Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pa cientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio logickou léčbou

Vybrané Hereditárny kapitoly z angioedém vnitřního lékařství: ako príčina přehledová bolestí brucha práce doi: 10.14735/amgh2017251 Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pa cientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio logickou léčbou Tuberculosis and latent tuberculosis in patients with inflam matory bowel disease treated with bio logic agents I. Hricíková, E. Kopecká, V. Polcová, Z. Gyorfy, M. Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha Souhrn: Pa cienti léčení preparáty anti-tnf-α jsou obecně ohroženi infekčními komplikacemi vč. tuberkulózy. Tuberkulóza je třetí nejrozšířenější infekční onemocnění na světě. Ročně tuberkulózou onemocnění 8 9 mil. lidí a 1,5 mil. lidí na ni zemře. Každý třetí obyvatel planety je tuberkulózou infikován. Infekce většinou probíhá latentně, ale u 5 10 % jedinců dojde k manifestaci onemocnění, nejčastěji do 5 let po infekci. Rozvoji tuberkulózy z latentní tuberkulózní infekce lze do jisté míry předejít preventivní léčbou. Proto je vyhledávání a léčba latentní tuberkulózní infekce u rizikových skupin považována za jednu z hlavních metod eliminace tuberkulózy v zemích s nízkou incidencí tuberkulózy, mezi které ČR patří. V přehledném článku se autoři věnují problematice dia gnózy a léčby latentní tuberkulózní infekce vč. aktivní tuberkulózy spojené s podáváním bio logické terapie. Reaktivace latentní tuberkulózní infekce je hlavním rizikem pa cientů léčených preparáty anti-tnf-α, proto autoři zmiňují nutnost screeningového vyšetření před zahájením terapie. Na základě výsledků screeningových vyšetření je doporučen další postup. Úvod článku je věnován základním informacím o tuberkulóze. Součástí článku jsou odkazy na doporučené postupy dia gnostiky a léčby latentní tuberkulózní infekce a aktivní tuberkulózy používané v ČR. Klíčová slova: chemoprofylaxe latentní tuberkulózní infekce tuberkulóza preparáty anti-tnf-α Sum mary: Patients treated with TNF-α inhibitors are at a higher risk of complications owing to infections such as tuberculosis (TB). TB is the third most prevalent infectious disease worldwide. Annually, 8 to 9 million new TB cases are identified and 1.5 million people die of the disease. Every third inhabitant of our planet has been infected with TB. Latent TB infection is the most common form of the disease; however, manifest TB develops in 5 10% of infected subjects. It is possible to prevent progression of latent TB to manifest TB via the use of preventive treatment regimens. Indeed, the diagnosis and treatment of latent TB cases in high-risk populations is the main method of TB elimination in regions with a low incidence of TB, including the Czech Republic. This review focuses on the diagnosis and treatment of latent and manifest TB in patients treated with TNF-α inhibitors. Reactivation of latent TB infection is a major risk for patients treated with anti-tnf-α preparations; therefore, the authors highlight the importance of a scarring examination prior to initiation of therapy. Information about the diagnosis and treatment guidelines for latent and manifest TB infection used in the Czech Republic is also provided in this review. Key words: chemoprophylaxis latent tuberculosis infection tuberculosis anti-tnf-α treatment Tuberkulóza Tuberkulóza (TB) je granulomatózní zánětlivé infekční onemocnění, jehož etiologickým agens je Mycobacterium tuberculosis complex. Je třetím nejroz- Světová zdravotnická organizace odhaduje, že každý třetí obyvatel planety je TB infikován, což představuje obrovský rezervoár tuberkulózní infekce (2 miliardy lidí). Infekce sice většířenějším infekčním onemocněním na světě, ročně TB onemocní 8 9 mil. lidí. I když je účin ná farmakoterapie známá více než 50 let, ročně umírá na toto onemocnění bezmála 1,5 mil. lidí. Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 251 255 251

