14) 67 (49) < (68) 454 (326) < Hladina kreatininu 150 µmol/l nebo koncentrace trombocytů /l je většinou spojena těžkým deficitem ADAMTS13

16 Schéma pro dif. dg. Trombocytopenie 1-3 Trombocyty < 150x10 9 /l (event. <75% výchozí hodnoty 1 ) plus Mikroangiopatická hemolýza 2-4 Schistocyty 4,5 a/nebo elevace LDH 4 + pokles haptoglobinu a hemoglobinu 4 Neurologické symptomy 2,6-8 zmatenost, dezorientace 2,6 a/nebo křeče 2,6 a/nebo jiné projevy poruch CNS 2,9 Poškození ledvin 2,5,9 elevace kreatininu 2,10 a/nebo pokles glomerul. filtrace 2,10 a/nebo hypertenze a proteinurie 11, 12 GIT symptomatologie 5,7,13 průjem (± přítomnost krve) 14 a/nebo nevolnost a bolesti břicha 13 a/nebo gastroenteritida 4,14 test na aktivitu ADAMTS13 a vyšetření Shiga-toxinu / EHEC* test 3,15,16 vyšetření ADAMTS 13 nedostupné : TTP je nepravděpodobná při trombocytech >30x10 9 /l + kreatininu > µmol/l 17 ADAMTS13 aktivita 5% 15,16 ADAMTS13 aktivita >5% 14 pozitivní Shiga-toxin / EHEC 18 TTP ahus STEC-HUS 1. Alexion Pharmaceuticals, Inc; 2. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60; 3. Campistol JM et al. Nefrologia 2013;33:27-45; 4. Caprioli J et al. Blood 2006;108: ; 5. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361: ; 6. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 7. Ohanian M et al. Clin Pharmacol 2011;3:5-12; 8. Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol 2007;18: ; 9. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23: ; 10. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: ; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7; 12. Al-Akash SI. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 13. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 14. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: ; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010;36: ; 16. Scully M et al. BrJ Haematol 2012;158:323-35; 17. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57; 18. Barbot J et al. BrJ Haematol 2001;113:649-51

17 Rozšířená diagnostika Genetická diagnostika a detekce protilátek Identifikace typu genetické mutace není potřebná pro zahájení léčby nebo potvrzení diagnózy. Mutaci se podaří odhalit u maximálně 70% pacientů (2016). Došetření je však obvykle požadováno ze strany plátců zdravotní péče v rámci jednání o úhradě nákladné terapie eculizumabem u pacientů s ahus. Detailní vyšetření funkce komplementu Omezené možnosti a obtížná interpretace výsledků. Většina pacientů má mimo ataku normální hladiny proteinů komplementu (C3 v normě až u 80% pacientů a CFH až u 87% pacientů s ahus). Základní problémem je nedostupnost zamrazené plazmy z doby před zahájením léčby (podáváním plazmy a výměnnými plazmaferézami).

18 Terapie Terapii zahajujeme bezodkladně po dg. TMA v podmínkách FNO cca 6 hodin od přijetí pacienta, což zahrnuje i stanovení hladiny ADAMTS13 pro základní dg. TMA typu TTP či ahus stačí klinika, anamnéza, KO, schistocyty, LDH a průkaz MAHA (negativní Coombsův test + volný HGB + haptoglobin) cca 4 hod

19 Terapie Terapii zahajujeme bezodkladně po dg. TMA v podmínkách FNO cca 6 hodin od přijetí pacienta, což zahrnuje i stanovení hladiny ADAMTS13 pro základní dg. TMA typu TTP či ahus stačí klinika, anamnéza, KO, schistocyty, LDH a průkaz MAHA (negativní Coombsův test + volný HGB + haptoglobin) cca 4 hod Základem léčby jsou výměnné plazmaferézy výměna celkového objemu plazmy (cca 50 ml/kg) á 24 h jako náhradní roztok použít FFP CVVH při indikaci k náhradě renálních funkcí

20 Navazující léčba TTP: kortikoidy 1-2 mg/kg/den + 1 FFP á 6 h při nedosažitelnosti plazmaferézy aspoň FFP á 4 h ahus a TTP: best supportive care péče o vnitřní prostředí a záchrana/náhrada renál. funkcí Pokračovat v TPEX (plazmaferézách) 5-7 dnů Potvrzená TTP a PLT<50 rituximab Mabthera 375 mg/m 2 celkem 4x á 1W (+ TPEX při PLT<150)

21 Navazující léčba TTP: kortikoidy 1-2 mg/kg/den + 1 FFP á 6 h při nedosažitelnosti plazmaferézy aspoň FFP á 4 h ahus a TTP: best supportive care péče o vnitřní prostředí a záchrana/náhrada renál. funkcí Pokračovat v TPEX (plazmaferézách) 5-7 dnů Potvrzená TTP a PLT<50 rituximab Mabthera 375 mg/m 2 celkem 4x á 1W (+ TPEX při PLT<150) Potvrzený ahus eculizumab (inhibitor C5) Soliris 900 mg celkem 4x á 1W (už bez TPEX)

22 Příklady z praxe 54-letý pacient vyšetřován v jiném ZZ pro krvavý průjem. Pro prudký rozvoj neimunitní hemolýzy, trombocytopenie (177 19x10 9 /l), makroskopické hematurie a zhoršení psychomotorického stavu přeložen v sobotu v 15:20 h na naše pracoviště. Při přijetí schistocyty 62/1000, HB 86, PLT 9, známky MAHA, neg. Coombs, LDH 34, urea 33, kreat 116, CRP 33. Závěr: TMA, start TPEX ve 21:30 h. Dále Solumedrol 1 mg/kg/den, denně TPEX, komplexní podpůrná léčba. 3. den: ADAMTS13 > 90%, STEC neg., konsumpce C3 ahus. Přes hematologickou odpověď (PLT 100), stále progrese renální insuficience (urea >40, kreat >400) s nutností HDD. Zahájena terapie eculizumabem (Soliris), výměnné plazmaferézy ukončeny.

23 Příklad z praxe Rychlá odpověď na léčbu: Během 7 dnů normalizace PLT ( 200), obnova diurézy, pokles kreat pod 200, ukončení HDD. Stále elevace schistocytů a snížená hladina C3. Další 2 dávky eculizumabu á 7 dnů. Po 35 dnech dimise, normální hladina C3, ostatní výsledky se blíží normě. Po 45 dnech téměř normální renální parametry (kreat 104, urea 7,2) a krevní obraz (PLT 228, HB 110). Klinicky ve velmi dobrém stavu, pokračuje v ambulantním sledování. Probíhá rozšířená diagnostika poruchy funkce regulace komplementu a genetická diagnostika. Jednání o úhradě trvalé profylaktické léčby eculizumabem. Závěr: Rychlá diagnostika a léčba zahrnující eculizumab vedla ke zvládnutí těžké ataky ahus, aniž by došlo k trvalému závažnějšímu poškození zdraví.

24 Základní a rozšířená diagnostika TMA Komplexní léčba TMA Konzultační činnost Vědecko-výzkumné aktivity Thrombotic Microangiopathy Disease-Oriented Group Epidemiologické studie

25 DĚKUJI ZA POZORNOST