eltrombopag profily liekov MUDr. Antonín Hluší, Ph.D. Hemato-onkologická klinika FN a LF UP, Olomouc Úvod 2011;1(1):1 112 Souhrn

Transkript

1 (Z) (Z) profily liekov OH H O eltrombopag HO O H 2 H 2 OH OH MUDr. Antonín Hluší, Ph.D. Hemato-onkologická klinika F a LF UP, Olomouc Souhrn Hluší A. Eltrombopag. Farmakoterapia 2011;1(1): ové poznatky o etiopatogenezi imunitní trombocytopenie prokázaly vedle imunitně podmíněné destrukce trombocytů i relativní nedostatek hormonu trombopoetinu, regulujícího tvorbu trombocytů, což má za následek nedostatečnou produkci krevních destiček v kostní dřeni. Tyto poznatky vedly k vývoji nových látek stimulujících trombopoezu, které ve studiích prokázaly dobrou účinnost i bezpečnost u pacientů s primární formou chronické imunitní trombocytopenie (ITP). V současnosti jsou k dispozici pro klinické použití dvě nové látky, označované jako agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-R), popř. trombopoetinová mimetika eltrombopag a romiplostim. Eltrombopag je malá molekula nebílkovinné povahy, která specificky stimuluje transmembránovou část TPO-R a vede k účinné stimulaci megakaryopoezy a trombopoezy s následným vzestupem počtu cirkulujících trombocytů. Trombopoetinová mimetika v poslední době obohatila spektrum léčebných možností u pacientů s chronickou ITP, podle aktuálních doporučení jsou určena pro léčbu nemocných s refrakterní formou tohoto onemocnění. Klíčová slova eltrombopag, imunitní trombocytopenie, agonista trombopoetinového receptoru Summary Hluší A. Eltrombopag. Farmakoterapia 2011;1(1): Recent findings in the aetiology and pathogenesis of immune thrombocytopaenia have shown that thrombocyte destruction, in addition to being caused by immune processes, is also the result of relative lack of thrombopoetin, the hormone regulating the formation of thrombocytes, resulting in insufficient production of platelets in the bone marrow. These findings were followed by the development of new agents stimulating thrombopoiesis that have shown good efficacy and safety in patients with primary chronic immune thrombocytopaenia (ITP). Currently two new agents are available for clinical use, thrombopoietin receptor agonists (TPO-R) or thrombopoietin mimetics eltrombopag and romiplostim. Eltrombopag is a small, non-protein molecule exhibiting specific stimulatory action on the transmembrane part of TPO-R, resulting in potent stimulation of thrombopoiesis and megakaryocytogenesis with subsequent increase in circulating thrombocytes counts. Thrombopoietin mimetics have been recently added to the array of treatment options in patients with chronic ITP, and according to current recommendations are intended for the therapy of patients with refractory form of the disease. Key words eltrombopag, immune thrombocytopaenia, thrombopoietin receptor agonist Úvod Imunitní trombocytopenie (ITP, dříve idiopatická trombocytopenická purpura) je autoimunitně podmíněné onemocnění charakterizované izolovanou trombocytopenií s poklesem počtu krevních destiček v periferní krvi pod 100 x 10 9 /l. Podle současných poznatků je etiopatogeneze choroby multifaktoriální, trombocytopenie je důsledkem zvýšené destrukce trombocytů v retikuloendotelovém systému způsobené antitrombocytárními protilátkami, působením cytotoxických T-lymfocytů; významnou úlohu však hraje i narušená tvorba destiček v kostní dřeni při relativním nedostatku trombopoetinu, který představuje hlavní cytokin v regulačních mechanismech tvorby trombocytů. 1 Patobiologie ITP je znázorněna na obrázku 1. Riziko krvácivých projevů vyplývající z trombocytopenie je závislé na počtu trombocytů, významně narůstá při poklesu pod x 10 9 /l, kdy ke krvácení může docházet spontánně. Tradiční léčebné postupy u ITP zahrnují podání řady imunosupresivních léků (v 1. linii kortikosteroidy, imunoglobuliny, anti-d protilátka), při selhání této léčby se používají další imunosupresiva nebo nověji rituximab. U chronické refrakterní formy s těžkou trombocytopenií je indikováno provedení splenektomie. 