Hereditárny Problematika angioedém tuberkulózy ako a latentní príčina bolestí tuberkulózní bruchainfekce u pa cientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio logickou léčbou šinou probíhá latentně, ale u 5 10 % jedinců dojde k manifestaci onemocnění. ČR patří mezi země s nízkou incidencí TB. V roce 2015 bylo v ČR hlášeno 518 nových případů a recidiv TB všech forem a lokalizací. To představuje incidenci 4,9 na 100 000 obyvatel [1]. I v 21. století zůstává TB sociální chorobou, což dokládá i nejvyšší počet nemocných v zemích tzv. třetího světa (subsaharská Afrika, Indie, Čína). Mezi rizikové faktory vzniku onemocnění patří nárůst HIV pozitivních pa cientů, nedodržování léčebných zásad pa cientem nebo nesprávně vedená léčba antituberkulotiky (AT) lékařem. Dalšími rizikovými faktory vzniku onemocnění jsou věk na 65 let, přidružené choroby a stavy diabetes mel litus, vředová choroba, chronická renální insuficience, hepatopatie, silikóza, malnutrice, imunosuprese, vrozené či získané imunodeficity a v neposlední řadě bio logická léčba preparáty blokující účinky TNF-α. V klinickém obraze TB dominuje únava, slabost, nevýkon nost, kašel, hubnutí, noční pocení, subfebrilie až febrilie, hemoptýza. Dia gnóza TB je stanovena na základě klinických obtíží, patologického radiologického nálezu a bakteriologického vyšetření sputa nebo jiného materiálu na bacily tuberkulózy (BK), event. histologického nálezu. Po stanovení dia gnózy je pa cient léčen AT podle aktuálních doporučení, ale min. 6 měsíců [2]. Latentní tuberkulózní infekce Latentní tuberkulózní infekci (LTBI) definujeme jako stav přetrvávající odpovědi na stimulaci antigeny Mycobacterium tuberculosis, bez známek klinicky manifestní aktivní TB. Jedinec je sice infikován Mycobacterium tuberculosis, ale nemá žádné klinické příznaky aktivní TB a není pro ostatní nakažlivý. Jak bylo uvedeno výše, ve světě je infikováno cca 2 miliardy jedinců, kteří jsou v riziku rozvoje aktivní TB. Toto riziko 5 10 % je nejvyšší 5 let po infekci. Rozvoji TB z LTBI lze do určité míry předejít preventivní léčbou. Vyhledávání a léčba LTBI u rizikových skupin je považována za jednu z hlavních metod eliminace TB v zemích s nízkou incidencí TB, mezi které ČR patří. Podle posledních doporučení české pneumologické a ftizeologické společnosti 2015 je doporučeno testování LTBI u těchto skupin HIV infikovaní, děti i dospělí v kontaktu s pa cienty s TB, pa cienti zahajující léčbu preparáty anti-tnf-α, případně jinými léky ovlivňujícími imunitní systém, u kterých je zvýšené riziko vzplanutí TB, pa cienti dialyzovaní, kandidáti transplantace krvetvorných buněk a solidních orgánů, pa cienti se silikózou [2 4]. Preparáty blokující účinky TNF-α Preparáty blokující účinky TNF-α podávané nemocným s revmatologickými chorobami, s idiopatickými střevními záněty a nemocným s někte rými kožními chorobami přinášejí velký profit nemocným tím, že blokují imunopatologickou zánětlivou reakci, při které se TNF-α podílí na tvorbě a udržování granulomů. Při léčbě preparáty blokujícími účinky TNF-α dochází ke zvýšenému riziku infekčních onemocnění, resp. je zvýšená tendence k infekcím, kde je nutné v protiinfekční imunitě zapojit hlavně buněčnou imunitu a vytvořit funkční granulom. Mezi takové infekce patří kromě TB a netuberkulózních mykobakterióz i listerióza a nokardióza. V případě TB může dojít k reaktivaci starého ložiska nebo vzniku nového onemocnění [5]. Riziko onemocnění TB je při podávání preparátů anti-tnf-α zvýšeno 4 8 a je jednou z nezávažnějších komplikací anti-tnf léčby [6]. To je důvodem pro plicní vyšetření před zahájením terapie preparáty anti-tnf-α [7 9]. Screeningovým vyšetřením