Behaviorální a kognitivní změny vs kanabis ve vztahu ke schizofrenii. MUDr. Tomáš Páleníček Psychiatrické centrum Praha, PGS student 3.

Transkript

1 Behaviorální a kognitivní změny vs kanabis ve vztahu ke schizofrenii MUDr. Tomáš Páleníček Psychiatrické centrum Praha, PGS student 3.LFUK

2 Kanabis (marihuana) Tři základní druhy - Konopí indické (Cannabis indica Lam), K. seté (C. sativa L.), K. rumištní (plevelné)(c. ruderalis Janisch.) Čeleď konopovitých (Cannabaceae) (vedle konopí patří pouze chmel (Humulus)) Cannabis sativa, C.indica, C. ruderalis

3 Složení pryskyřice Složení pryskyřice kanabinoidy (více něž 60 látek) alkaloidy (choline, trigonellin, piperidine, betaine, proline, hordenine, cannabisativine) flavonoidy a aromatické oleje (eugenol, guaiacol, humulenes, sesquiterpenes, caryophylles and limonenes) kanabinoidy = psychoaktivní látky (pouze některé) Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) Delta-8-tetrahydrocannabinol (Δ8-THC) 11-hydroxy- Δ9-THC aktivní metabolit vzniká v játrech cannabinol (CBN) cannabidiol (CBD) sedativní, antiepileptické, antidystonické, antiemetické, protizánětlivé a ANTIPSYCHOTICKÉ úč., antagonizuje úč. Δ9-THC cannabichromen (CBC), cannabigerol (CBG) a tetrahydrocannabivarin (Δ9-THCV) V rostlině 95% z látek obsaženo v inaktivní formě karboxylových kyselin, aktivními se stávají až během sušení, skladování nebo extrakce

4 Složení pryskyřice Aktivní jsou trans izomery, méně aktivní nebo inaktivní cis izomery

5 Marihuana vs Hašiš obsah Δ9-THC běžná marihuana 0,5 8%, běžně 6 8% skunk, super skunk, AK47, white widow - až 20% hašiš (marocký, afgánský, nepálský) 2-20% obsah Δ9-THC a CBD v rostlině Δ9-THC CBD Běžná marihuana

6 Marihuana vs Hašiš obsah Δ9-THC běžná marihuana 0,5 8%, běžně 6 8% skunk, super skunk, AK47, white widow - až 20% hašiš (marocký, afgánský, nepálský) 2-20% obsah Δ9-THC a CBD v rostlině CBD Δ9-THC skunk, super skunk

7 Kanabinoidní systém Původně představa že e THC interaguje s plasmatickou membránou a stimuluje nebo inhibuje s mebránou nou-asociované proteiny a alteruje fyzický stav iontových kanálů (Hillard et al , Martin 1986) Posléze bylo zjištěno, že e THC inhibuje tvorbu camp,, efekt který byl blokován pertusitoxinem (PTX), což potvrdilo že e se jedná o efekt zprostředkovaný Gi/o proteiny (Howlett et al ) Objev specifických CB receptorů pro THC (W. Devane et al. 1988) CB1 receptor byl poprvé naklonován v roce 1990 (Matsuda et al ),, v roce 1995 byl izolován n CB1A receptor (Shire et al 1995) CB2 receptor byl naklonován v roce 1993 (Munro et al ) v současn asné době se předpoklp edpokládá že e je několik n další ších CB receptorů CB1 receptory jsou hlavně v CNS, CB2 spíš íše e periferně (hlavně imunitní systém)

8 Kanabinoidní receptory

9 Kanabinoidní receptory Autoradiography of 10 nm 3H-CP55,940 binding in sagittal (a) and horizontal (b) sections selected to show overall distribution of cannabinoid receptors but especially the patterns of dense distribution in the outflow nuclei of the basal ganglia. Herkenham, M., Lynn, A. B., Johnson, M. R., Melvin, L. S., de Costa, B. R., and Rice, K. C. Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neuroscience, 11: , 1991.

10 Kanabinoidní receptory Uptake of [18F]MK-9470 in human brain. (A) Baseline images ( min after tracer injection, day 1 of subject 1) show the regional distribution of tracer binding was consistent with labeling CB1R and with rhesus monkey images. Color scale corresponds to SUV units. (B) Tissue TACs (symbols) and [18F]MK-9470 plasma curve (solid line)., putamen;, occipital cortex;, cerebellum;, thalamus; and x, white matter H. Donald Burns et al. [18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor. PNAS 2007; vol. 104 (23);

11 CB1 receptory CB receptory patří do společné rodiny s rhodopsinem Kódovány genem CNR1 V současnosti identifikováno no několik n polymorfismů Opakování sekvence AAT v mikrosatelitu na 3 3 přiléhající oblasti SNP 1359 G/A na kodonu 453, dále d SNP 843G/C a záměna z aminokyseliny L352S lokalizovány předevp edevším presynapticky zejména na zakončen eních GABA, cholecystokinin, dynorfin a substance P exprimujících ch neuronech méně již na glutamátergn tergních, acetylcholinergních ch a dopaminergních