2 ové poznatky o patogenezi ITP, zejména průkaz, že vedle zvýšené konzumpce se na vzniku trombopenie u ITP podílí i nedostatečná produkce trombocytů v kostní dřeni a relativní nedostatek trombopoetinu, vedly ke snaze vyvinout léky, které tuto dřeňovou insuficienci pomohou překonat. 3,4 První generace těchto látek (pegylovaný rekombinantní lidský destičkový růstový faktor) se pro tvorbu neutralizujících protilátek nedostala do klinického použití. U druhé generace, která je strukturálně odlišná od endogenního trombopoetinu, byl jednoznačně prokázán klinický účinek. Tyto látky, souhrnně označované jako trombopoetinová mimetika nebo agonisté TPO receptoru, vedou 41

2 profily liekov obrázek 1 Patobiologie imunitní trombocytopenie k účinné stimulaci proliferace a diferenciace megakaryocytů v kostní dřeni s následným vzestupem počtu funkčních trombocytů. Úspěšné klinické zkoušky dosud proběhly u dvou představitelů této skupiny eltrombopagu a romiplostimu. Agonisté TPO receptoru v současnosti představují nejvýznamnější léčebnou modalitu pro pacienty s těžkou formou chronické ITP, u kterých standardní léčba selhala. Mechanismus účinku eltrombopagu Trombopoetin, známý též jako megakaryocytární růstový a diferenciační faktor (MGDF), představuje hlavní cytokin ovlivňující regulaci megakaryopoezy a produkci trombocytů v kostní dřeni. Účinek nativního TPO je zprostředkován vazbou na buněčný receptor Mpl, produkt protoonkogenu c-mpl, označovaný jako trombopoetinový receptor (TPO-R). Eltrombopag po vazbě na transmembránovou doménu TPO-R působí jako jeho agonista. Prostřednictvím aktivace JAK/STAT signálních drah eltrombopag vede ke zvýšení proliferace a diferenciace megakaryocytů a v konečném důsledku ke zvýšení počtu trombocytů v periferní krvi. Účinná stimulace TPO-R vede k odstranění relativního nedostatku TPO, který je v případě ITP způsoben zvýšenou clearance TPO při nadměrném zániku trombocytů s navázaným TPO, vyvolaným autoimunitními mechanismy. Místo působení eltrombopagu na TPO-R není identické s nativním TPO, avšak konečný účinek stimulace receptoru je shodný. Mechanismus působení je znázorněn na obrázku 2. Denní užívání eltrombopagu u zdravých jedinců i pacientů s trombocytopenií vede k dávkově závislému vzestupu počtu trombocytů během 1 až 2 týdnů. Po přerušení léčby se u většiny pacientů vrátí počet trombocytů v průběhu dvou týdnů k původním hodnotám. Farmakologické vlastnosti Eltrombopag je chemicky popsán jako 3'-{(2Z)-2-[1- -(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxy-3-bifenylkarboxylová kyselina. Jde o látku typu malé molekuly nebílkovinné povahy odvozenou od kyseliny benzoové, která selektivně stimuluje trombopoetinový receptor. 3 Chemická struktura eltrombopagu umožňuje biologickou dostupnost při perorálním podávání. Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 2 6 hodin. Podání eltrombopagu spolu s antacidy nebo produkty obsahujícími polyvalentní kationty (mléčné výrobky, minerální doplňky obsahující železo, kalcium, magnezium, hliník, selen a zinek) významně snižuje expozici eltrombopagu. Během distribuce je eltrombopag vysoce vázán na plazmatické proteiny, převážně na albumin. Primárně je eltrombopag metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s kyselinou glukuronovou, glutathionem nebo cysteinem. Hlavní cesta exkrece metabolitů eltrombopagu je stolicí, menší část je vylučována močí. Plazmatický poločas eliminace eltrombopagu je přibližně hodin. 5 Hodnocení vlivu eltrombopagu na jiná léčiva v rámci studií in vitro prokázalo zvýšení koncentrace rosuvastatinu v plazmě, interakce jsou očekávány i s dalšími inhibitory 42

