Cardiac resynchronization therapy (CRT) has been established

Controversies in Arrhythmia and Electrophysiology Does Cardiac Resynchronization Therapy Benefit Patients With Right Bundle Branch Block Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Cardiac Resynchronization Therapy Has a Role in Patients With Right Bundle Branch Block Angelo Auricchio, MD, PhD; Joost Lumens, PhD; Frits W. Prinzen, PhD Cardiac resynchronization therapy (CRT) has been established as a useful therapy for patients with heart failure with abnormal QRS duration and low ejection fraction (EF). Although the vast majority of patients treated with CRT have a left bundle branch block (LBBB) QRS morphology, since the introduction of CRT into clinical practice, a growing number of patients with right bundle branch block (RBBB) QRS morphology or diffuse intraventricular conduction abnormality have been treated. 1 19 As shown in Table 1, the most recently conducted studies report a variable proportion of patients with RBBB 18%. Thus, these patients represent a sizeable subgroup in need of adjunct therapies on top of the best pharmacological therapy. This percentage is most likely an underestimation of the true number of patients with heart failure and RBBB, because CRT in patients with RBBB has been controversial from the beginning, although QRS widening 120 ms was the only ECG selection criterion for CRT. More recently, several studies have shown that non-lbbb patients benefit less from CRT than those with LBBB. 20,21 As a consequence, European Society of Cardiology guidelines indicate the use of CRT in non-lbbb patients with a QRS duration >150 ms at class IIa/level of evidence B, whereas guidelines suggest the use of CRT in non-lbbb patients with a QRS duration between 120 and 150 ms at a lower recommendation class (class IIb, level of evidence B). 22 Response by Kenneth Bilchick on p 542 Although several factors may be held accountable for the diverse response to CRT in RBBB compared with LBBB, they have not been systematically reviewed. However, several retrospectively conducted studies have suggested that CRT may be beneficial in subgroups of patients with RBBB. In the present article, we are taking a mechanistic approach to evaluate the effect of CRT in patients with heart failure diagnosed with RBBB. Thus, we will review the electrophysiological findings, the mechanical abnormalities observed in patients with RBBB, and finally the clinical results of CRT in this patient subgroup to address a key question: is RBBB an inappropriate indication for CRT or is CRT applied in the wrong way in patients with RBBB? Right and Left Ventricular Electric Activation in Patients With RBBB The relative fragility and mechanical structure of the rightsided conduction system may explain the high incidence of this conduction delay in the general population without evidence of structural heart disease. In the Framingham study, RBBB and LBBB developed in 70 and 55 patients, respectively, during 18-year follow-up in 5826 healthy individuals. 23 The Moli-sani study, which recruited 24 090 subjects in the central-southern region of Italy, 24 reported that RBBB was recorded in 589 individuals (2.44%), whereas LBBB was recorded in 181 individuals (0.75%); interestingly, RBBB was more frequent in men (3.4%) than in women (1.0%), whereas LBBB was slightly more frequent in women (0.9%) than in The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association. From the Division of Cardiology, Fondazione Cardiocentro Ticino, Lugano, Switzerland (A.A.); Department of Biomedical Engineering, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands (J.L.); and Department of Physiology, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands (F.W.P.). Correspondence to Angelo Auricchio, MD, PhD, Division of Cardiology, Fondazione Cardiocentro Ticino, Via Tesserete, 6900 Lugano, Switzerland. E-mail angelo.auricchio@cardiocentro.org (Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:532-542.) 2014 American Heart Association, Inc. Circ Arrhythm Electrophysiol is available at http://circep.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCEP.113.000628 532

Auricchio et al CRT in RBBB Patients 533 Table 1. Proportion of Patients With Conduction Abnormality Included in Selected Prospective and Observational Cardiac Resynchronization Therapy Studies Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Study Year of publication NYHA Class Mean LVEF Mean QRS Duration Total number of patients Proportion of patients with conduction abnormality LBBB RBBB IVCD Prospective randomized studies* PATH-CHF I 1 2002 3 4 21±6 174±30 42 93% 7% 0% PATH-CHF II 2 2003 2 4 23±7 155±20 86 88% 5% 6% CONTAK CD 3 2003 2 4 21±7 155±27 490 54% 14% 33% MIRACLE 4 2004 3 4 22±6 166±21 453 80% 11% 9% MIRACLE ICD II 5 2004 2 25±7 166±24 186 NA 17% NA COMPANION 6 2004 3 4 22 158 1520 71% 11% 18% CARE-HF 7 2005 3 4 25 160 813 94% 5% 1% REVERSE 8 2008 1 2 26±7 151±23 680 54% 8% 19% MADIT-CRT 9 2009 1 2 24±5 152±18 1817 70% 13% 17% RAFT 10 2010 2 3 23±5 158±24 1866 69% 9% 11% Observational studies* Wokhlu 11 2009 2 4 23±7 158±31 338 67% 11% 13% Adelstein 12 2009 3 4 23±9 175±30 636 64% 9% NA Rickard 13 2010 2 4 22±8 156±20 335 61% 11% 28% Bilchick 14 2010 1 4 23±6 157±26 14946 69% 11% 20% Varma 15 2011 2 4 23±8 163±21 120 45% 26% NA Leong 16 2012 3 4 26±8 161±19 561 84% 16% 0% Hara 17 2012 3 4 NA 160±26 254 50% 18% 32% Kandala 18 2013 3 4 23±6 156±28 144 57% 13% 30% Survey* Dickstein 19 2009 1 4 27±8 157±32 2438 68% 6% NA CARE-HF indicates Cardiac Resynchronization-Heart Failure; COMPANION, Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure; ICVD, intraventricular conduction disturbance; LBBB, left bundle branch block; LVEF, left ventricular ejection fraction; MADIT-CRT, Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy; MIRACLE, Multicenter InSync: Randomized Clinical Evaluation; MIRACLE II, Multicenter InSync ICD II: Randomized Clinical Evaluation; NA, not available; NYHA, New York Heart Association; PATH-CHF I, Pacing Therapies in Congestive Heart Failure I; PATH-CHF II, Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II; RAFT, Resynchronization-defibrillation for Ambulatory heart Failure Trial; RBBB, right bundle branch block; and REVERSE, Resynchronization reverses Remodeling in Systolic left ventricular dysfunction. *Prospective randomized controlled studies are reported using the respective acronym, whereas the observational studies and survey are reported according to the first author of the published article. Median value instead of mean value has been reported. men (0.6%). Furthermore, new onset of RBBB in patients with heart disease may be indicative of aggravation of the heart condition 25 and possible association with right ventricular (RV) dysfunction of primary or secondary origin. Insight into electric activation during LBBB and during ventricular pacing (including CRT) has steadily increased during the past years. In contrast, detailed 3-dimensional mapping in patients with RBBB is limited to a single case series published by Fantoni et al 26 in 2005. These authors performed extensive measurement of both RV and left ventricular (LV) endocardial electric activation in heart failure patients with RBBB and LBBB. In heart failure patients with RBBB, the earliest ventricular activation site is located in the LV myocardium, usually in the septum. The LV septal activation coincides with the beginning of the QRS complex. After a considerable delay (50 70 ms), the activation arrives at the RV side of the septum because of slow left-to-right transseptal activation. The electric activation of the entire RV occurs slowly, most likely as a result of cell-to-cell conduction: from the septal breakthrough site, the activation front proceeds toward the RV anterior wall and then to the right lateral wall and the outflow tract, which both are the latest activated regions. Because of this activation pattern, RV anterior and lateral regions are delayed with respect to the onset of the QRS complex, thus mirroring on the right side of the heart the pattern that is usually observed in the LV of patients with LBBB (Figure 1). As a result, total

534 Circ Arrhythm Electrophysiol June 2014 A C Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 B Figure 1. Electroanatomic mapping and surface 12-lead ECG in a patient with right bundle branch block (RBBB; A), in a patient with RBBB masking left bundle branch block (LBBB; B), and in a patient with LBBB (C). The activation sequence is color-coded by 10-ms isochrones (red indicates the earliest activation region, and purple indicates the latest activation region). RV endocardial activation time in patients with RBBB is much longer (80 120 ms) than in patients without conduction delays (50 80 ms). Because in RBBB much or all of the RV undergoes depolarization after activation of the LV has been completed, the electric forces generated by the RV are not masked by the predominant and largest LV electric forces but now show up as a delayed component in the QRS complex, drawing the characteristic RBBB morphology in the surface ECG (Figure 1). In some heart failure patients with RBBB, the QRS morphology is significantly different from the characteristic RBBB appearing in otherwise structurally normal hearts. These patients with heart failure show a specific electrocardiographic pattern defined by Rosenbaum et al 27 as RBBB masking LBBB, characterized by a broad, slurred, sometimes notched R wave on leads I and avl, together with a leftward axis deviation frequently noted in LBBB QRS morphology patients as well (Figure 1). In patients with RBBB masking LBBB, electroanatomic mapping data have demonstrated that not only RV activation is abnormally delayed but also LV activation is delayed as much as in patients presenting with LBBB. 26 Furthermore, the LV activation pattern observed in these patients resembles the one observed in patients with LBBB (Figure 1). Notably, patients with heart failure presenting with pure RBBB differed from those with RBBB masking LBBB by presenting an LV anterobasal breakthrough in addition to the septal one (Figure 1). Patients with RBBB masking LBBB usually present with a severe biventricular postischemic cardiomyopathy, with large myocardial injury because of significant lesion of the anterior descending coronary artery. RV and LV Mechanical Abnormalities in Animals and Patients With RBBB Canine studies using experimental LBBB have shown that this intervention immediately and persistently reduces LV pump function. 28,29 In this regard, less is known about the hemodynamic effect of RBBB. In the 1980s, Yasui et al 30 induced experimental RBBB in dogs with normal hearts and in dogs with moderate and severe RV hypertrophy. They found minor influence of RBBB on RV and LV pump function in normal hearts, but significant deterioration if occurring in hearts with RV hypertrophy: RBBB increased RV end-diastolic pressure, RV dp/dtmax, and stroke volume. This deterioration was related to the duration of the QRS complex. 30 In this model, LV function was hardly affected. These data are important because they indicate that RBBB may affect RV function, the forgotten ventricle; however, few data are available on RV systolic