12 CB1 receptory CB1 receptory interagují zejména s Gi/o (nověji však v i s Gs proteiny) různé ligandy vedou k aktivaci různých r G-proteinG proteinů Negativně spojeny s camp (Gi/o proteiny) především m inhibii nhibiční receptory vedou k hyperpolarizaci Pozitivně spřaženy s MAP (mitogen( activated protein) kinázou MAP kinázov zová signalizační dráha reguluje mnoho buněč ěčných funkcí jako je buněč ěčný růst, r transformace nebo apoptóza aktivace časných genů krox-24 nebo C-fosC Přímo modulují funkci iontových kanálů pro Ca2+ a K+ presynaptické ovlivnění výdeje neurotransmiterů regulace syntézy endogenních kanabinoidů

13 CB2 receptory CB2 receptory také modulují aktivitu adenylátcykl tcyklázy a MAP kinázy zy,, zejména interakcí s Gi/o proteiny CB2 receptory na rozdíl l od CB1 nemodulují funkci iontových kanálů CB2 receptory hlavně inhibují tvorbu camp a neinteragují s Gs proteiny CB2 receptory jsou hlavně na buňkách imunitního systému, včetnv etně mikroglie

14 Endokanabinoidní systém 1992 isolace 1. endogenního ligandu: ANANDAMID (ananda = blaženost enost) ( W. Devane a L. Hanuš, Jeruzalem, Hebrew University ) 1993 isolace 2 dalších endokanabinoidů etanolamidů: 2-arachydonoylethanloamide (2-AG) palmitoylethanolamide (PEA) další endokanabinoidy: noladin ether, virodhamine, N-arachidonoyldoapmine (NADA), docosatetraenylethanolamide (DEA)

15 Rodríguez de Fonseca F, et al.the endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol Jan-Feb;40(1):2-14. Mechanismus účinku kanabinoidů Presynaptické zakončení PK ATP camp NT AC Ca 2+ NT G s/i Golf NMDA CB1 NT NT synaptická štěrbina K + Glu, GABA, DA, ACh K + ANADAMID Glu NMDA AT FAAH transportér pro anadamid (AT) AA + ANADAMID Amidohydrolázaetanolamid mastných kk. (FAAH) Golf CB1 G s/i AC ATP camp camp NAT Ca 2+ PE + N-acetyltransferáza (NAT) NAPE PLD GPRC Ca 2+ s G-proteinem spojený receptor Fosoflipáza D (PLD) (GPRC) postsynaptický neuron PKA / MAPK buněčná ODPOVĚĎ

16 Akutní účinky Po užití kouřením (nebo i.v.) THC v plazmě během sekund, peak během 3-10 min Biologická dostupnost THC okolo 10-30% (může být ale vyšší) Maximum účinků za min, odezní obvykle do 4 hod Po perorálním užití Absorbce je pomalá, peak THC v plazmě za min, někdy i za 4-6 hod Biologická dostupnost závisí na formě v tucích až 95% Izomerizace Δ9-THC na Δ8-THC díky kyselému ph v žaludku First pass efekt v játrech 11-hydroxy-Δ9-THC Nástup účinků za min, maximum mezi 2-4 hod, ústup do 6 hod

17 Akutní účinky Psychické lehká euforie, relaxace, a příjemná nálada nezastavitelný smích a hovornost změny percepce Distorze vnímání času čas se vleče Intenzifikace normálních senzorických podnětů jídlo, koukání na televizi, poslouchání hudby je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, motorické dovednosti, reakční čas!!!! Řízení motorových vozidel!!!! anxieta a panická reakce Psychotické poruchy (toxická psychóza)

18 Akutní účinky Somatické výrazné sucho v ústech nastříknutí spojivek jemný pocit chladu výrazná chuť k jídlu a hlad nárůst srdečního výdeje o 20% a efekt trvá až po 3 hodiny, palpitace TK je vyšší v sedě, klesá naopak ve stoje (ortostatická hypotenze) Akutní toxicita je velmi nízká

19 Chronické účinky Kouř je prokázaně mutagenní a susp. karcinogení Chronická bronchitida (aditivní účinky tabáku) Kognitivní poruchy krátkodobá paměť, setrvalá pozornost, organizace a integrace komplexních informací přetrvává týdny až měsíce po vysazení (méně výrazné než např. u alkoholiků) Amotivační syndrom = zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršená pozornost Rozvoj tolerance k účinkům Při dlouhodobém užívání se může rozvinout závislost stačí dní 180 mg THC p.o. aby se projevil odvykací stav odvykací stav několik hodin až 7 dní, úzkost, podrážděnost, třes rukou, pocení, svalová slabost