3 profily liekov HMG-CoA reduktázy, proto je doporučeno zvážit snížení dávky statinů při souběžné léčbě a monitorování jejich nežádoucích účinků. Klinicky významné interakce eltrombopagu se substráty cytochromu P-450 se neočekávají. Současné užívání eltrombopagu s lopinavirem nebo ritonavirem může způsobit pokles koncentrace eltrombopagu. Eltrombopag by neměl být podáván pacientům se středně závažnou a těžkou poruchou jaterních funkcí. U nemocných s poruchou renálních funkcí není úprava dávky eltrombopagu nutná. Farmakokinetické studie prokázaly u pacientů s ITP pocházejících ze zemí východní Asie o 87 % vyšší plazmatické hodnoty AUC eltrombopagu v porovnání s pacienty z jiných oblastí. Tyto hodnoty byly o 50 % vyšší u žen s ITP než u mužů s touto diagnózou. Klinické studie Eltrombopag byl schválen pro klinické použití Úřadem pro potraviny a léčiva USA (FDA Food and Drug Administration) pod obchodním názvem Promacta v listopadu 2008, Evropská komise schválila registraci eltrombopagu pod obchodním názvem Revolade v březnu Registrace přípravku byla udělena na základě dvou studií III. klinické fáze, které byly randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované, a dvou otevřených studií, jichž se účastnili dospělí pacienti s chronickou formou ITP, dříve léčení. Celkově byl eltrombopag v době registračního řízení podáván 277 pacientům po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu nejméně jednoho roku. V první dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo eltrombopagem léčeno 135 pacientů s ITP a výsledky byly srovnávány s odpovědí u 62 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. 6 Více než polovina pacientů v každé skupině podstoupila 3 nebo více předchozích léčebných modalit, 36 % pacientů prodělalo v minulosti splenektomii. Zahajovací dávka eltrombopagu činila u všech pacientů 50 mg, podle odpovědi na léčbu (počet trombocytů) byla dávka navýšena maximálně na 75 mg, popřípadě byla snížena. Medián výchozího počtu trombocytů byl 16 x 10 9 /l. Výsledného počtu trombocytů v rozmezí 50 x 10 9 /l až 400 x 10 9 /l bez nutnosti záchranné medikace bylo dosaženo u významně vyššího počtu pacientů léčených eltrombopagem. Uvedeného rozmezí odpovědi dosáhlo po 6 týdnech léčby 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů užívajících placebo. Podobná odpověď (52 % vs. 16 %) byla pozorována i na konci 6měsíčního období. Poměr pacientů s krvácivými projevy se snížil oproti výchozímu stavu přibližně o 50 % od 15. dne do konce studie. Vývoj počtu trombocytů během studiové léčby je graficky znázorněn na obrázku 3. Také ve druhé dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s eltrombopagem bylo primárním cílem stanovení účinnosti léčby u pacientů s chronickou refrakterní či relabující ITP. 7 Ze 114 pacientů s počtem trombocytů pod 30 x 10 9 /l bylo 76 léčeno eltrombopagem. Téměř 60 % pacientů užívajících eltrombopag v dávce 50 mg (popř. 75 mg) po dobu 6 týdnů dosáhlo vzestupu počtu trombocytů nad 50 x 10 9 /l, kdežto ve skupině s placebem to bylo obrázek 2 Mechanismus působení eltrombopagu 43

4 profily liekov obrázek 3 Vývoj počtu trombocytů během léčby eltrombopagem ve srovnání s placebem (studie RAISE) pouze 16 % jedinců. Významně se také snížil výskyt krvácivých projevů. Další multicentrická dvojitě zaslepená kontrolovaná studie hodnotila účinnost léčby eltrombopagem u 118 pacientů s chronickou refrakterní či relabující ITP s výchozím počtem trombocytů < 30 x 10 9 /l, kteří dostávali 30 mg, 50 mg či 75 mg eltrombopagu, nebo placebo. 8 Po 6 týdnech podávání eltrombopagu v dávce 75 mg došlo k vzestupu trombocytů nad 50 x 10 9 /l u 81 % pacientů, při dávce 50 mg u 70 % pacientů, při dávce 30 mg se počet trombocytů zvýšil nad tuto hodnotu pouze u 28 % léčených. Ve skupině, v níž bylo podáváno placebo, byl zaznamenán vzestup v 11 % případů. V otevřené studii opakovaných dávek (3 cykly 6týdenní léčby, následované 4týdenní pauzou) bylo vzestupu trombocytů na 50 x 10 9 /l nebo více a nejméně dvojnásobku výchozí hodnoty dosaženo u 80 % léčených. Bylo prokázáno, že epizodické podání s mnohočetnými cykly eltrombopagu není provázeno ztrátou účinku. Do poslední otevřené nekontrolované studie, která stále ještě probíhá, 9,10 jsou zařazeni