pneumolog vylučuje aktivní tuberkulózní onemocnění nebo LTBI. Vyšetření před zahájením anti-tnf-α léčby Před zahájením léčby je třeba cíleně pátrat po výskytu TB v anamnéze, event. po kontaktu s nemocným s TB, roku BCG vakcinace, přidružených onemocněních a farmakologické anamnéze. Pa cientovi je proveden zadopřední + boční skiagram hrudníku, test založený na detekci interferonu gama (IFN-γ) (IGRA IFN-γ release as says) nebo tuberkulínový kožní test (TST tuberculin skin test), případně odebráno sputum na BK (pokud pa cient vykašlává, sputum musí být validní, cca 2 ml). Hlavní metody ke stanovení dia gnózy LTBI jsou IGRA nebo TST testy. TST je celosvětově akceptovaný způsob dia gnostiky LTBI. Jeho interpretace je ale komplikovaná postvakcinační imunitou (BCG vakcinace). Specificita a senzitivita vyšetření je vzhledem k postvakcinační imunitě nízká. Setkáváme se s falešně pozitivními výsledky (po BCG vakcinaci, infekcí atypickými mykobakteriemi, patologicky změněnou kůží a jiné), ale i s falešně negativními výsledky, např. po očkování živou virovou vakcínou, u imunokompromitovaných pa cientů. I když je TST akceptovaný jako způsob dia gnostiky LTBI, je v posledních letech v praxi nahrazován IGRA testem, jehož specificita je vyšší než u TST. Pokud je v dia gnostikce LTBI proveden IGRA test, není nutné provádět TST test. IGRA testy Quantiferon -TB Gold, T-SPOT.TB nejsou ovliněné BCG vakcinací. Jedná se o stanovení buněčné imunity, IFN-γ, produkovaného specifickými lymfocyty, které přišly do kontaktu s Mycobacterium tuberculosis [10]. Jedná se o krevní test (odběr do tří zkumavek venózní krve), kdy je do vzorku přidán antigen infekčního agens a inkubuje se při teplotě 37 C. Pokud je osoba infikovaná Mycobacterium tuberculosis, dojde k rychlé aktivaci specifických T lymfocytů, které produkují IFN-γ. Výsledkem je pozitivní test. Ten značí LTBI (po vylou- 252 Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 251 255

Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pa cientů s idiopatickými Hereditárny střevními angioedém záněty léčenými ako príčina bio logickou bolestí brucha léčbou Obr. 1. Pacient, 25 let, s tuberkulózním postižením plic, perikardu a urogenitálního traktu před zahájením terapie antituberkulotiky. Fig. 1. A 25-year-old patient with lung, pericardial and urogenital tract tuberculosis before initiating anti-tuberculosis therapy. Doporučení na základě výsledků před zahájením léčby preparáty blokujícími účinky TNF-α 1. Negativní radiologický nález a negativní IGRA/ TST test lze zahájit anti-tnf léčbu a pa cienta dále sledovat v průběhu léčby v časovém intervalu podle aktuálních Doporučení pro bio logickou léčbu preparáty blokujícími účinek TNF-α [3,11]. Pa cient je lékařem poučen o klinických příznacích TB a vyzván k akutčení aktivní tuberkulózní infekce). Naproti tomu u osoby, která nebyla infikována Mycobacterium tuberculosis, se IFN-γ během inkubace uvolňovat nebude. Výsledkem je negativní test. Nicméně stavy, které narušují funkci imunitního systému (systémové kortikosteroidy, těžký imunodeficit), mohou potenciálně omezit odpovědi IFN-γ. V tomto případě může být výsledek testu neurčitý. Do jisté míry může být výsledek ovlivněn také nesprávně provedeným odběrem vzorků periferní krve. Pokud je výsledek testu neurčitý, následuje kontrolní odběr s odstupem min. 14 dnů nebo provedení TST. Pokud i nadále přetrvává neurčitý výsledek testu, pneumolog zhodnotí rizika možné LTBI (anamnestické údaje, farmakoterapie, radiologický nález) a rozhodne o event. zahájení chemopreventivní léčby. Diagnóza LTBI Dia gnóza LTBI je stanovena na základě pozitivity IGRA testu, event. TST, kdy nejsou u pa cienta vyjádřené klinické příznaky onemocnění TB a není přítomen radiologický nález odpovídající TB. Při patologickém radiologickém nálezu je zahájen vyšetřovací postup k vyloučení aktivní TB nebo jiné nemoci. Obr. 2. Regrese radiologického nálezu při terapii antituberkulotiky. Fig. 2. Radiographic regression during treatment with antituberculotic drugs. nímu vyšetření, pokud se příznaky objeví. 