20 Schizofrenie heterogenní psychotické onemocnění nejasná etiologie - neurovývojová hypotéza (prenatální, perinatální trauma, infekce, genetický background) dodnes neexistuje kauzální léčba 1 1,5% v populaci MKN-10 rozlišuje SCH F20.0 Paranoidní F20.1 Hebefrenní F20.2 Katatonní F20.3 Nediferencovanou F20.4 Postschizofrenní depresi F20.5 Reziduální schizofrenie F20.6 Simplexní schizofrenie F20.8 Jiná schizofrenie F20.9 Schizofrenie nespecifikovaná

21 Schizofrenie - hypotézy Dopaminergní (stimulanty - amfetamin, kokain) Glutamátergní (disociativní anestetika -PCP, Ketamin, MK-801) Serotonergní (halucinogeny - LSD, Psilocybin, 2C-B)

22 Schizofrenie - symptomy Pozitivní příznaky (bludy, halucinace, desorg. myšlení, katatonie) Negativní příznaky (afektivní oploštělost, Abulie, alogie, apatie) Sociální a pracovní dysfunkce (zaměstnání, interpersonální vztahy, péče o sebe) Kognitivní příznaky (pozornost, paměť, výkonné funkce - abstrakce) převzato od J Švestka 2000 Poruchy nálady (deprese, beznaděj, anhedonie, suicidialita)

23 Kanabis a psychóza Kanabis moduluje hladiny dopaminu v určitých oblastech mozku a tak indukuje nebo moduluje psychotické symptomy a psychózu Vysoké dávky kanabisu mohou vyvolat zmatenost, halucinace, bludy, anxietu, agitaci a změny emotivity podobné schizofrenii Kognitivní deficit u uživatelů je do určité míry podobný schizofrenikům Užívání kanabisu může zhoršit průběh a prognózu psychotického onemocnění Užívání kanabisu shizofreniky zvyšuje frekvenci relapsu psychotického onem. Užívání kanabisu je častěji asociováno se schyzotypální poruchou osobnosti, přičemž příčiny nejsou známy Užívání kanabisu může vést také k rozvoji jiných psychiatrických diagnóz, např. depresi a může vést ke ztrátě energie a kognitivním poruchám

24 Kanabis a kognitivní funkce Během akutní intoxikace je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, schopnost učit se, reakční čas a motorické funkce (u naivních i u uživatelů) Postižena retence v paměti během intoxikace ale ne před intoxikací Při krátkodobém užívání reverzibilní vliv na pozornost, schopnost vykonávat psychomotorické úkony a na krátkodobou paměť Míra postižení roste s dobou a množstvím užívaného kanabisu U dlouhodobých uživatelů mohou perzistovat potíže i několik týdnůměsíců Amotivační syndrom u dlouhodobých uživatelů - zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršená pozornost Veškerá postižení i u dlouhodobých uživatelů pravděpodobně do značné míry reverzibilní

25 Kanbinoidní systém u schizofreniků Postmortem studie prokazují znožení CB1 receptorů ve Dorsolaterálním prefrontálním kortexu (Dean B et al. Neuroscience. 2001;103(1):9-15.) Předním cingulu (Zavitsanou K et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Mar;28(2): ) = Oblasti silně asociované se schizofrenií prefrontální kortex zejména s negativními smyptomy koncentrace anandamidu v CSF schizofreniků (Giuffrida A. et al. Neuropsychopharmacology Nov;29(11): ) Zvýšená aktivita endokanabinoidního systému??? Asociace hebefrenní schizofrenie s polymorfismem genu CNR1 9x opakování sekvence AAT n 3 konci oproti 17x opakování (Ujike H, et al. Mol Psychiatry. 2002;7(5):515-8)

26 Užívání Kanabisu a schizofrenie Edinburská studie pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol Jul;36(7): ) Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje schizofrenie o 15 let později Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet Dec 26;2(8574): ) V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry Feb;184:110-7) Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti letých (Arseneault L, et al. BMJ Nov 23;325(7374):1212-3) Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ Jan 1;330(7481):11) Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand Jul;88(1):21-4. ) 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry ;190: )

27 Užívání Kanabisu a schizofrenie Edinburská studie pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol Jul;36(7): ) Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje schizofrenie o 15 let později Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet Dec 26;2(8574): ) V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry Feb;184:110-7) Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti letých (Arseneault L, et al. BMJ Nov 23;325(7374):1212-3) Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ Jan 1;330(7481):11) Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand Jul;88(1):21-4. ) 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry ;190: )

28 Kanabis a schizofrenie - shrnutí Intoxikace kanabinoidy je podobná pozitivním, negativním a kognitivním sympt. SCH Kanabis může indukovat akutní psychózu (toxickou psychózu) Kanabis může indukovat akutní psychotickou epizodu u vulnerabilních jedinců Kanabis zhoršuje průběh SCH onem. a adherenci k léčbě Nálezy zvýšení CB1 receptorů a anandamidu u SCH!!!! Užívání kanabisu během dospívání významně zvyšuje riziko vzniku SCH onem!!!!

29 Děkuji za pozornost