pacienti z předchozích studií. U 78 % pacientů se počet trombocytů udržoval nad 50 x 10 9 /l po více než 50 % doby léčby. Kromě sledování účinnosti, bezpečnosti a kvality života pacientů je hodnocen i histologický obraz v kostní dřeni při léčbě. Vývoj retikulinu a/nebo kolagenu v kostní dřeni patří mezi potenciální rizika podávání TPO agonistů. K určení vlivu eltrombopagu na histologický obraz v kostní dřeni bylo lékovými autoritami nařízeno i provedení další studie. Potenciál eltrombopagu v ovlivnění trombocytopenie i jiné než imunitní etiologie je hodnocen v dalších studiích. Jde o pacienty s myelodysplastickým syndromem či akutní myeloidní leukemií, 11 trombocytopenií indukovanou chemoterapií nebo vrozenou trombocytopenií u mutací MYH9. 12 Účinnost eltrombopagu byla potvrzena i u trombocytopenie asociované s chronickou infekcí hepatitidou C. 13 Data u posledně uvedené diagnózy ale naneštěstí prokázala zvýšené riziko žilních trombotických komplikací a plicní embolie u pacientů s jaterním onemocněním. Bezpečnost a snášenlivost Obecně je snášenlivost eltrombopagu hodnocena jako velmi dobrá. K nejčastějším vedlejším účinkům léku patří nauzea, zvracení, bolesti hlavy, únava, myalgie, artralgie, parestezie, dyspepsie, průjem, zácpa, bolesti v nadbřišku, výskyt katarakty. Řada uvedených nezávažných účinků se vyskytovala ve studiích i u pacientů, kteří užívali placebo. a laboratorní úrovni léčba zvyšuje riziko hepatotoxicity, byla pozorována častější elevace hodnoty jaterních transamináz a bilirubinu, přičemž tyto odchylky byly reverzibilní. 14 Při nadnormálním počtu destiček v důsledku podávání eltrombopagu je teoreticky přítomno vyšší riziko tromboembolických komplikací. Toto riziko je dále navyšováno v případě přítomnosti vrozených nebo trombofilních stavů. Léčba může dále zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni. Význam tohoto nálezu nebyl dosud stanoven. Vzhledem k biologickému charakteru agonistů TPO-R a jejich působení jako růstových faktorů nelze v teoretické rovině vyloučit možnost stimulace progrese již přítomné hematopoetické malignity (např. myelodysplastického syndromu). Při přerušení léčby eltrombopagem většinou dochází k poklesu počtu trombocytů na hodnoty před léčbou, což je logicky provázeno nárůstem rizika krvácivých projevů. Dávkování a způsob podání Eltrombopag se užívá perorálně, lék je dodáván ve formě potahovaných tablet, které se užívají v jedné denní dávce. Startovací dávka pro pacienty neasijského původu bez hepatopatie je 50 mg, cílová dávka se odvíjí od dosaženého počtu destiček, může se navýšit na maximálních 75 mg/den. 15 Cílem léčby je dosažení hodnot trombocytů 50 x 10 9 /l a více, které jsou nutné ke snížení rizika krvácení. Vedení léčby eltrombopagem vyžaduje pravidelné monitorování počtu trombocytů a ostatních hematologických parametrů. Cílové rozmezí počtu trombocytů je 50 x 10 9 /l až 150 x 10 9 /l, při hodnotách vyšších se dávka léku snižuje, při 44

5 profily liekov počtech nad 250 x 10 9 /l se léčba přechodně přeruší a po poklesu destiček se obnoví s nižší dávkou. Frekvence monitorování počtu trombocytů je při zahájení léčby týdenní, při stabilních hodnotách v cílovém rozmezí čtyřtýdenní. Změna dávkování se na počtu trombocytů projeví asi za dva týdny. V průběhu léčby je rovněž doporučeno sledování hodnot jaterních testů. Tablety eltrombopagu by měly být podány nejméně čtyři hodiny před užitím nebo nejméně čtyři hodiny po užití produktů, jako jsou antacida, mléčné výrobky nebo potraviny obsahující kalcium či minerální doplňky s obsahem železa, kalcia, magnezia, hliníku, selenu a zinku. Použití v léčbě imunitní trombocytopenie Eltrombopag je určen k léčbě dospělých pacientů s chronickou formou imunitní trombocytopenické purpury po splenektomii, kteří jsou refrakterní k jiným léčebným modalitám. Indikaci eltrombopagu lze zvažovat jako léčebnou možnost 2. linie u pacientů bez splenektomie, u kterých je chirurgický výkon kontraindikován. 