2. Negativní radiologický nález a pozitivní IGRA/ TST test u pa cienta je indikována léčba LTBI. Chemopreventivní léčba nidrazidem 5 mg/ kg (max. 300 mg/ den) v kombinaci s pyridoxinem (jedna tableta) po dobu 6 měsíců za pravidelných kontrol jaterních testů. Anti-TNF léčbu lze zahájit po 2 měsících chemopreventivní léčby. 3. Patologický radiologický nález, negativní IGRA/ TST test pa cient je podrobně vyšetřen pneumologem vč. CT, bronchoskopickým vyšetřením s cílenými odběry na BK a ostatními vyšetřeními, kdy musíme vyloučit aktivní TB, event. jiné plicní onemocnění. Další léčba a postup závisí na stanovené dia gnóze a multidisciplinárním rozhodnutí. Pokud je stanovena dia gnóza aktivní TB, je pa cient léčen AT a anti-tnf léčbu je možné zahájit po ukon- Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 251 255 253

Hereditárny Problematika angioedém tuberkulózy ako a latentní príčina bolestí tuberkulózní bruchainfekce u pa cientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio logickou léčbou čení iniciální fáze nemoci (2 měsíce), pokud je pa cient kultivačně negativní. 4. Skiagram hrudníku s fibroindurativními změnami, negativní IGRA/ TST test, pozitivní anamnéza ve smyslu TB bez předchozí chemopreventivní léčby zahájíme léčbu LTBI jako ve 2. případu. Anti-TNF léčbu lze podat po 2 měsících léčby. Sledování Pokud dojede v pravidelných intervalech, kdy je pa cient sledován, k pozitivitě předtím negativního IGRA/ TST testu, anti-tnf léčba je přerušena na 2 měsíce a je zahájena chemopreventivní léčba. Chemopreventivní léčba je u pa cientů indikována pouze 1 za život. Pokud byl IGRA test pozitivní a proběhla chemopreventivní léčba, v dalším sledování již IGRA test neprovádíme. Pa cient je dále sledován klinicky a radiologicky. I když je prokázáno, že nejvíce případů onemocnění TB je popisováno krátce po zahájení léčby anti-tnf [12], má sledování pa cienta v průběhu léčby svoje opodstatnění, jelikož riziko infekce Mycobacterium tuberculosis (i u jinak zdravých jedinců) je celoživotní. Mezi nejzávažnější infekční komplikace BT patří TB (reaktivace TB nebo nové onemocnění), postihuje přibližně 1 % pa cientů [12,13]. U > 50 % pa cientů se jedná o mimoplicní TB (nejčastěji postižení lymfatických uzlin). Pokud pa cienti TB v průběhu léčby onemocní, jsou často v závažném klinickém stavu (naše praktické zkušenosti) s generalizovaným tuberkulózním postižením [14], kdy kromě plicního parenchymu je často postižena pleura, perikard, urogenitální trakt (obr. 1 a 2). Pa cientům je ihned zahájena kombinovaná terapie AT, při postižení serózních blan v kombinaci se systémovými kortikosteroidy. Pa cient je AT léčen min. 6 měsíců, doba léčby závisí na rozsahu onemocnění. Anti-TNF léčba je přeru- šena po dobu kultivační pozitivity na BK. Závěr Zvýšená frekvence infekce TB v souvislosti se zahájením podávání preparátů anti-tnf-α si vynutila přísnou kontrolu pa cientů, kteří mají tuto léčbu podstoupit a jsou dlouhodobě léčeni. Proto vznikla doporučení pro vyšetření a sledování pa cientů před zahájením a v průběhu léčby. Při dodržování doporučení a multioborové spolupráci došlo k poklesu infekčních komplikací v průběhu podávání bio logické terapie [15,16]. Literatura 1. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Registr tuberkulózy (RTBC). [online]. Dostupné z: www.uzis.cz/ registry/ organu-ochrany-verejneho-zdravi/ registrtuberkulozy. 2. Vašáková M. Moderní farmakoterapie. In: Hricíková I, Žáčková P, Vašáková M. Tuberkulóza. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2016: 203 215. 3. Kolek V. Doporučené postupy v pneumologii. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2016: 187 190. 4. Vašáková M. Doporučený postup diagnostiky a léčby latentní tuberkulózní infekce. [online]. Dostupné z: www.pneumologie.cz. 5. Mohan AK, Coté TR, Block JA et al. Tuberculosis fol low ing the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis 2004; 39(3): 295 299. 6. Wal lis RS, Broder MS, Wong JY et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38(9): 1261 1265. 7. Jauregui-Amezaga A, Turon F, Ordás I et al. Risk of develop ing tuberculosis under anti-tnf treatment despite latent infection screening. J Crohns Colitis 2013; 7(3): 208 212. doi: 10.1016/ j.crohns. 2012.05. 012. 8. European Crohn s and Colitis Organisation. Inflam matory Bowel Diseases. [online]. Available from: www.ecco-ibd. eu/ index.php/ publications/ ecco-guidelines-science.html/vzdelavani/guidelines. 9. Česká gastroenterologická společnost. Guidelines ČGS. [online]. Dostupné z: www.cgs-cls.cz/vzdelavani/guidelines. 10. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for us ing interferon-gam ma release as says to detect Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR 2010; 59(RR-5): 1 25. 11. Homolka J. Doporučení pro bio logickou léčbu preparáty blokujícími účinek TNF alfa. [online]. Dostupné z: www.pneumologie.cz. 12. Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis as sociated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345(15): 1098 1104. 13. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R et al. Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3(3): 148 155. 14. Moyer MT, Groh B. Dis seminated tuberculosis after treatment with infliximab. [online]. Available from: www. turner-white.com/ memberfile.php?pub- Code=hp_nov06_tuber.pdf. 15. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. Arthritis Rheum 2003; 48(8): 2122 2127. 16. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V et al. Ef fectiveness of recom mendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005; 52(6): 1766 1772. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 30. 1. 2017 Přijato/ Accepted: 12. 5. 2017 MU Dr. Ivana Hricíková Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice Vídeňská 800 140 59 Praha 4 ivana.hricikova@ftn.cz 254 Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 251 255

Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pa cientů s idiopatickými Hereditárny střevními angioedém záněty léčenými ako príčina bio logickou bolestí brucha léčbou MU Dr. Ivana Hricíková Autorka se narodila v roce 1970 v Topoľčanoch (SR). Po absolvování gymnázia v Partizánskom (1988) byla přijata na 3. LF UK v Praze. Po promoci v roce 1995 nastoupila na III. interní kliniku 1. LF UK a VFN v Praze, následně krátce pracovala ve Státním zdravotním ústavu. V roce 1997 nastoupila do Ústavu pro léčbu tuberkulózy a respiračních nemocí v Prosečnici, ze kterého přešla na Pneumologickou kliniku 1. LF UK a Thomayerova nemocnice (2003). Pod vedením prof. MU Dr. Vašákové, Ph.D., zdokonalila své vědomosti a dovednosti v oboru pneumoftizeologie (bronchologie, hrudní drenáže, diferenciální diagnostika plicních nemocí). V rámci postgraduálního vzdělávání složila dvě atestace v roce 2002 atestaci z vnitřního lékařství I. stupně a v roce 2004 atestaci v oboru tuberkulóza a respirační nemoci. V roce 2011 se stala odbornou asistentkou 1. LF UK. Věnuje se postgraduálnímu vzdělávání lékařů v pneumologii. Přednáší na pneumologických kongresech, nejčastěji na téma tuberkulóza a mykobakteriózy, které jsou jejím profesním koníčkem. Je spoluautorkou několika článků v odborných zahraničních časopisech. Je členkou České pneumologické a ftizeologické společnosti. Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři Stříbrný partner Bronzoví partneři Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 251 255 255