Auricchio et al CRT in RBBB Patients 535 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 function in patients with heart failure, alone or in combination with RBBB, LBBB, and CRT. However, it is important to notice that RV hypertrophy is rarely observed in adults patients with systolic heart failure; therefore, it makes it difficult to completely translate in patients the observation by Yasui et al. 30 Byrne et al 31 investigated mechanical dyssynchrony in a canine model of RBBB and LBBB in combination with tachypacing-induced heart failure. With LBBB, there was a septal shortening and lateral stretch during early systole followed by septal stretch and lateral shortening later in systole. However, with RBBB, strain was more uniform with little dyssynchrony in early systole and posteroseptal shortening in late systole without reciprocal stretch. Plots of instantaneous strain versus short-axis segment location (representing an instantaneous distribution of strain throughout all myocardial segments at 2 different time points in the cardiac cycle) showed a more sinusoidal strain profile during early systole in the LBBB model, reflecting a larger disparity of strains. For the RBBB case, segment-to-segment variation was noted in late systole but was lower in magnitude than that seen with LBBB. Early systolic strain distribution in RBBB was nearly uniform.. 31 In heart failure patients with RBBB with an indication for CRT, the mechanical abnormalities of right and left ventricle have been rarely reported. 17,32 Hara et al 17 examined 278 patients with heart failure with any kind of ventricular conduction disturbance and compared the echocardiographic characteristics (assessment of interventricular mechanical delay and speckle-tracking radial strain) with outcome after CRT. Patients with LBBB had the most prevalent and significant degree of radial strain dyssynchrony compared with non-lbbb patients, and patients with RBBB had the least dyssynchrony, even if QRS duration was comparable in patients with LBBB and RBBB. In patients with LBBB, peak radial strain occurred earlier in the anteroseptum and later in the posterior wall than in non-lbbb patients. LV pre-ejection delay and interventricular mechanical delay were greatest in patients with LBBB, but RV pre-ejection delay was greatest in patients with RBBB, whereas the interventricular mechanical delay was usually small in patients with RBBB. All these data indicate minor LV involvement in many patients with RBBB but indeed possible involvement of RV function. Importantly, 17 of 45 patients with RBBB did show LV radial strain dyssynchrony (>130 ms), which might be associated with left anterior hemiblock or other LV conduction abnormalities on top of the RBBB. Outcome of Patients With RBBB Morbidity and mortality of heart failure patients with RBBB QRS pattern are high, although comparative data from epidemiological studies show a slightly better prognosis for patients with RBBB than for patients with LBBB. The Italian Network on Congestive Heart Failure Registry included 5517 patients with heart failure of different causes. 33 Data derived from the Italian Network on Congestive Heart Failure database showed that the total 1-year mortality in patients with RBBB was equal to that in patients with narrow QRS complex (11.9%), yet significantly lower than in patients with LBBB (16.1%); notably, patients with RBBB more frequently presented with heart failure of ischemic cause, whereas primary dilated cardiomyopathy was the most frequent cause of heart failure in patients presenting with complete LBBB. Furthermore, outpatients with complete RBBB were older and more frequently had cardiac enlargement and a reduced EF, but RBBB was not correlated with a more symptomatic heart failure. Similarly, data from the Enhanced Feedback for Effective Cardiac Treatment (EFFECT) study showed that LBBB and RBBB conferred an increased unadjusted risk of adverse outcomes, but LBBB was the only significant predictor of death in 1 and 5 years. 34 The most compelling data about absolute and relative lower hospitalization rate and death rate in heart failure patients with RBBB compared with LBBB have been recently published by Zareba et al 20 for the implantable cardioverter-defibrillator (control) group of the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With CRT (MADIT-CRT) study. Notably, MADIT-CRT patients differed from the Italian Network on Congestive Heart Failure Registry patients because they had a lower functional class (New York Heart Association class I or II), had no history of atrial fibrillation, and had no previous major ventricular arrhythmias. The MADIT-CRT investigators presented cumulative probabilities of primary end points, consisting of heart failure event or death, and the secondary end point of death in each conduction groups and according to device type. The patients with LBBB had a nonsignificantly higher risk of primary end points at 3 years compared with the patients with RBBB and intraventricular conduction disturbance (32% versus 19% versus 23%, respectively), a difference that was mainly driven by differences in heart failure events (Figure 2). Interestingly, the risk of the combined end point of either ventricular tachycardia or ventricular fibrillation requiring appropriate therapy or death was not different between LBBB (31%) and RBBB (28%; Figure 2). CRT in a Preclinical RBBB Model The differential effect of biventricular pacing in the preclinical setting of RBBB or LBBB has been reported by Byrne et al. 31 These investigators showed that the improvement in synchrony (and function) with CRT in hearts with RBBB was less than in those with LBBB. In the acute setting, both LV dp/dtmax and stroke work increased by 5% to 10% in the RBBB hearts, which is less than half of the increase in LBBB hearts. 35,36 Notably, the mode of CRT did not necessarily require biventricular stimulation. Single-site RV pacing produced similar improvements in global mechanical function and synchrony as with biventricular pacing. Interestingly, significant narrowing of the QRS complex with both RV-only and biventricular pacing did not translate to a large functional improvement. These findings are reminiscent of the effects of biventricular and LV pacing in LBBB hearts, supporting the idea that in CRT pacing of the latest activated ventricle dominates its benefit. An important observation was that RV and biventricular pacing also, more prominently, improved RVEF, suggesting that CRT with underlying RBBB may especially involve improvement of RV function.

536 Circ Arrhythm Electrophysiol June 2014 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Figure 2. Two patient examples of different right bundle branch block (RBBB) morphology (A, RBBB masking left bundle branch block [LBBB]; B, RBBB without LBBB) and radial strain dyssynchrony, with ejection fraction (EF) response and long-term outcome after cardiac resynchronization therapy (CRT). Reproduced from Hara et al 17 with permission of the publisher (Oxford University Press, 2012). CRT in Patients With RBBB During the past 10 years, there have been some observational studies in patients with RBBB, most of them including 100 patients, which assessed the effect of CRT on some surrogate end points of mortality and few on morbidity and mortality directly. Rickard et al 13 observed that patients with RBBB who received CRT derived less cardiac reverse remodeling and less symptomatic improvement compared with patients with LBBB. Egoavil et al 37 followed up 61 patients with RBBB randomly assigned to CRT or no CRT and found no improvement in aerobic capacity (measured by maximal oxygen consumption) after 6 months. Wokhlu et al 11 and Adelstein and Saba 12 demonstrated that patients with RBBB receiving CRT had a higher mortality rate and increased progression of heart failure (to transplant or assist device implantation) compared with patients with LBBB. More recently, the results of 2 large US registries including patients with LBBB, intraventricular conduction disturbance, and RBBB have been published. Bilchick et al 14 used the data from the Medicare ICD Registry between 2005 and 2006 to characterize prognosis after CRT defibrillator (CRT-D) and to assess the relationship between clinical factors measured at the time of implantation and outcomes after CRT-D in 15 000 Medicare patients. 14 In particular, they tested the hypothesis that patients with RBBB have significantly worse outcomes after CRT-D implantation than those with LBBB. Among all patients receiving CRT-D, RBBB morphology was among the most powerful predictors of outcome, even after adjustment for QRS width and other covariates. RBBB had significantly higher short-term and long-term adjusted hazards for death among all patients with CRT-D. RBBB had twice the adjusted hazard for death (hazard ratio [HR], 1.99; P=0.001) as LBBB. An even larger study also using Medicare data between 2006 and 2009 explored the outcome in 24 169 patients receiving CRT-D. This study showed that mortality was lowest in patients with LBBB and QRS duration >150 ms and worse in LBBB with QRS duration of 120 to 149 ms (HR, 1.30) and even worse in patients with non-lbbb morphology with QRS duration >150 ms (HR, 1.34) and 120 to 149 ms (HR, 1.52). 21 As far as meta-analysis is concerned, Sipahi et al 38 performed a large meta-analysis on randomized CRT trials with a total of 5356 patients. Within this study, 1233 patients had non-lbbb conduction abnormalities that were randomly assigned to CRT or no-crt, a size that is comparable with the major individual CRT trials such as Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) and Cardiac Resynchronization- Heart Failure (CARE-HF). They found that there was no trend for reduction in clinical events in this non-lbbb patient category. However, it important to emphasize that this meta-analysis was of little value to establish the role of CRT in patients with RBBB because it was underpowered to estimate the clinical effects of patients with RBBB alone as evidenced by a relatively wide 95% confidence interval (0.69 1.20) for a meta-analytic HR. Taken together, none of the observational studies and the meta-analysis published till date were able to demonstrate