2,15 Závěr Eltrombopag je představitelem skupiny nových látek, označovaných jako agonisté trombopoetinového receptoru, které jsou nově indikovány k léčbě pacientů s chronickou refrakterní imunotrombocytopenií. V rámci provedených studií lék prokázal velmi dobrý účinnostní i bezpečnostní profil. Pro uvedenou skupinu pacientů refrakterních k léčbě představuje velkou naději na snížení rizika krvácivých projevů a omezení řady vedlejších účinků spojených se standardními imunosupresivními léčebnými postupy. Uvedené skutečnosti skýtají velký potenciál pro zlepšení přežití pacientů s refrakterní imunotrombocytopenií a významné zlepšení kvality jejich života. Literatura 1 Ballem PJ, Segal GM, Straton JR, et al. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Evidence of both impaired platelet production and inreased platelet clearance. J Clin Invest 1987;80: Provan D, Stasi R, ewland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115: Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008;99: Kosugi S, Kurata Y, Tomiyma Y, et al. Circulating thrombopoietin level in chronic immune thrombocytopenic purpura. J Clin Invest 1987;80: Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. Phase I clinical study of eltrombopag, an oral, non-peptide thrombopoetin receptor agonist. Blood 2007;109: Cheng G, Saleh M, Bussel JB, et al. Oral eltrombopag for the long-term treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (RAISE). Blood 2008;112:153 (abstract 400). 7 Bussel JB, Provan D, Shamsi T. Effect of eltrombopag on platelets counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373: Bussel JB, Cheng G, Saleh M, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Engl J Med 2007;357: Bussel JB, Cheng G, Kovaleva L, et al. Long-term safety and efficacy of oral eltrombopag for the treatment of subjects with idiopathic thrombocytopenic purpura: 5(ITP): preliminary data from the EXTED study. Blood ASH Annu Meet Abstr 2007; Saleh M, et al. Long-term efficacy and safety of eltrombopag (Promacta ) for chronic ITP. Blood 2009;114:Abstract Will B, Kawahara M, Luciano JP, et al. Effect of the nonpeptide thrombopoietin receptor agonist eltrombopag on bone marrow cells from patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood 2009;114: Pecci A, Gresele P, Klersy C, et al. Eltrombopag for the treatment of the inherited thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations. Blood 2010;116: Hutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. Engl J Med 2007;357: Revolade. Product information Kuter D. Management of ITP: Advantages and disadvantages of standard treatments. On HematologyTimes.com. klinické štúdie Rituximab v 1. línii liečby chronickej lymfocytárnej leukémie Chronická lymfocytárna leukémia je biologicky heterogénne ochorenie, postihujúce predovšetkým staršie osoby. Počas viacerých desaťročí spočívali možnosti jej liečby najmä vo využití alkylačne pôsobiacich cytostatík. Objavenie monoklonálnej protilátky rituximabu, namierenej proti CD20, však znamenalo zásadnú zmenu nielen v liečbe, ale i v prognóze pacientov. Zistený synergizmus rituximabu s fludarabínom a cyklofosfamidom (FCR) viedol k vykonaniu klinických štúdií II. a III. fázy práve s touto kombináciou u refraktérnych pacientov, u osôb s relapsom alebo doposiaľ neliečených. a základe dosiahnutých výsledkov americký Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil nedávno kombinácie FCR v uvedených indikáciách. Hoci je liečba kombináciou FCR sprevádzaná výrazným predĺžením času prežitia, pri jej aplikácii sa nedá vylúčiť výskyt nežiaducich účinkov, a teda potreba zníženia dávky cyklofosfamidu i fludarabínu. Testované boli aj kombinácie rituximabu s pentostatínom a chlorambucilom. Väčšina pozorovaných nežiaducich účinkov bola stupňa 1 a 2, a to obvykle po podaní prvej dávky rituximabu. Literatúra Brian J, Borthakur G. Role of rituximab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia. Ther Clin Risk Manag 2010; 7: