UNIVERZITA KARLOVA 1. lékařská fakulta Genetické faktory jako prediktivní a prognostické znaky u žen s karcinomem prsu a ovaria Zdeněk Kleibl Ústav biochemie a experimentální onkologie Laboratoř onkogenetiky
Maligní nádor onemocnění DNA Poškození struktury DNA = Mutace Normální tkáň Postižení genomové DNA m align ího tumor
Maligní nádor onemocnění DNA Poškození struktury DNA = Mutace Normální tkáň Postižení genomové DNA - Získané mutace - Vrozené mutace m align ího tumor
Poruchy DNA ovlivňují vznik nádorů Většina: SPORADICKÉ nádory -> somatické mutace Menšina: DĚDIČNÉ nádory -> vrozené mutace Karcinom prsu 15% 20% Sporadická onemocnění Familiární onemocnění Hereditární onemocnění 5% 10%
Má smysl se zabývat DĚDIČNOU formou nádorových onemocnění? 5% 10%
Specifika dědičných nádorů Výrazná akumulace nádorů v rodině Vysoké riziko onemocnění ~ 80% Onemocnění v nižším věku (< 50 let) Porucha specifických signálních drah Analýza rizikových osob - kritéria
Specifika dědičných nádorů Klinický význam!!! Výrazná akumulace nádorů v rodině Vysoké riziko onemocnění ~ 80% Onemocnění v nižším věku (< 50 let) Porucha specifických signálních drah Rizikové osoby Prevence Časná diagnostika Specifická léčba
1977 1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007 2010 2013 1977 1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007 2010 2013 8000 Karcinom (ca) prsu a ovaria v ČR Závažná nádorová onemocnění u žen Ca prsu Ca ovaria 8000 7000 7000 6000 6000 5000 5000 4000 4000 3000 3000 2000 2000 1000 1000 0 0 Incidence Mortalita Incidence Mortalita
Karcinom (ca) prsu a ovaria v ČR Nejčastější/nejzávažnější nádorová onemocnění u žen Věkové složení pacientek s ca prsu a ovaria v roce 2014 Ø 2014 81,7 let 25% 50% 75% Incidence C50 (N=7008) Incidence C56 (N=1007)
Které geny způsobují dědičné karcinomy prsu a ovaria v ČR? Kolik je vysoce rizikových žen v ČR?
Které geny způsobují dědičné karcinomy prsu a ovaria v ČR? Hlavní predispoziční geny: BRCA1 a BRCA2 Další predispoziční geny: PALB2 CHEK2 ATM NBN NF1 RAD51D RAD51C BRIP1 MSH2 MSH6 MLH1 TP53 APC BARD1 BLM CASP8 MUTYH PMS1 PPM1D RAD50 RECQL RECQL4 SLX4 Kandidátní geny
Které geny způsobují dědičné karcinomy prsu a ovaria v ČR?
AIP; ALK; APC; APEX1; ATM; ATMIN; ATR; ATRIP; AURKA; AXIN1; BABAM1; BAP1; BARD1; BLM; BMPR1A; Které BRAP; geny BRCA1; způsobují BRCA2; BRCC3; BRE; BRIP1; BUB1B; C11orf30; C19orf40; casp8; CCND1; CDC73; CDH1; CDK4; CDKN1B; CDKN1C; CDKN2A; dědičné CEBPA; CEP57; karcinomy CLSPN; CSNK1D; prsu CSNK1E; a ovaria CWF19L2; v CYLD; ČR? DCLRE1C; DDB2; DHFR; DICER1; DMC1; DNAJC21; DPYD; EGFR; EPCAM; EPHX1; ERCC1; ERCC2; ERCC3; ERCC4; ERCC5; ERCC6; ESR1; ESR2; EXO1; EXT1; EXT2; EYA2; EZH2; FAM175A; FAM175B; FAN1; - FANCA; 219 genů FANCB; FANCC; FANCD2; FANCE; FANCF; FANCG; FANCI; FANCL; FANCM; - FBXW7; SeqCap FH; FLCN; EZ GADD45A; Library GATA2; (ROCHE) GPC3; GRB7; HELQ; HNF1A; HOXB13; HRAS; HUS1; CHEK1; CHEK2; KAT5; KCNJ5; KIT; LIG1; LIG3; LIG4; LMO1; LRIG1; MAX; MCPH1; - sekvenování MDC1; MDM2; MDM4; nové MEN1; generace MET; MGMT; MLH1; MLH3; MMP8; MPL; MRE11A; MSH2; MSH3; MSH5; MSH6; MSR1; MUS81; MUTYH; NAT1; NBN; NCAM1; NELFB; NF1; NF2; NFKBIZ; NHEJ1; NSD1; OGG1; PALB2; PARP1; PCNA; PHB; PHOX2B; PIK3CG; PLA2G2A; PMS1; POLB; POLD1; POLE; PPM1D; PREX2; PRF1; PRKAR1A; PRKDC; PTEN; PTCH1; PTTG2; RAD1; RAD17; RAD18; RAD23B; RAD50; RAD51; RAD51AP1; RAD51B; RAD51C; RAD51D; RAD52; RAD54B; RAD54L; RAD9A; RB1; RBBP8; RECQL; RECQL4; RECQL5; RET; RFC1; RFC2; RFC4; RHBDF2; RNF146; RNF168; RNF8; RPA1; RUNX1; SDHAF2; SDHB; SETBP1; SETX; SHPRH; SLX4; SMAD4; SMARCA4; SMARCB1; SMARCE1; STK11; SUFU; TCL1A; TELO2; TERF2; TERT; TLR2; TLR4; TMEM127; TOPBP1; TP53; TP53BP1; TSC1; TSC2; TSHR; UBE2A; UBE2B; UBE2I; UBE2V2; UBE4B; UIMC1; VHL; WRN; WT1; XPA; XPC; XRCC1; XRCC2; XRCC3; XRCC4; XRCC5; XRCC6; ZNF350; ZNF365.
AIP; ALK; APC; APEX1; ATM; ATMIN; ATR; ATRIP; AURKA; AXIN1; BABAM1; BAP1; BARD1; BLM; BMPR1A; Které BRAP; geny BRCA1; způsobují BRCA2; BRCC3; BRE; BRIP1; BUB1B; C11orf30; C19orf40; casp8; CCND1; CDC73; CDH1; CDK4; CDKN1B; CDKN1C; CDKN2A; dědičné CEBPA; CEP57; karcinomy CLSPN; CSNK1D; prsu CSNK1E; a ovaria CWF19L2; v CYLD; ČR? DCLRE1C; DDB2; DHFR; DICER1; DMC1; DNAJC21; DPYD; EGFR; EPCAM; EPHX1; ERCC1; ERCC2; ERCC3; ERCC4; ERCC5; ERCC6; ESR1; ESR2; EXO1; EXT1; EXT2; EYA2; EZH2; FAM175A; FAM175B; FAN1; - FANCA; 219 genů FANCB; FANCC; FANCD2; FANCE; FANCF; FANCG; FANCI; FANCL; FANCM; - FBXW7; SeqCap FH; FLCN; EZ GADD45A; Library GATA2; (ROCHE) GPC3; GRB7; HELQ; HNF1A; HOXB13; HRAS; HUS1; CHEK1; CHEK2; KAT5; KCNJ5; KIT; LIG1; LIG3; LIG4; LMO1; LRIG1; MAX; MCPH1; uniformní MDC1; MDM2; pokrytí MDM4; MEN1; MET; MGMT; MLH1; MLH3; MMP8; MPL; MRE11A; MSH2; MSH3; MSH5; MSH6; MSR1; MUS81; MUTYH; NAT1; APC NBN; NCAM1; NELFB; ATM NF1; NF2; NFKBIZ; ATR NHEJ1; NSD1; OGG1; PALB2; PARP1; PCNA; PHB; PHOX2B; PIK3CG; PLA2G2A; PMS1; POLB; POLD1; POLE; PPM1D; 100x PREX2; PRF1; PRKAR1A; PRKDC; PTEN; PTCH1; PTTG2; RAD1; RAD17; RAD18; RAD23B; RAD50; RAD51; RAD51AP1; RAD51B; RAD51C; RAD51D; RAD52; RAD54B; RAD54L; RAD9A; RB1; RBBP8; RECQL; RECQL4; RECQL5; RET; RFC1; RFC2; RFC4; RHBDF2; CDH1 RNF146; RNF168; CHEK2 RNF8; RPA1; RUNX1; KIT SDHAF2; SDHB; SETBP1; SETX; SHPRH; SLX4; SMAD4; SMARCA4; SMARCB1; SMARCE1; STK11; SUFU; TCL1A; TELO2; 100x TERF2; TERT; TLR2; TLR4; TMEM127; TOPBP1; TP53; TP53BP1; TSC1; TSC2; TSHR; UBE2A; UBE2B; UBE2I; UBE2V2; UBE4B; UIMC1; VHL; WRN; WT1; XPA; XPC; XRCC1; XRCC2; XRCC3; XRCC4; XRCC5; XRCC6; ZNF350; ZNF365.
AIP; ALK; APC; APEX1; ATM; ATMIN; ATR; ATRIP; AURKA; AXIN1; BABAM1; BAP1; BARD1; BLM; BMPR1A; Které BRAP; geny BRCA1; způsobují BRCA2; BRCC3; BRE; BRIP1; BUB1B; C11orf30; C19orf40; casp8; CCND1; CDC73; CDH1; CDK4; CDKN1B; CDKN1C; CDKN2A; dědičné CEBPA; CEP57; karcinomy CLSPN; CSNK1D; prsu CSNK1E; a ovaria CWF19L2; v CYLD; ČR? DCLRE1C; DDB2; DHFR; DICER1; DMC1; DNAJC21; DPYD; EGFR; EPCAM; EPHX1; ERCC1; ERCC2; ERCC3; ERCC4; ERCC5; ERCC6; ESR1; ESR2; EXO1; EXT1; EXT2; EYA2; EZH2; FAM175A; FAM175B; FAN1; - FANCA; 219 genů FANCB; FANCC; FANCD2; FANCE; FANCF; FANCG; FANCI; FANCL; FANCM; - FBXW7; SeqCap FH; FLCN; EZ GADD45A; Library GATA2; (ROCHE) GPC3; GRB7; HELQ; HNF1A; HOXB13; HRAS; HUS1; CHEK1; CHEK2; KAT5; KCNJ5; KIT; LIG1; LIG3; LIG4; LMO1; LRIG1; MAX; MCPH1; uniformní MDC1; MDM2; pokrytí MDM4; MEN1; MET; MGMT; MLH1; MLH3; MMP8; MPL; MRE11A; MSH2; MSH3; MSH5; MSH6; MSR1; MUS81; MUTYH; NAT1; Detekce NBN; NCAM1; CNVs NELFB; BRCA1 NF1; (delece NF2; exonů NFKBIZ; 5 NHEJ1; 14) NSD1; OGG1; PALB2; PARP1; PCNA; PHB; PHOX2B; PIK3CG; PLA2G2A; PMS1; POLB; POLD1; POLE; PPM1D; PREX2; PRF1; PRKAR1A; PRKDC; PTEN; PTCH1; PTTG2; RAD1; RAD17; RAD18; RAD23B; RAD50; RAD51; RAD51AP1; RAD51B; RAD51C; RAD51D; RAD52; RAD54B; RAD54L; RAD9A; RB1; RBBP8; RECQL; RECQL4; RECQL5; RET; RFC1; RFC2; RFC4; RHBDF2; RNF146; RNF168; RNF8; RPA1; RUNX1; SDHAF2; SDHB; SETBP1; SETX; SHPRH; SLX4; SMAD4; SMARCA4; SMARCB1; SMARCE1; STK11; SUFU; TCL1A; TELO2; TERF2; TERT; TLR2; TLR4; TMEM127; TOPBP1; TP53; TP53BP1; TSC1; TSC2; TSHR; UBE2A; UBE2B; UBE2I; UBE2V2; UBE4B; UIMC1; VHL; WRN; WT1; XPA; XPC; XRCC1; XRCC2; XRCC3; XRCC4; XRCC5; XRCC6; ZNF350; ZNF365.