Auricchio et al CRT in RBBB Patients 537 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 a significant CRT benefit in patients with RBBB. However, if one considers the MADIT-CRT study results in the control arm, which showed a better outcome in RBBB than in LBBB patients but a larger mortality in RBBB CRT-treated patients than in LBBB CRT-treated patients observed in both Medicare registries, one may even think of an excess in mortality because of CRT in patients with RBBB. CRT in a Subset of Patients With RBBB Having said this, all above does not completely rule out moderate improvements in subsets of patients with RBBB. Several studies have characterized such patient subsets, either by echocardiographic criteria or by specific ECG pattern. In one of the earliest case series, Garrigue et al 39 reported a beneficial response to CRT (eg, reduced LV end-diastolic diameter, decreased mitral regurgitation, and improved aortic time-velocity integer) but only in RBBB subjects with concomitant LV intraventricular dyssynchrony. Chandra et al 40 reported in 44 patients that the presence of concomitant left hemiblock among patients with RBBB referred for CRT was associated with greater response to therapy (defined as improvement in LVEF 5% or New York Heart Association class). Varma 15 studied the inferolateral LV activation delay, as measured by the distance between QRS onset and the intrinsicoid of the LV ECG in patients with LV dysfunction and RBBB versus LBBB. In that study, the QRS duration correlated well with the inferolateral LV activation delay in both groups, although somewhat more strongly in patients with LBBB. Therefore, at wider QRS durations, patients with non-lbbb morphologies are likely to have significant LV activation delay, an electric substrate amenable to resynchronization. Similarly, in a more recent study, it has been shown that in the subgroup of RBBB patients with mechanical dyssynchrony (radial strain) similar to those of the patients with LBBB, a much favorable response to CRT as given by death, implantation of ventricular assist device, and heart transplantation was found. 17 Also, the increase in LVEF and the reduction of end-systolic volume in patients with RBBB showing radial dyssynchrony were similar to that noticed in typical patients with LBBB. In contrast, those RBBB patients without significant radial dyssynchrony showed an unchanged LVEF and even a progression of LV remodeling process. 17 Kandala et al 18 have recently reported about the use of LV lead electric delay (LVLED), measured intraprocedurally as the interval between QRS onset on the surface ECG to the peak of sensed electrogram on LV lead. Among 144 patients, heart failure hospitalization was higher in non-lbbb compared with LBBB patients (43.5% versus 24%; P=0.015). However, in both LBBB and non-lbbb patients, those with long LVLED had a lower heart failure hospitalization than those with short LVLED (36% versus 61%; P=0.026). In adjusted Cox proportional hazards model, the long LVLED in LBBB and non-lbbb was associated with an improved outcome. Specifically, in non-lbbb, LVLED 50% of QRS duration was associated with improved event-free survival with respect to time to first heart failure hospitalization (HR, 0.34; P=0.011) and composite outcome (HR, 0.41; P=0.019). Finally, the most recent report by the MADIT-CRT investigator 41 found that subjects with RBBB without left anterior fascicular block experienced greater improvement in cardiac function after 12 months of CRT-D than those with left anterior fascicular block. In contrast, there was no difference in clinical outcomes (ie, death or heart failure admissions) between RBBB subjects with or without a left anterior fascicular block pattern on the surface ECG, despite significant improvements in cardiac function by echocardiography. Therefore, this study seems to run counter to the aforementioned studies, because a close reading of Figure 1 of Tompkins et al 41 shows that the patient presenting with left anterior fascicular block also has ECG features of the so-called RBBB masking LBBB by Rosenbaum et al 27 : broad, slurred, sometime notched R wave on leads I and AVL, with a leftward axis deviation. There is no clear explanation for these apparently opposite findings. In previous studies, the CircAdapt model of the human heart and circulation (www.circadapt.org) proved to be a useful tool to investigate the mechanism of CRT in heart failure patients with LBBB. 42,43 Here, we used the CircAdapt model to simulate CRT in the failing heart with different degrees of RBBB, LBBB, or with a combination of both conduction abnormalities. First, a simulation of a failing heart with decreased ventricular contractility and synchronous ventricular activation was obtained as described previously. 43 Second, different degrees of RBBB were simulated by imposing dyssynchronous RV free wall activation up to a maximal local activation delay of 156 ms. In addition, different degrees of (coexistent) LBBB were simulated by imposing a septal-to-lateral wall activation delay up to a maximum value of 180 ms. Finally, CRT was applied by imposing the same biventricular pacing protocol to all simulations as published previously by Lumens et al. 43 Figure 3 summarizes all the baseline activation sequences simulated and also illustrates the general activation pattern used for CRT. Furthermore, Figure 3 shows for all simulations the acute hemodynamic response to CRT, defined as the relative change of stroke volume with respect to baseline (63 ml). Table 2 summarizes global cardiac function during baseline and after CRT for the synchronous failing heart (NO DELAY) and for 3 dyssynchronous failing hearts (RBBB 156, LBBB 180, and RBBB 156 and LBBB 180). In general, these simulation data support the previously reviewed clinical observations that pure RBBB without LV electric dyssynchrony is not a substrate that should be treated with conventional CRT. Only when sufficient LV dyssynchrony substrate coexists, however, acute response to CRT increases to clinically relevant positive values. Implication for the Deployment of CRT in Patients With RBBB After reviewing the available data on RBBB, there is a legitimate question to be addressed: is RBBB an inappropriate indication for CRT or is CRT applied wrong in patients with RBBB? The suitability of CRT for a patient subgroup, such as RBBB, is important because the therapy is relatively expensive and it comes with some potential complications.

538 Circ Arrhythm Electrophysiol June 2014 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 More importantly, a CRT nonresponse may actually imply an adverse effect of the therapy on cardiac function. 17 After all, application of biventricular pacing in a heart with perfectly normal ventricular conduction widens QRS duration and reduces contractility. 42 Recent CRT studies in patients with narrow QRS complex support this view. 44,45 Because in isolated RBBB the LV conduction is normal, biventricular pacing may prolong LV activation and thus reduce LV function. In canine failing RBBB hearts, RV and biventricular pacing resulted in only minor acute improvements in LV function, 31 which may not justify the costs and risks of applying CRT. All these arguments support the opinion that RBBB is a wrong indication for CRT. Whether some pacing therapy may be beneficial by pacing at 1 (free wall of right ventricle) or multiple areas (free wall and outflow tract of right ventricle) of electric delay is unknown. However, several factors strongly suggest that CRT is delivered in a wrong way in hearts with RBBB. Because RBBB Figure 3. Acute hemodynamic response to conventional biventricular (BiV) pacing in various computer simulations of a failing heart with synchronous ventricular activation, right bundle branch block (RBBB), left bundle branch block (LBBB), or a combination of RBBB and LBBB. Note that cardiac resynchronization therapy (CRT) hardly improves or even deteriorates cardiac pump function in hearts with RBBB in the absence of sufficient coexistent left ventricular (LV) activation delay. RV indicates right ventricular; and RVA, right ventricular apex. predominantly affects RV function, patients with poor RV function may benefit from CRT, and this is a virtually unstudied area. Furthermore, to create the best resynchronization in the RV, the commonly used pacing site (RV apex) may not be optimal because electroanatomic maps show that the RV lateral wall is latest activated. 26 Therefore, the benefit of implanting a pacing lead at a lateral site rather than at the apex should be investigated, together with the usefulness of pacing the RV outflow tract with a second lead. Although these possibilities improve the application of CRT in patients with RBBB, conventional CRT may be effective in the subgroup of patients with RBBB who also have a delayed LV activation. Therefore, we hypothesize that individualized treatment strategies shall be used based on the presence of LV and RV dyssynchrony demonstrated either by advanced echocardiographic techniques or by surface ECG. Admittedly, the proposed treatment options have been mechanistically developed (Figure 4), thus requiring confirmation in larger prospective studies. These studies should Table 2. Global Cardiac Function During Baseline and After CRT for the Synchronous Failing Heart and for 3 Dyssynchronous Failing Hearts Presenting With RBBB and LBBB Function Index NO DELAY RBBB 156 LBBB 180 RBBB 156 and LBBB 180 Baseline* CRT Baseline* CRT Baseline* CRT Baseline* CRT HR, bpm 80 80 80 80 80 80 80 80 AV delay, ms 150 150 150 150 150 150 150 150 SV, ml 63 59 63 63 63 73 63 75 RVEF, % 38 37 36 36 28 33 29 33 LVEF, % 30 29 30 29 25 29 26 29 LVEDP, mm Hg 24 23 24 27 42 39 40 40 The value of conduction delay within each ventricle is arbitrary and is indicated in milliseconds. AV delay indicates atrioventricular delay; CRT, cardiac resynchronization therapy; HR, heart rate; LBBB, left bundle branch block; LVEDP, left ventricular end-diastolic pressure; LVEF, left ventricular ejection fraction; NO DELAY, synchronous failing heart; RBBB, right bundle branch block; RVEF, right ventricular ejection fraction; and SV, stroke volume. *Homeostatic control was active during all baseline simulations so that mean arterial pressure and cardiac output were constant (ie, 92 mm Hg and 5 L/min, respectively) in these simulations.

Auricchio et al CRT in RBBB Patients 539 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Figure 4. Mechanistically based flow chart indicating possible implantation strategies in cardiac resynchronization therapy (CRT) patients presenting with right bundle branch block and electric or mechanical activation delay of the left ventricle (LV). RV indicates right ventricular. include detailed echocardiographic evaluation of both RV and LV function and strain analysis for patient selection as well as to better characterize the immediate, short-term, and long-term effect on cardiac mechanics of each of the proposed novel pacing configurations. Further tools that may support the mechanistic approach could be the determination of delay between Q wave and LV electrogram (Q-LV time; also known as LVLED) or even more elegantly using noninvasive electric mapping. 46 Obviously, simulation tools such as the CircAdapt model can also be used to investigate relative effectiveness of different pacing strategies in subsets of patients with heart failure. Conclusions The available evidence indicates that straightforward application of CRT in patients with RBBB should be discouraged. However, additional studies should be performed as to whether a subset of patients with RBBB may benefit from CRT. For this purpose, a pooled analysis on individual patient data with RBBB QRS morphology from all recent major CRT trials (eg, MADIT-CRT, Resynchronization-defibrillation for Ambulatory heart Failure Trial [RAFT], Resynchronization reverses Remodeling in Systolic left ventricular dysfunction [REVERSE]) is urgently needed. The analysis should look at hard and soft outcomes and also examine subsets within the RBBB population, including cause of underlying cardiomyopathy and presence of left fascicular block. The results of the analysis may then direct further research, perhaps indicating a need for randomized trials in such subsets of patients with RBBB. We acknowledge, however, the difficulty in conducting a trial in patients with RBBB because of the rarity of the population and the possibly long-term follow-up needed to demonstrate some differences between patients with LBBB versus RBBB and within the RBBB population. Alternatively and additionally, mechanistic studies are required to characterize the effect of resynchronization on systolic and diastolic function of right and left ventricles better with multiple RV leads or alternative RV/LV lead positions. Disclosures A. Auricchio is an advisor for the Sorin Group, Medtronic, Biotronik, EBR Systems, and Biological Delivery System Cordis (nonsignificant fee). He received speaker fees (nonsignificant) from the Sorin Group, Medtronic, and Biotronik. J. Lumens received a personal grant within the framework of the Dr E. Dekker program of the Dutch Heart Foundation (2012T010). F.W. Prinzen has received research grants from Medtronic Inc, Boston Scientific Corp, MSD, Biological Delivery System Cordis, and EBR Systems.

540 Circ Arrhythm Electrophysiol June 2014 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 References 1. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, Block M, Vogt J, Bakker P, Huth C, Schöndube F, Wolfhard U, Böcker D, Krahnefeld O, Kirkels H; Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) Study Group. Longterm clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol. 2002;39:2026 2033. 2. Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, Sack S, Vogt J, Misier AR, Böcker D, Block M, Kirkels JH, Kramer A, Huvelle E; Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II Study Group; Guidant Heart Failure Research Group. Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol. 2003;42:2109 2116. 3. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, Giudici MC, Worley SJ, Saxon LA, Boehmer JP, Higginbotham MB, De Marco T, Foster E, Yong PG. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1454 1459. 4. Aranda JM Jr, Conti JB, Johnson JW, Petersen-Stejskal S, Curtis AB. Cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and conduction abnormalities other than left bundle-branch block: analysis of the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Clin Cardiol. 2004;27:678 682. 5. Abraham WT, Young JB, León AR, Adler S, Bank AJ, Hall SA, Lieberman R, Liem LB, O Connell JB, Schroeder JS, Wheelan KR; Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation. 2004;110:2864 2868. 6. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, Carson P, DiCarlo L, DeMets D, White BG, DeVries DW, Feldman AM; Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med. 2004;350:2140 2150. 7. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, Tavazzi L; Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med. 2005;352:1539 1549. 8. Linde C, Abraham WT, Gold MR, St John Sutton M, Ghio S, Daubert C; REVERSE (REsynchronization reverses Remodeling in Systolic left ventricular dysfunction) Study Group. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1834 1843. 9. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, Estes NA 3rd, Foster E, Greenberg H, Higgins SL, Pfeffer MA, Solomon SD, Wilber D, Zareba W; MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiacresynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009;361:1329 1338. 10. Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, Hohnloser SH, Nichol G, Birnie DH, Sapp JL, Yee R, Healey JS, Rouleau JL; Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med. 2010;363:2385 2395. 11. Wokhlu A, Rea RF, Asirvatham SJ, Webster T, Brooke K, Hodge DO, Wiste HJ, Dong Y, Hayes DL, Cha YM. Upgrade and de novo cardiac resynchronization therapy: impact of paced or intrinsic QRS morphology on outcomes and survival. Heart Rhythm. 2009;6:1439 1447. 12. Adelstein EC, Saba S. Usefulness of baseline electrocardiographic QRS complex pattern to predict response to cardiac resynchronization. Am J Cardiol. 2009;103:238 242. 13. Rickard J, Kumbhani DJ, Gorodeski EZ, Baranowski B, Wazni O, Martin DO, Grimm R, Wilkoff BL. Cardiac resynchronization therapy in nonleft bundle branch block morphologies. Pacing Clin Electrophysiol. 2010;33:590 595. 14. Bilchick KC, Kamath S, DiMarco JP, Stukenborg GJ. Bundle-branch block morphology and other predictors of outcome after cardiac resynchronization therapy in Medicare patients. Circulation. 2010;122:2022 2030. 15. Varma N. Left ventricular conduction delays and relation to QRS configuration in patients with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 2009;103:1578 1585. 16. Leong DP, Höke U, Delgado V, Auger D, Thijssen J, van Erven L, Bax JJ, Schalij MJ, Marsan NA. Predictors of long-term benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with right bundle branch block. Eur Heart J. 2012;33:1934 1941. 17. Hara H, Oyenuga OA, Tanaka H, Adelstein EC, Onishi T, McNamara DM, Schwartzman D, Saba S, Gorcsan J, 3rd. The relationship of QRS morphology and mechanical dyssynchrony to long-term outcome following cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2012;33:2680 2691. 18. Kandala J, Upadhyay GA, Altman RK, Parks KA, Orencole M, Mela T, Kevin Heist E, Singh JP. QRS morphology, left ventricular lead location, and clinical outcome in patients receiving cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2013;34:2252 2262. 19. Dickstein K, Bogale N, Priori S, Auricchio A, Cleland JG, Gitt A, Limbourg T, Linde C, van Veldhuisen DJ, Brugada J; Scientific Committee; National Coordinators. The European cardiac resynchronization therapy survey. Eur Heart J. 2009;30:2450 2460. 20. Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I, Hall WJ, McNitt S, Brown M, Cannom D, Daubert JP, Eldar M, Gold MR, Goldberger JJ, Goldenberg I, Lichstein E, Pitschner H, Rashtian M, Solomon S, Viskin S, Wang P, Moss AJ; MADIT-CRT Investigators. Effectiveness of cardiac resynchronization therapy by QRS morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation. 2011;123:1061 1072. 21. Peterson PN, Greiner MA, Qualls LG, Al-Khatib SM, Curtis JP, Fonarow GC, Hammill SC, Heidenreich PA, Hammill BG, Piccini JP, Hernandez AF, Curtis LH, Masoudi FA. QRS duration, bundle-branch block morphology, and outcomes among older patients with heart failure receiving cardiac resynchronization therapy. JAMA. 2013;310:617 626. 22. Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, Bordachar P, Boriani G, Breithardt OA, Cleland J, Deharo JC, Delgado V, Elliott PM, Gorenek B, Israel CW, Leclercq C, Linde C, Mont L, Padeletti L, Sutton R, Vardas PE, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Kirchhof P, Blomstrom-Lundqvist C, Badano LP, Aliyev F, Bänsch D, Baumgartner H, Bsata W, Buser P, Charron P, Daubert JC, Dobreanu D, Faerestrand S, Hasdai D, Hoes AW, Le Heuzey JY, Mavrakis H, McDonagh T, Merino JL, Nawar MM, Nielsen JC, Pieske B, Poposka L, Ruschitzka F, Tendera M, Van Gelder IC, Wilson CM; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); Document Reviewers. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J. 2013;34:2281 2329. 23. Schneider JF, Thomas HE, Jr, Sorlie P, Kreger BE, McNamara PM, Kannel WB. Comparative features of newly acquired left and right bundle branch block in the general population: the Framingham study. Am J Cardiol. 1981;47:931 940. 24. Iacoviello L, Rago L, Costanzo S, Di Castelnuovo A, Zito F, Assanelli D, Badilini F, Donati MB, de Gaetano G; Moli-sani Project Investigators. The Moli-sani project: computerized ECG database in a population-based cohort study. J Electrocardiol. 2012;45:684 689. 25. Thrainsdottir IS, Hardarson T, Thorgeirsson G, Sigvaldason H, Sigfusson N. The epidemiology of right bundle branch block and its association with cardiovascular morbidity the Reykjavik Study. Eur Heart J. 1993;14:1590 1596. 26. Fantoni C, Kawabata M, Massaro R, Regoli F, Raffa S, Arora V, Salerno- Uriarte JA, Klein HU, Auricchio A. Right and left ventricular activation sequence in patients with heart failure and right bundle branch block: a detailed analysis using three-dimensional non-fluoroscopic electroanatomic mapping system. J Cardiovasc Electrophysiol. 2005;16:112 119, discussion 120. 27. Rosenbaum MB, Yesurón J, Lázzari JO, Elizari MV. Left anterior hemiblock obscuring the diagnosis of right bundle branch block. Circulation. 1973;48:298 303. 28. Verbeek XA, Vernooy K, Peschar M, Van Der Nagel T, Van Hunnik A, Prinzen FW. Quantification of interventricular asynchrony

Auricchio et al CRT in RBBB Patients 541 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 during LBBB and ventricular pacing. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H1370 H1378. 29. Vernooy K, Verbeek XA, Peschar M, Crijns HJ, Arts T, Cornelussen RN, Prinzen FW. Left bundle branch block induces ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J. 2005;26:91 98. 30. Yasui H, Yoshitoshi M, Komori M, Tominaga R, Kawachi Y, Ueno Y, Sunagawa H, Tokunaga K. Cardiodynamic effects of experimental right bundle branch block in canine hearts with normal and hypertrophied right ventricles. Am Heart J. 1985;109:69 77. 31. Byrne MJ, Helm RH, Daya S, Osman NF, Halperin HR, Berger RD, Kass DA, Lardo AC. Diminished left ventricular dyssynchrony and impact of resynchronization in failing hearts with right versus left bundle branch block. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1484 1490. 32. Takamatsu H, Tada H, Okaniwa H, Toide H, Maruyama H, Higuchi R, Kaseno K, Naito S, Kurabayashi M, Oshima S, Taniguchi K. Right bundle branch block and impaired left ventricular function as evidence of a left ventricular conduction delay. Circ J. 2008;72:120 126. 33. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, Lucci D, Marchionni N, Marini M, Campana C, Perini G, Deorsola A, Masotti G, Tavazzi L, Maggioni AP; Italian Network on Congestive Heart Failure Investigators. Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure. Am Heart J. 2002;143:398 405. 34. Abdel-Qadir HM, Tu JV, Austin PC, Wang JT, Lee DS. Bundle branch block patterns and long-term outcomes in heart failure. Int J Cardiol. 2011;146:213 218. 35. Leclercq C, Faris O, Tunin R, Johnson J, Kato R, Evans F, Spinelli J, Halperin H, McVeigh E, Kass DA. Systolic improvement and mechanical resynchronization does not require electrical synchrony in the dilated failing heart with left bundle-branch block. Circulation. 2002;106:1760 1763. 36. Strik M, Rademakers LM, van Deursen CJ, van Hunnik A, Kuiper M, Klersy C, Auricchio A, Prinzen FW. Endocardial left ventricular pacing improves cardiac resynchronization therapy in chronic asynchronous infarction and heart failure models. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:191 200. 37. Egoavil CA, Ho RT, Greenspon AJ, Pavri BB. Cardiac resynchronization therapy in patients with right bundle branch block: analysis of pooled data from the MIRACLE and Contak CD trials. Heart Rhythm. 2005;2:611 615. 38. Sipahi I, Carrigan TP, Rowland DY, Stambler BS, Fang JC. Impact of QRS duration on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2011;171:1454 1462. 39. Garrigue S, Reuter S, Labeque JN, Jais P, Hocini M, Shah DC, Haissaguerre M, Clementy J. Usefulness of biventricular pacing in patients with congestive heart failure and right bundle branch block. Am J Cardiol. 2001;88:1436 41, A8. 40. Chandra R, Zolty R, Palma E. A left hemiblock improves cardiac resynchronization therapy outcomes in patients with a right bundle branch block. Clin Cardiol. 2010;33:89 93. 41. Tompkins C, Kutyifa V, McNitt S, Polonsky B, Klein HU, Moss AJ, Zareba W. Effect on cardiac function of cardiac resynchronization therapy in patients with right bundle branch block (from the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy [MADIT-CRT] trial). Am J Cardiol. 2013;112:525 529. 42. Lumens J, Delhaas T, Kirn B, Arts T. Three-wall segment (TriSeg) model describing mechanics and hemodynamics of ventricular interaction. Ann Biomed Eng. 2009;37:2234 2255. 43. Lumens J, Ploux S, Strik M, Gorcsan J, 3rd, Cochet H, Derval N, Strom M, Ramanathan C, Ritter P, Haïssaguerre M, Jaïs P, Arts T, Delhaas T, Prinzen FW, Bordachar P. Comparative electromechanical and hemodynamic effects of left ventricular and biventricular pacing in dyssynchronous heart failure: electrical resynchronization versus left-right ventricular interaction. J Am Coll Cardiol. 2013;62:2395 2403. 44. Thibault B, Harel F, Ducharme A, White M, Ellenbogen KA, Frasure- Smith N, Roy D, Philippon F, Dorian P, Talajic M, Dubuc M, Guerra PG, Macle L, Rivard L, Andrade J, Khairy P; LESSER-EARTH Investigators. Cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and a QRS complex <120 milliseconds: the Evaluation of Resynchronization Therapy for Heart Failure (LESSER-EARTH) trial. Circulation. 2013;127:873 881. 45. Ruschitzka F, Abraham WT, Singh JP, Bax JJ, Borer JS, Brugada J, Dickstein K, Ford I, Gorcsan J 3rd, Gras D, Krum H, Sogaard P, Holzmeister J; EchoCRT Study Group. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N Engl J Med. 2013;369:1395 1405. 46. Ploux S, Lumens J, Whinnett Z, Montaudon M, Strom M, Ramanathan C, Derval N, Zemmoura A, Denis A, De Guillebon M, Shah A, Hocini M, Jaïs P, Ritter P, Haïssaguerre M, Wilkoff BL, Bordachar P. Noninvasive electrocardiographic mapping to improve patient selection for cardiac resynchronization therapy: beyond QRS duration and left bundle branch block morphology. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2435 2443. Key Words: bundle-branch block cardiac resynchronization therapy heart failure

542 Circ Arrhythm Electrophysiol June 2014 Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Response to Angelo Auricchio, MD, PhD, Joost Lumens, PhD, and Frits W. Prinzen, PhD Kenneth C. Bilchick, MD, MS In the companion paper, Auricchio et al have taken the position that cardiac resynchronization therapy (CRT) has a significant role in patients with heart failure (HF) and right bundle branch block (RBBB). This response will highlight the influence of left-sided conduction system disease on electric and mechanical activation in HF with RBBB and the impact of the CRT pacing strategy in these patients. Physiological experiments in HF with RBBB without left-sided conduction system disease (pure RBBB) indicate that left ventricular (LV) free wall pacing is unlikely to improve hemodynamics in this situation. In fact, right ventricular pacing alone (without LV free wall pacing) has been shown to have potential benefits for both LV and right ventricular hemodynamics in HF with RBBB. This contrasts with the hemodynamic benefits demonstrated for LV free wall pacing in left bundle branch block (LBBB). 2 These physiological data are supported by large registry studies showing that patients with RBBB or non-lbbb have worse outcomes after CRT than patients with LBBB. Despite these negative results for CRT in RBBB, there is still interest in whether it may be possible to identify a small subset of patients with RBBB who may benefit from CRT. In fact, coronary sinus recordings from the basal inferolateral LV in patients with HF have shown that some patients with RBBB have moderately prolonged electric timing in this area relative to QRS onset, although only patients with LBBB had activation times >160 ms in this region. A small electric mapping study provides insights into electric activation in the case of RBBB with concomitant left-sided conduction system or what has also been termed LBBB masquerading as RBBB. In this mapping study, the presence of only a single electric breakthrough site on the posterior LV septum (rather than both anterior and posterior breakthrough sites) in a patient with RBBB and left anterior fascicular block was associated with anterior LV activation timing that was about as late as the right ventricular free wall. In this regard, it is interesting that a subgroup analysis of the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With CRT (MADIT-CRT) trial has shown that RBBB patients with left anterior fascicular block experience suboptimal outcomes compared with other patients with RBBB, such as those with concomitant left posterior fascicular block. It is possible that the latest activated sites in the patients with left anterior fascicular block were anterior and that the best LV pacing sites were not targeted for these patients. In any case, this highlights the potential use of advanced cardiac imaging for mapping electric and mechanical activation in patients with HF and non-lbbb. In summary, both clinical and physiological studies for CRT in RBBB indicate that CRT as it is typically implemented is much less likely to improve outcomes in patients with HF associated with RBBB relative to patients having HF with LBBB. Additional studies that investigate novel ways to implement CRT in patients with RBBB and use advanced cardiac imaging hold promise for improving outcomes in patients with HF and non-lbbb conduction delays.

Does Cardiac Resynchronization Therapy Benefit Patients With Right Bundle Branch Block: Cardiac Resynchronization Therapy Has a Role in Patients With Right Bundle Branch Block Angelo Auricchio, Joost Lumens and Frits W. Prinzen Downloaded from http://circep.ahajournals.org/ by guest on April 19, 2017 Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:532-542 doi: 10.1161/CIRCEP.113.000628 Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 1941-3149. Online ISSN: 1941-3084 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circep.ahajournals.org/content/7/3/532 Data Supplement (unedited) at: http://circep.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/13/circep.113.000628.dc1 Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology is online at: http://circep.ahajournals.org//subscriptions/

CONTROVERSIES IN ARRHYTHMIA AND ELECTROPHYSIOLOGY Je srdeční resynchronizační léčba přínosná u pacientů s blokádou pravého Tawarova raménka? Srdeční resynchronizační léčba má svůj význam v léčbě pacientů s blokádou pravého Tawarova raménka Angelo Auricchio, MD, PhD; Joost Lumens, PhD; Frits W. Prinzen, PhD Srdeční resynchronizační léčba (SRL) má svou pevnou pozici v léčbě srdečního selhání s abnormální šíří komplexu QRS a nízkou ejekční frakcí (EF). Ačkoliv většina nemocných léčených SRL má blokádu levého Tawarova raménka (BLRT), narůstá od zavedení SRL do klinické praxe také počet nemocných léčených SRL, kteří mají blokádu pravého Tawarova raménka (BPRT) nebo nespecifickou poruchu nitrokomorového vedení. 1 19 Jak ukazuje tabulka 1, studie z poslední doby zahrnují různý podíl nemocných s BPRT v rozsahu < 18 %. Tito nemocní představují významnou podskupinu vyžadující kromě optimální farmakologické léčby i další léčbu. Procento pacientů v klinických studiích pravděpodobně podhodnocuje skutečný počet pacientů se srdečním selháním a BPRT, protože SRL byla u této podskupiny nemocných od počátku kontroverzní, přestože jediným selekčním kritériem pro indikaci SRL bylo rozšíření QRS 120 ms. Poměrně nedávno několik studií ukázalo, že pacienti bez BLRT profitují ze SRL méně než ti, kteří ji mají. 20,21 Následkem toho Evropská kardiologická společnost v posledních guidelines doporučuje SRL u pacientů bez BLRT ve třídě IIa/úroveň důkazů B, pokud je šíře QRS > 150 ms a použití SRL u pacientů bez BLRT s QRS mezi 120 a 150 ms v nižší třídě doporučení (třída IIb, úroveň důkazů B). 22 Odpověď Kennetha Bilchicka na straně 86 Ačkoliv za rozdílnou odpověď na SRL u BPRT v porovnání s BLRT může odpovídat několik různých faktorů, nebyly tyto faktory dosud systematicky hodnoceny. Několik retrospektivních studií naznačilo, že SRL by mohla být u podskupiny pacientů s BPRT přínosná. V tomto článku chceme s použitím mechanistického přístupu zhodnotit účinek SRL u pacientů se srdečním selháním a BPRT. Shrneme tedy elektrofyziologické nálezy a mechanické abnormality pozorované u pacientů s BPRT a konečné klinické výsledky SRL u této podskupiny nemocných s cílem zodpovědět klíčovou otázku: je BPRT vhodná indikace k SRL nebo je SRL u pacientů s BPRT používána špatným způsobem? Elektrická aktivace pravé a levé komory u pacientů s BPRT Relativní zranitelnost a mechanická struktura pravostranného převodního systému může vysvětlit vysokou incidenci zpomalení vedení tímto systémem v obecné populaci bez známek strukturálního srdečního onemocnění. Ve Framinghamské studii došlo během 18letého sledování ke vzniku BPRT u 70 a BLRT u 55 z 5 826 zdravých jedinců. 23 Ve výsledcích studie Moli-sani, která zahrnovala 24 090 jedinců z centrální jižní oblasti Itálie, 24 je uvedeno, že BPRT byla zjištěna u 589 jedinců (2,44 %), zatímco BLRT u 181 jedinců (0,75 %). Je zajímavé, že BPRT byla častější u mužů (3,4 %) než u žen (1,0 %), Názory uvedené v tomto článku se nutně neshodují s názory editorů tohoto časopisu nebo s názory společnosti American Heart Association. Pracoviště autorů: Division of Cardiology, Fondazione Cardiocentro Ticino, Lugano, Switzerland (A.A.); Department of Biomedical Engineering, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands (J.L.); Department of Physiology, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands (F.W.P.). Korespondenční adresa: Angelo Auricchio, MD, PhD, Division of Cardiology, Fondazione Cardiocentro Ticino, Via Tesserete, 6900 Lugano, Switzerland. E-mail angelo.auricchio@cardiocentro.org (Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:532-542.) 2014 American Heart Association, Inc. Circ Arrhythm Electrophysiol is available at http://circep.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCEP.113.000628 77

78 Circulation české vydání říjen, 2014 Tabulka 1. Podíl pacientů s převodními poruchami zahrnutých do vybraných prospektivních a observačních studií se srdeční resynchronizační léčbou Podíl pacientů Rok Třída Průměrná Průměrná Celkový s převodní poruchou Studie publikace NYHA EFLK šíře QRS počet pacientů BLRT BPRT IVCD Prospektivní randomizované studie* PATH-CHF I 1 2002 3 4 21 ± 6 174 ± 30 42 93 % 7 % 0 % PATH-CHF II 2 2003 2 4 23 ± 7 155 ± 20 86 88 % 5 % 6 % CONTAK CD 3 2003 2 4 21 ± 7 155 ± 27 490 54 % 14 % 33 % MIRACLE 4 2004 3 4 22 ± 6 166 ± 21 453 80 % 11 % 9 % MIRACLE ICD II 5 2004 2 25 ± 7 166 ± 24 186 NA 17 % NA COMPANION 6 2004 3 4 22 158 1 520 71 % 11 % 18 % CARE-HF 7 2005 3 4 25 160 813 94 % 5 % 1 % REVERSE 8 2008 1 2 26 ± 7 151 ± 23 680 54 % 8 % 19 % MADIT-CRT 9 2009 1 2 24 ± 5 152 ± 18 1 817 70 % 13 % 17 % RAFT 10 2010 2 3 23 ± 5 158 ± 24 1 866 69 % 9 % 11 % Observační studie* Wokhlu 11 2009 2 4 23 ± 7 158 ± 31 338 67 % 11 % 13 % Adelstein 12 2009 3 4 23 ± 9 175 ± 30 636 64 % 9 % NA Rickard 13 2010 2 4 22 ± 8 156 ± 20 335 61 % 11 % 28 % Bilchick 14 2010 1 4 23 ± 6 157 ± 26 14 946 69 % 11 % 20 % Varma 15 2011 2 4 23 ± 8 163 ± 21 120 45 % 26 % NA Leong 16 2012 3 4 26 ± 8 161 ± 19 561 84 % 16 % 0 % Hara 17 2012 3 4 NA 160 ± 26 254 50 % 18 % 32 % Kandala 18 2013 3 4 23 ± 6 156 ± 28 144 57 % 13 % 30 % Survey* Dickstein 19 2009 1 4 27 ± 8 157 ± 32 2 438 68 % 6 % NA CARE-HF, Cardiac Resynchronization-Heart Failure; COMPANION, Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defi brillation in Heart Failure; IVCD, nespecifi cká porucha nitrokomorového vedení; BLRT, blokáda levého Tawarova raménka; EFLK, ejekční frakce levé komory; MADIT-CRT, Multicenter Automatic Defi brillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy; MIRACLE, Multicenter InSync: Randomized Clinical Evaluation; MIRACLE II, Multicenter InSync ICD II: Randomized Clinical Evaluation; NA, není k dispozici; NYHA, New York Heart Association; PATH-CHF I, Pacing Therapies in Congestive Heart Failure I; PATH-CHF II, Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II; RAFT, Resynchronization-defi brillation for Ambulatory heart Failure Trial; BPRT, blokáda pravého Tawarova raménka; REVERSE, Resynchronization reverses Remodeling in Systolic left ventricular dysfunction. *Prospektivní randomizované kontrolované studie jsou uvedeny pod svým akronymem, zatímco observační studie a průzkumy jsou uvedeny pod jménem prvního autora dané publikace. Místo průměrné hodnoty byla uvedena hodnota mediánu. zatímco BLRT byla mírně častější u žen (0,9 %) než u mužů (0,6 %). Kromě toho může být nový výskyt BPRT u pacienta se srdečním onemocněním známkou zhoršení tohoto onemocnění 25 a může být spojený s dysfunkcí pravé komory (PK) primární nebo sekundární etiologie. Poznatky o elektrické aktivaci při BLRT a při komorové stimulaci (včetně SRL) se v posledních letech plynule rozšiřují. Oproti tomu podrobné trojrozměrné mapování u pacientů s BPRT je omezeno na jednu případovou studii publikovanou Fantonim a spol. 26 v roce 2005. Tito autoři provedli podrobná měření endokardiální elektrické aktivace PK i levé komory (LK) u pacientů se srdečním selháním a BPRT i BLRT. U pacientů se srdečním selháním s BPRT je místo nejčasnější aktivace komorového myokardu lokalizováno v myokardu levé komory, obvykle na septu. Septální aktivace se shoduje se začátkem komplexu QRS. Aktivační vlna dorazí na pravou stranu septa se značným zpoždění (50 70 ms) díky pomalé levo-pravé transseptální aktivaci. Elektrická aktivace celé pravé komory probíhá pomalu, pravděpodobně cestou mezibuněčného vedení: z místa nejčasnější aktivace pravokomorového septa (septal breakthrough site) pokračuje aktivace na přední stěnu PK a poté na laterální stěnu PK a výtokový trakt, které jsou oblastmi nejpozdnější aktivace. Při tomto postupu aktivace je aktivace přední a laterální stěny PK zpožděna vzhledem k počátku komplexu QRS, a tak se na pravé straně srdce zrcadlí postup aktivace, který obvykle nacházíme v LK u pacientů s BLRT (obrázek 1). Výsledkem je mnohem delší celková endokardiální doba aktivace PK (80 120 ms) u pa-

Auricchio a spol. SRL u pacientů s BPRT 79 A C B Obrázek 1. Elektroanatomické mapy a 12svodové EKG pacienta s blokem pravého Tawarova raménka (BPRT; A), u pacienta s BPRT maskujícím blok levého Tawarova raménka (BLRT; B) a u pacienta s BLRT (C). Aktivační sekvence je znázorněna barevně pomocí 10ms izochron (červená představuje oblast nejčasnější aktivace a fialová oblast nejpozdnější aktivace). cientů s BPRT než u pacientů bez převodní poruchy (50 80 ms). Protože u BPRT dochází k depolarizaci většiny nebo celé PK až poté, co byla dokončena aktivace LK, nejsou elektrické síly generované PK maskované predominantními a většími elektrickými silami LK, ale jsou na EKG patrné jako pozdní komponenta komplexu QRS a tvoří charakteristickou morfologii BPRT na EKG (obrázek 1). U některých pacientů se srdečním selháním a BPRT je morfologie QRS významně odlišná od charakteristického obrazu BPRT, který nacházíme u jinak strukturálně normálních srdcí. Tito pacienti se srdečním selháním mají na EKG specifický obraz definovaný Rosenbaumem a spol. 27 jako BPRT maskující BLRT, který je charakterizovaný širokým, při bazi rozšířeným a někdy rozeklaným kmitem R ve svodech I a avl společně se sklonem srdeční osy doleva, která je také často patrná u pacientů s BLRT (obrázek 1). U pacientů s BPRT maskující BLRT demonstrovala data z elektroanatomického mapování, že je nejen výrazně zpožděna aktivace PK, že i aktivace LK je zpožděna stejnou měrou jako u BLRT. 26 Navíc postup aktivace myokardu pozorovaný u těchto pacientů připomíná postup aktivace u pacientů s BLRT (obrázek 1). Je třeba zmínit, že pacienti se srdečním selháním mající čistou BPRT se liší od těch s BPRT maskující BLRT tím, že mají k místu nejčasnější aktivace (breakthrough) na septu navíc ještě jedno takové místo nejčasnější aktivace lokalizované anterobazálně (obrázek 1). Pacienti s BPRT maskující BLRT mají obvykle těžkou ischemickou kardiomyopatii postihující obě komory s rozsáhlým postižením myokardu v důsledku významného postižení ramus interventricularis anterior. Mechanické abnormality PK a LK u zvířat a nemocných s BPRT Při pokusech na psech studujících experimentální BLRT se prokázalo, že tento zásah vede okamžitě a trvale ke zhoršení funkce LK jako pumpy. 28,29 O hemodynamických dopadech BPRT je známo mnohem méně. V 80. letech 20. století Yasui a spol. 30 indukovali experimentální BPRT u psů s normálním srdcem a psů se středně těžkou a těžkou hypertrofií PK. U psů s normálním srdcem měla BPRT jen malý dopad na funkci PK a LK jako pumpy, ale k významnému zhoršení došlo u psů s hypertrofií PK. BPRT u nich vedla ke zvýšení enddiastolického tlaku v PK, dp/dtmax PK a tepového

80 Circulation české vydání říjen, 2014 objemu. To bylo závislé na šíři komplexu QRS. 30 Funkce LK však nebyla v tomto modelu téměř vůbec ovlivněna. Tato data jsou důležitá, protože ukazují, že BPRT může ovlivnit funkci PK, na kterou se často zapomíná. Nicméně u pacientů s izolovaným srdečním selháním nebo spojeným s BPRT, BLRT nebo SRL máme jen málo dat o systolické funkci PK. Je také důležité si uvědomit, že hypertrofie PK je u dospělých pacientů se systolickým srdečním selháním vzácná. Proto je obtížné převést pozorování Yasui a spol. 30 na lidské pacienty. Byrne a spol. 31 studovali mechanickou dyssynchronii na psím modelu BPRT a BLRT v kombinaci se srdečním selháním navozeným rychlou stimulací komor. U BLRT bylo patrné zkrácení septa a natažení laterální stěny v časné systole následované natažením septa a zkrácením laterální stěny později během systoly. U BPRT však byla deformace (strain) více uniformní s nálezem malé dyssynchronie v časné systole a zkrácením posteroseptální oblasti v pozdní systole bez recipročního natažení protilehlé stěny. Graf zobrazující okamžitou deformaci vynesenou proti segmentu LK v krátké ose (reprezentující okamžitou distribuci deformace ve všech myokardiálních segmentech ve dvou různých časových okamžicích srdečního cyklu) ukázal u BLRT více sinusoidální profil deformace, jenž odráží větší rozdíly deformace během časné systoly. U BPRT byly rozdíly mezi segmenty zaznamenány v pozdní systole, ale byly nižší než u BLRT. Distribuce deformace v časné systole byla u BPRT téměř uniformní. 31 U srdečního selhání a BPRT a indikací pro SRL byly jen zřídka popisovány mechanické abnormality PK a LK. 17,32 Hara a spol. 17 vyšetřili 278 pacientů se srdečním selháním s jakýmkoliv typem poruchy nitrokomorového vedení vzruchu a porovnali jejich echokardiografické charakteristiky (hodnocení interventrikulárního mechanického zpoždění a radiální deformace při speckle-tracking) s výsledky SRL. Pacienti s BLRT měli v porovnání s pacienty bez BLRT největší a nejvýznamnější dyssynchronii dle vyšetření radiální deformace zatímco pacienti s BPRT měli nejmenší dyssynchronii i přesto, že šíře QRS byla u pacientů s BLRT a BPRT srovnatelná. U pacientů s BLRT byl vrchol radiální deformace zaznamenán dříve v anteroseptálním segmentu a později na zadní stěně než u pacientů bez BLRT. Preejekční zpoždění LK a interventrikulární mechanické zpoždění bylo největší u pacientů s BLRT, ale preejekční zpoždění PK bylo největší u pacientů s BPRT, zatímco interventrikulární mechanické zpoždění bylo u pacientů s BPRT obvykle malé. Všechna tato data ukazují na menší postižení LK u mnoha pacientů s BPRT, ale na možné postižení funkce PK. Je důležité, že u 17 ze 45 pacientů s BPRT byla v LK zjištěna pomocí radiální deformace dyssynchronie (> 130 ms), která by mohla být spojena s levým předním hemiblokem nebo jinou poruchou vedení v levé komoře doprovázející BPRT. Prognóza pacientů s BPRT Morbidita a mortalita pacientů se srdečním selháním s BPRT je vysoká, ačkoliv srovnávací data z epidemiologických studií ukazují mírně lepší prognózu u pacientů s BPRT než u pacientů s BLRT. Registr Italian Network on Congestive Heart Failure zahrnoval 5 517 pacientů se srdečním selháním různé etiologie. 33 Data získaná z této databáze ukázala, že celková jednoroční mortalita pacientů s BPRT byla stejná jako u pacientů s úzkým komplexem QRS (11,9 %), ale významně nižší než u pacientů s BLRT (16,1 %). Stojí za pozornost, že pacienti s BPRT měli častěji srdeční selhání při ischemické kardiomyopatii, zatímco u pacientů s kompletní BLRT byla nejčastější příčinou srdečního selhání dilatační kardiomyopatie. Ambulantní pacienti s kompletní BPRT byli také starší a měli častěji zvětšenou levou komoru a sníženou EFLK, ale přítomnost BPRT nekorelovala s více symptomatickým srdečním selháním. Podobně prokázala data ze studie EFFECT (Enhanced Feedback for Effective Cardiac Treatment), že jak BLRT, tak i BPRT přináší vyšší neadjustované riziko nežádoucí příhody, ale pouze BLRT byla významným prediktorem úmrtí do 1 a 5 let. 34 Nejpřesvědčivější data demonstrující nižší absolutní i relativní výskyt hospitalizace a úmrtí u pacientů se srdečním selháním s BPRT ve srovnání s BLRT publikoval nedávno Zareba a spol. 20 u pacientů z kontrolní skupiny s implantovaným kardioverterem-defibrilátorem ze studie MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With CRT). Je třeba zmínit, že pacienti ve studii MADIT-CRT se lišili od pacientů z registru Italian Network on Congestive Heart Failure, protože měli nižší třídu funkční klasifikace NYHA (New York Heart Association) I nebo II, neměli anamnézu fibrilace síní ani významnější komorové arytmie. Autoři studie MADIT-CRT prezentovali kumulativní pravděpodobnosti primárních cílových ukazatelů (srdeční selhání nebo úmrtí) a sekundárního ukazatele (úmrtí) v každé skupině podle typu převodní poruchy a podle typu přístroje. Pacienti s BLRT měli nevýznamně vyšší riziko výskytu primárních cílových ukazatelů ve 3 letech ve srovnání s pacienty s BPRT a nespecifickou poruchou nitrokomorového vedení (32 % versus 19 % versus 23 %, v uvedeném pořadí). Tento rozdíl byl způsoben zejména rozdíly v epizodách srdečního selhání (obrázek 2). Je zajímavé, že riziko kombinovaného ukazatele (komorová tachykardie nebo fibrilace komor vyžadující léčbu, nebo úmrtí) se ve skupinách BLRT (31 %) a BPRT (28 %; obrázek 2) nelišilo. SRL v preklinickém modelu BPRT V preklinické studii s biventrikulární stimulací u BPRT a BLRT provedené Byrnem a spol. 31 byl zaznamenán rozdílný účinek stimulace v obou skupinách. Tito autoři ukázali, že zlepšení synchronie (a funkce) v důsledku SRL bylo u srdcí s BPRT menší než u těch s BLRT. Akutně vzrostly u srdcí s BPRT jak dp/dtmax LK, tak tepová práce o 5 % až 10 %, což je méně než polovina nárůstu u srdcí s BLRT. 35,36 Je zajímavé, že k resynchronizaci nebyla nezbytně nutná biventrikulární stimulace. Stimulace PK z jednoho místa vedla ke stejnému zlepšení globální mechanické funkce a synchronie jako biventrikulární stimulace. Za pozornost stojí, že významné zúžení

Auricchio a spol. SRL u pacientů s BPRT 81 A BPRT: Významná radiální dyssynchronie Dlouhodobé přežití; EF se zlepšila ze 17 % na 40 % po SRL. Radiální deformace (%) B BPRT: Není významná radiální dyssynchronie Žádná změna EF; pacient zemřel 2 měsíce po SRL. Radiální deformace (%) Obrázek 2. Dva příklady pacientů s různými morfologiemi blokády pravého Tawarova raménka (BPRT); (A, BPRT maskující blokádu levého Tawarova raménka [BLRT]; B, BPRT bez BLRT) a zobrazení dyssynchronie pomocí radiální deformace, změna ejekční frakce (EF) a dlouhodobé výsledky po srdeční resynchronizační léčbě (SRL). Přetištěno z publikace Hary a spol. 17 se svolením vydavatele (Oxford University Press, 2012). komplexu QRS pomocí pravokomorové i biventrikulární stimulace se neodrazilo ve významném funkčním zlepšení. Tyto nálezy připomínají účinky biventrikulární a levokomorové stimulace u srdcí s BLRT a podporují myšlenku, že stimulace nejpozději aktivované komory působí převážný účinek SRL. Důležité je rovněž pozorování, že pravokomorová a také biventrikulární stimulace zlepšovaly více EFPK, což naznačuje, že u pacientů s BPRT může SRL působit zejména na funkci PK. SRL u pacientů s BPRT Během posledních 10 let bylo provedeno u pacientů s BPRT několik observační studií, z nichž většina zahrnovala 100 pacientů, a které hodnotily účinek SRL na některé zástupné ukazatele mortality a jen málo z nich hodnotilo vliv přímo na morbiditu a mortalitu. Rickard a spol. 13 pozorovali, že pacienti s BPRT, kteří dostali SRL vykazovali menší reverzní remodelaci LK a menší symptomatické zlepšení v porovnání s pacienty s BLRT. Egoavil a spol. 37 sledovali 61 pacientů s BPRT náhodně randomizovaných buď do skupiny SRL, nebo do skupiny bez SRL a nezjistili u nich žádné zlepšení aerobní kapacity (měřené podle maximální spotřeby kyslíku) po 6 měsících. Wokhlu a spol. 11 a Adelstein a Saba 12 demonstrovali, že pacienti s BPRT, kteří dostali SRL, mají vyšší mortalitu a výraznější zhoršení srdečního selhání (nutnost transplantace nebo zavedení mechanické srdeční podpory) ve srovnání s pacienty s BLRT. Později byly publikovány výsledky dvou velkých registrů z USA zahrnujících pacienty s BLRT, poruchami nitrokomorového vedení a BPRT. Bilchick a spol. 14 využili data z ICD registru Medicare z let 2005 a 2006 s cílem charakterizovat prognózu po implantaci kardioverteru-defibrilátoru s možností biventrikulární stimulace (BIV-ICD) a zhodnotit vztah mezi klinickými faktory zjištěnými v době implantace a výsledky těchto 15 000 pacientů v systému Medicare. 14 Zaměřili se zejména na testování hypotézy, že pacienti s BPRT mají významně horší výsledky po implantaci BIV-ICD než ti s BLRT. Mezi všemi pacienty, kteří dostali BIV-ICD, byla BPRT jedním z nejsilnějších prediktorů cílových ukazatelů, dokonce i po adjustaci na šíři QRS a další proměnné. BPRT měla významně vyšší krátkodobé i dlouhodobé adjustované riziko úmrtí ve skupině všech pacientů s BIV-ICD. Pro BPRT bylo zjištěno dvojnásobné riziko úmrtí (poměr rizik [HR], 1,99; p = 0,001) než pro BLRT. Ještě větší studie využívající rovněž data ze systému Medicare z let 2006 až 2009 studovala výsledky 24 169 pacientů, kteří dostali BIV-ICD. Tato studie prokázala nejnižší mortalitu u pacientů s BLRT a šíří QRS > 150 ms, horší přežití u pacientů s BLRT a šíří QRS 120 až 149 ms (HR, 1,30), ještě horší u pacientů bez BLRT s šíří QRS

82 Circulation české vydání říjen, 2014 > 150 ms (HR, 1,34) a nejhorší přežití u těch bez BLRT a s QRS 120 až 149 ms (HR, 1,52). 21 Co se týče provedených meta-analýz publikovali Sipahi a spol. 38 rozsáhlou meta-analýzu randomizovaných studií se SRL zahrnujících dohromady 5 356 pacientů. V této meta- -analýze mělo 1 233 pacientů převodní poruchu, která nebyla BLRT, a tito pacienti byli randomizováni buď k SRL nebo ke konzervativní léčbě. Tento počet nemocných je srovnatelný s jednotlivými velkými SRL studiemi jako COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure) a CARE-HF (Cardiac Resynchronization-Heart Failure). Autoři nezjistili v této skupině pacientů bez BLRT žádný trend ke snížení počtu klinických příhod. Je však důležité zdůraznit, že tato meta-analýza měla malý význam pro určení úlohy SRL u pacientů s BPRT, protože neměla dostatečnou statistickou sílu, aby zhodnotila klinický účinek u pacientů se samotnou BPRT, což dokazuje relativně široký 95% interval spolehlivosti (0,69 1,20) pro HR v této meta-analýze. Je možno shrnout, že žádná z dosud publikovaných observačních studií a meta-analýz nebyla schopná demonstrovat významný benefit SRL u pacientů s BPRT. Pokud však bereme v úvahu data z kontrolní skupiny ve studii MADIT-CRT, která prokázala lepší výsledky pacientů s BPRT než s BLRT, ale zároveň vyšší mortalitu u pacientů s BPRT léčených SRL než u pacientů s BLRT léčených SRL pozorovanou v obou registrech Medicare, je dokonce možno u pacientů s BPRT usuzovat na nárůst mortality při použití SRL. SRL v podskupinách pacientů s BPRT Výše uvedená data nevylučují zcela možnost zlepšení v určitých podskupinách pacientů s BPRT. Několik studií charakterizovalo takové podskupiny nemocných buď podle echokardiografických kritérií, nebo podle specifických EKG obrazů. V jedné z dřívějších případových studií publikované Garriguem a spol. 39 byla zaznamenána příznivá odpověď na SRL (např. snížení enddiastolického rozměru LK, zmenšení mitrální regurgitace a zlepšení aortálního VTI), ale pouze u pacientů s BPRT s konkomitantní intraventrikulární dyssynchronií LK. Chandra a spol. 40 publikovali výsledky skupiny 44 nemocných ukazující, že přítomnost levého hemibloku u pacientů s BPRT indikovaných k SRL byla spojena s lepší odpovědí na léčbu (definovanou jako zlepšení EFLK 5 % nebo funkční třídy NYHA klasifikace). Varma 15 studoval zpoždění inferolaterální aktivace LK měřené vzdáleností mezi začátkem QRS a intrinsikoidní deflexí na EKG LK u pacientů s dysfunkcí LK a BPRT versus BLRT. V této studii šíře komplexu QRS dobře korelovala se zpožděním inferolaterální aktivace LK v obou skupinách, ačkoliv u pacientů s BLRT byla korelace o něco silnější. Proto je u pacientů bez BLRT při větší šíři komplexu QRS pravděpodobné významné zpoždění aktivace LK, což je elektrický substrát potenciálně korigovatelný resynchronizací. Podobně byla i v pozdější studii nalezena v podskupině nemocných s BPRT s mechanickou dyssynchronií (dle radiální deformace) stejně jako ve skupině nemocných s BLRT mnohem lepší odpověď na SRL určená výskytem úmrtí, implantace mechanické srdeční podpory a srdeční transplantace. 17 Také vzestup EFLK a redukce endsystolického objemu LK byly u pacientů s BPRT s radiální dyssynchronií obdobné jako u typických pacientů s BLRT. Oproti tomu u pacientů s BPRT bez významné radiální dyssynchronie nedošlo ke změně EFLK a dokonce došlo k progresi remodelace LK. 17 Kandala a spol. 18 nedávno popsali použití parametru elektrického zpoždění levokomorové elektrody (LVLED), měřeného v průběhu implantace jako interval mezi začátkem QRS na povrchovém EKG a vrcholem elektrogramu senzovaného levokomorovou elektrodou. Ve skupině 144 nemocných byla hospitalizace pro srdeční selhání častější u pacientů bez BLRT ve srovnání s těmi s BLRT (43,5 % versus 24 %; p = 0,015). Avšak v obou skupinách pacientů (s BLRT a bez BLRT) měli pacienti s dlouhým LVLED nižší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání než ti s krátkým LVLED (36 % versus 61 %; p = 0,026). V adjustovaném Coxově modelu proporcionálních rizik bylo dlouhé LVLED u pacientů s i bez BLRT spojené s lepšími výsledky. Specificky bylo LVLED 50 % ze šíře komplexu QRS spojené u pacientů bez BLRT se zlepšením přežití bez nežádoucích klinických příhod, co se týče času do první hospitalizace pro srdeční selhání (HR, 0,34; p = 0,011) a kompozitního cílového ukazatele (HR, 0,41; p = 0,019). Konečně nejrecentnější data publikovaná investigátory studie MADIT- -CRT 41 prokázala, že u pacientů s BPRT bez levého předního hemibloku došlo k výraznějšímu zlepšení srdeční funkce 12 měsíců po implantaci BIV-ICD ve srovnání s těmi s BPRT s levým předním hemiblokem. V kontrastu k tomu nebyl zjištěn rozdíl v klinických ukazatelích (např. úmrtí nebo přijetí pro srdeční selhání) mezi nemocnými s BPRT s a bez levého předního hemibloku na povrchovém EKG navzdory významnému zlepšení srdeční funkce dle echokardiografických parametrů. Tato studie proto spíše odporuje studiím zmíněným dříve, protože při podrobném prohlédnutí obrázku 1 Tompkinse a spol. 41 zjistíme, že pacienti s levým předním hemiblokem mají rovněž EKG známky tzv. BPRT maskujícího BLRT popisovaného Rosenbaumem a spol. 27 : široký, při bazi rozšířený a někdy rozeklaný kmit R ve svodech I a avl se sklonem srdeční osy doleva. Pro tyto zjevně protichůdné nálezy není žádné jasné vysvětlení. V dřívějších studiích bylo potvrzeno, že model lidského srdce a cirkulace CircAdapt (www.circadapt.org) je užitečným nástrojem při výzkumu mechanismů SRL u srdečního selhání s BLRT. 42,43 Nyní jsme použili model CircAdapt ke stimulaci SRL u selhávajícího srdce s různými stupni BPRT, BLRT a jejich kombinace. Nejprve jsme získali simulaci selhávajícího srdce se sníženou komorovou kontraktilitou a synchronní ventrikulární aktivací, jak bylo popsáno dříve. 43 Zadruhé byly stimulovány různé stupně BPRT zavedením dyssynchronní aktivace volné stěny PK až do maximálního lokálního zpoždění aktivace 156 ms. K tomu byly simulovány

Auricchio a spol. SRL u pacientů s BPRT 83 PK LK SELHÁVAJÍCÍ SRDCE BIV stimulace Zpoždění aktivace [ms] ŽÁDNÉ ZPOŽDĚNÍ BPRT 52 BPRT 104 BPRT 156 BLRT 60 BLRT 120 BLRT 180 Odpověď na SRL Δ tepového objemu [%] Obrázek 3. Akutní hemodynamická odpověď na konvenční biventrikulární (BIV) stimulaci u různých počítačových simulací selhávajícího srdce se synchronní komorovou aktivací, blokádou pravého Tawarova raménka (BPRT), blokádou levého Tawarova raménka (BLRT), nebo kombinací BPRT a BLRT. Všimněte si, že srdeční resynchronizační léčba (SRL) minimálně zlepšuje nebo dokonce zhoršuje funkci srdce jako pumpy u srdcí s BPRT v nepřítomnosti dostatečného současného zpoždění aktivace levé komory (LK). PK, pravá komora; APK, apex pravé komory. různé stupně (současné) BLRT zavedením zpoždění aktivace mezi septální a laterální stěnou až do maximální hodnoty 180 ms. Konečně byla aplikována SRL s použitím stejného protokolu biventrikulární stimulace u všech simulací, jak byly dříve publikovány Lumensem a spol. 43 Obrázek 3 shrnuje vstupní simulované aktivační sekvence a rovněž ilustruje obecný postup aktivace používaný pro SRL. Navíc obrázek 3 ukazuje akutní hemodynamickou odpověď na SRL u všech simulací definovanou jako relativní změna tepového objemu vzhledem ke vstupní hodnotě (63 ml). Tabulka 2 shrnuje celkovou srdeční funkci při vstupu a po SRL pro model synchronního selhávajícího srdce (ŽÁDNÉ ZPOŽDĚNÍ) a pro 3 modely dyssynchronního selhávajícího srdce (BPRT 156; BLRT 180; BPRT 156 a BLRT 180). Tato simulační data obecně podporují dříve shrnutá klinická pozorování, že čistá BPRT bez elektrické dyssynchronie LK není substrátem, který by měl být léčen konvenční SRL. Akutní hemodynamická odpověď na SRL stoupá ke klinicky relevantním pozitivním hodnotám pouze, pokud je zároveň přítomna dostatečná dyssynchronie LK. Důsledky pro provádění SRL u pacientů s BPRT Po shrnutí dostupných dat o BPRT zbývá stále nezodpovězena oprávněná otázka: je BPRT nevhodnou indikací pro SRL nebo je SRL u pacientů s BPRT aplikována nesprávně? Otázka vhodnosti SRL pro určitou podskupinu nemocných jako je BPRT, je důležitá, protože tato léčba je relativně nákladná a nese s sebou některé potenciální komplikace. Navíc to, že není zaznamenána pozitivní odpověď na SRL, může ve skutečnosti znamenat negativní dopad SRL na srdeční funkci. 17 Nakonec použití biventrikulární stimulace u srdce se zcela normálním komorovým vedením rozšiřuje komplex QRS a snižuje kontraktilitu. 42 Nedávné studie týkající se SRL u pa- Tabulka 2. Globální srdeční funkce při vstupu a po SRL u selhávajícího srdce se synchronní kontrakcí a tří dyssynchronně selhávajících srdcí s BPRT a BLRT BPRT 156 ŽÁDNÉ ZPOŽDĚNÍ BPRT 156 BLRT 180 a BLRT 180 Parametr funkce Při vstupu* SRL Při vstupu* SRL Při vstupu* SRL Při vstupu* SRL SF, tepů/min 80 80 80 80 80 80 80 80 AV zpoždění, ms 150 150 150 150 150 150 150 150 SV, ml 63 59 63 63 63 73 63 75 EFPK, % 38 37 36 36 28 33 29 33 EFLK, % 30 29 30 29 25 29 26 29 LVEDP, mm Hg 24 23 24 27 42 39 40 40 Hodnota zpoždění vedení uvnitř obou komor je arbitrární a je vyjádřena v milisekundách. AV delay, atrioventrikulární zpoždění; SRL, srdeční resynchronizační léčba; SF, srdeční frekvence; BLRT, blokáda levého Tawarova raménka; LVEDP, enddiastolický tlak v levé komoře; EFLK, ejekční frakce levé komory; ŽÁDNÉ ZPOŽDĚNÍ, synchronně selhávající srdce; BPRT, blokáda pravého Tawarova raménka; EFPK, ejekční frakce pravé komory; SV, tepový objem. *Homeostatické řízení bylo aktivní během všech vstupních simulací tak, aby byly průměrný arteriální tlak a srdeční výdej při všech stimulacích konstantní (92 mm Hg a 5 l/min).