AIP; ALK; APC; APEX1; ATM; ATMIN; ATR; ATRIP; AURKA; AXIN1; BABAM1; BAP1; BARD1; BLM; BMPR1A; Které BRAP; geny BRCA1; způsobují BRCA2; BRCC3; BRE; BRIP1; BUB1B; C11orf30; C19orf40; casp8; CCND1; CDC73; CDH1; CDK4; CDKN1B; CDKN1C; CDKN2A; dědičné CEBPA; CEP57; karcinomy CLSPN; CSNK1D; prsu CSNK1E; a ovaria CWF19L2; v CYLD; ČR? DCLRE1C; DDB2; DHFR; DICER1; DMC1; DNAJC21; DPYD; EGFR; EPCAM; EPHX1; ERCC1; ERCC2; ERCC3; ERCC4; ERCC5; ERCC6; ESR1; ESR2; EXO1; EXT1; EXT2; EYA2; EZH2; FAM175A; FAM175B; FAN1; - FANCA; 219 genů FANCB; FANCC; FANCD2; FANCE; FANCF; FANCG; FANCI; FANCL; FANCM; - FBXW7; SeqCap FH; FLCN; EZ GADD45A; Library GATA2; (ROCHE) GPC3; GRB7; HELQ; HNF1A; HOXB13; HRAS; HUS1; CHEK1; CHEK2; KAT5; KCNJ5; KIT; LIG1; LIG3; LIG4; LMO1; LRIG1; MAX; MCPH1; uniformní MDC1; MDM2; pokrytí MDM4; MEN1; MET; MGMT; MLH1; MLH3; MMP8; MPL; MRE11A; MSH2; MSH3; MSH5; MSH6; MSR1; MUS81; MUTYH; NAT1; Detekce NBN; NCAM1; CNVs NELFB; BRCA1 NF1; (delece NF2; exonů NFKBIZ; 5 NHEJ1; 14) NSD1; OGG1; PALB2; PARP1; PCNA; PHB; PHOX2B; PIK3CG; PLA2G2A; PMS1; POLB; POLD1; POLE; PPM1D; PREX2; PRF1; PRKAR1A; PRKDC; PTEN; PTCH1; PTTG2; RAD1; RAD17; RAD18; RAD23B; RAD50; RAD51; RAD51AP1; RAD51B; RAD51C; RAD51D; RAD52; RAD54B; RAD54L; RAD9A; RB1; RBBP8; RECQL; RECQL4; RECQL5; RET; RFC1; RFC2; RFC4; RHBDF2; RNF146; RNF168; RNF8; RPA1; RUNX1; SDHAF2; SDHB; SETBP1; SETX; SHPRH; SLX4; SMAD4; SMARCA4; SMARCB1; SMARCE1; STK11; SUFU; TCL1A; TELO2; TERF2; TERT; TLR2; TLR4; TMEM127; TOPBP1; TP53; TP53BP1; TSC1; TSC2; TSHR; UBE2A; UBE2B; UBE2I; UBE2V2; UBE4B; UIMC1; VHL; WRN; WT1; XPA; XPC; XRCC1; XRCC2; XRCC3; XRCC4; XRCC5; XRCC6; ZNF350; ZNF365.
Testování pomocí panelu Technicky spolehlivá a rychlá analýza - in-house nižší finanční náklady - Používané ve více laboratořích porovnatelnost dat - Sekvenování nenádorových kontrol kontrolní genotypy Testování napříč dědičnými nádorovými syndromy - Použitelné pro multicancer rodiny
Které geny způsobují dědičné karcinomy prsu a ovaria v ČR? - 219 genů - SeqCap EZ Library (ROCHE) - sekvenování nové generace - 4 diagnostické laboratoře - 3314 vzorků - 743 ca prsu - 617 ca ovaria - 268 ctrl (>60 let)
Nosiči hereditárních mutací u dědičné formy karcinomy prsu a ovaria v ČR Varianty způsobujících zkrácení proteinového produktu Ca prsu Ca ovaria Kontroly 32% 44% 12% N=743 N=617 N=268 109/219 genů
Nosiči hereditárních mutací u dědičné formy karcinomy prsu a ovaria v ČR Výskyt variant způsobujících zkrácení proteinového produktu Predispoziční geny u ca prsu/ovaria s guidelines 32% Ca prsu Ca ovaria Kontroly 44% 12% 14% 16% 9% 15% 24% N=108 N=147 N=0 BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, NF1, RAD51D, RAD51C, BRIP1, MSH2, MSH6, MLH1, TP53 APC, BARD1, BLM, CASP8, MUTYH, PMS1, PPM1D, RAD50, RECQL, RECQL4, SLX4 Ostatní geny (N = 84)
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu ovaria v ČR BRCA1 x 50 let (med. 47,5) BRCA2 x 57,4 let (med. 56,0) OC geny x 46,2 let (med. 42,9) BC geny x 49,9 let (med. 54,0) RAD51C/RAD51D/BRIP1/MLH1/MSH2/MSH6 PALB2/CHEK2/ATM/NBN/TP53/PTEN N = 381
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu ovaria v ČR BRCA1 x 50 let (med. 47,5) BRCA2 x 57,4 let (med. 56,0) OC geny x 46,2 let (med. 42,9) BC geny x 49,9 let (med. 54,0) Věkové složení pacientek s ca ovaria v roce 2014 Ø 2014 25% 50% 75% Incidence C56
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu ovaria v ČR BRCA1 x 50 let (med. 47,5) BRCA2 x 57,4 let (med. 56,0) OC geny x 46,2 let (med. 42,9) BC geny x 49,9 let (med. 54,0) Věkové složení pacientek s ca ovaria v roce 2014 Ø 2014 250 25% 50% 75% Incidence C56 (N=1007)
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu prsu v ČR BRCA1 x 43,1 let (med. 40,9) BRCA2 x 44,8 let (med. 44,6) OC geny x 44,5 let (med. 45,0) BC geny x 46,3 let (med. 49,5) RAD51C/RAD51D/BRIP1/MLH1/MSH2/MSH6 PALB2/CHEK2/ATM/NBN/TP53/PTEN N = 408
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu prsu v ČR BRCA1 x 43,1 let (med. 40,9) BRCA2 x 44,8 let (med. 44,6) OC geny x 44,5 let (med. 45,0) BC geny x 46,3 let (med. 49,5) Věkové složení pacientek s ca prsu v roce 2014 Ø 2014 25% 50% 75% Incidence C50 (N=7008)
Věk diagnózy u nosiček hereditárních mutací u karcinomu prsu v ČR BRCA1 x 43,1 let (med. 40,9) BRCA2 x 44,8 let (med. 44,6) OC geny x 44,5 let (med. 45,0) BC geny x 46,3 let (med. 49,5) Věkové složení pacientek s ca prsu v roce 2014 Ø 2014 350 25% 50% 75% Incidence C50 (N=7008)
Identifikace nosiček mutací v predispozičních genech vzniku ca prsu a ovaria Mutace: 15% 32% rizikových pacientek s ca prsu Mutace: 24% 44% pacientek s neselektovaným ca ovaria Zásadní význam pro testované - Zařazení do specializovaných ambulancí - Časná diagnostika a specifická léčba (PARPi) - Preventivní chirurgie - Testování u příbuzných Mutace i mimo hlavní predispoziční geny - +10% diagnostikovaných nosičů - mladé pacientky s ca ovaria (cave!)
každý rok.
Poděkování Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK Jana Soukupová, Petra Zemánková, Klára Zdařilová, Marianna Borecká Lenka Stolařová, Markéta Janatová, Petra Kleiblová Ústav dědičných a metabolických poruch, 1. LF UK Viktor Stránecký, Hana Hartmannová, Kateřina Hodaňová, Stanislav Kmoch Onkologická klinika, 1. LF UK Michal Vočka Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK Jaroslav Kotlas, Kamila Veselá, Aleš Panczak GENNET, s.r.o. Filip Lhota, Monika Koudová Laboratoře AGEL a.s. Spiros Tavandzis, Jana Indráková Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, MOÚ Lenka Foretová, Eva Macháčková