lékové profily Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory Doc. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D. II. interní klinika 1. LF UK a VF, Praha Souhrn Bělohlávek J. Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. Remedia 2017; 27: 113 119. Vzrůstající incidence chronického srdečního selhání a nepříznivá prognóza tohoto onemocnění vyžadují stále nové farmakoterapeutické postupy. Do terapie srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory nyní vstupuje nová skupina léčiv pod označením ARI (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor), u jejíhož zatím jediného zástupce sakubitril valsartanu byl prostřednictvím studie PARADIGM HF prokázán statisticky a klinicky signifikantní účinek ve snížení kardiovaskulární mortality a rizika rehospitalizace pro srdeční selhání. Lékovou třídu ARI indikovanou u pacientů se stabilizovaným srdečním selháním v klinickém stadiu YHA II III a se sníženou ejekční frakcí levé komory lze tedy považovat za alternativu současné standardní léčby inhibitory systému renin angiotenzin aldosteron. Klíčová slova: chronické srdeční selhání ejekční frakce levé komory sakubitril valsartan studie PARADIGM HF. Summary Belohlavek J. Sacubitril valsartan in the treatment of chronic heart failure with decreased left ventricular ejection fraction. Remedia 2017; 27: 113 119. Increasing incidence of chronic heart failure and its unfavorable prognosis keep calling for novel pharmacotherapeutic approaches. ew class of drugs described as ARI (angiotensin receptor/neprilysin inhibitor) recently widened the spectrum of possibilities how to treat heart failure with decreased left ventricular ejection fraction. Statistically and clinically significant lowering of cardiovascular mortality and risk of rehospitalization for heart failure was shown in the PARADIGM HF trial following the treatment with sacubitril valsartan, so far the only representative of ARI. The ARI drugs are indicated in patients with stabilized heart failure YHA II III and decreased left ventricular ejection fraction; they can be considered an alternative of the current standard treatment with renin angiotensin aldosterone system blockers. Key words: chronic heart failure left ventricular ejection fraction sacubitril valsartan PARADIGM HF trial. Úvod Chronické srdeční selhání (CHSS) je zásadním problémem současné kardiologie, jeho léčba je náročná medicínsky, logisticky i finančně. Incidence CHSS stoupá, a to jak formy se sníženou, tak se zachovalou ejekční frakcí levé komory [1]. Přes pokroky v terapii je prognóza srdečního selhání nepříznivá, jakýkoliv nový postup či farmakoterapie tak může zásadním způsobem zlepšit prognózu nemocných. V tomto přehledu se budeme věnovat především poznatkům o léčbě CHSS se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) levé komory novým perorálním přípravkem, který obsahuje účinný komplex látek: sakubitril valsartan. Léková třída ARI a sakubitril valsartan Přípravek obsahuje komplex sodné soli sakubitril valsartan, který působí jako duální inhibitor neprilysinu (prostřednictvím sakubitrilu) a AT 1 receptorů (účinek valsartanu), čímž potencuje prospěšné kardiovaskulární účinky natriuretických peptidů (P) a blokuje hyperaktivaci sys tému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) způsobující vazokonstrikci, retenci sodíkových iontů, proliferaci vaziva, remodelaci cév i levé srdeční komory, hypertrofii kardiomyocytů a jejich apoptózu. Přípravek byl registrován v Evropské unii (EU) v říjnu 2015 pod názvem Entresto a je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory u dospělých pacientů [2]. Léčivo je registrováno ve třech silách: 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg; ATC skupina: valsartan a sakubitril (C09DX04) [2]. Fyzikálně chemické vlastnosti Valsartan je chemicky L valin, (1 oxopentyl) [[2 (2Htetrazol 5 yl)[1,1 bifenyl] 4 yl]metyl] C 24 H 29 5 3 ; jedná se o bílý prášek bez zápachu rozpustný v etanolu, metanolu a lehce rozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost je 435,52 kda. Disociační konstanta činí 3,9 pka pro uhličitou skupinu a 4,7 pka pro H te tra zo lo vou. Sakubitril je chemicky [1,1 bifenyl] 4 pentanová kyselina, γ [(3 karboxy 1 oxopropyl)amino] α metyl, α etyl ester, (αr, γs) C 24 H 29 5 ; látka nebyla izolována. Molekulová hmotnost je 411,49 kda; disociační konstanta činí 4,6 pka [3]. Mechanismus účinku Ačkoliv je stávající dostupná farmakoterapie cílena především na inhibici RAAS a sympatického nervového systému (SS), a tím na potlačení jejich nepříznivých účinků na kardiovaskulární systém, u HFrEF dochází rovněž k aktivaci dalších neurohumorálních systémů, jež jsou kontraregulační a jejichž účinky jsou naopak kardiovaskulárně prospěšné. Jejich aktivace v různé míře způsobuje pokles krevního tlaku a sympatického tonu (inhibicí RAAS a SS), vazodilataci, natriurézu, inhibici fibrotických procesů a rozvoje hypertrofie cévní stěny a uvolňování vazopresinu [4,5]. ejvíc prozkoumaným systémem s těmito účinky je systém natriuretických peptidů (P). Mezi P patří atriální P (AP), moz kový P (BP) a natriuretický peptid C (CP). I přesto, že jsou si P strukturálně podobné, jsou kódovány odlišnými geny AP a BP vznikají hlavně v srdci a CP především v endoteliálních buňkách systémové vaskulatury [5,6]. atriuretické peptidy jsou degradovány neprilysinem (neutrální endopeptidázou, EP), enzymem, který degraduje také angiotenzin II a další vazoaktivní peptidy. Proto se pozornost zaměřila na vývoj molekul s duální účinkem, jež simultánně Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory 113
atriuretické peptidy Entresto (sakubitril-valsartan) RAAS eprilysin Angiotenzinogen (jaterní sekrece) Angiotenzin I Angiotenzin II AT 1 receptor Sakubitril (proléčivo) eaktivní fragmenty Potencují příznivé účinky P (vazorelaxaci) TK Tonus sympatiku Aldosteron Fibrózu Hypertrofii atriurézu/diurézu LBQ657 (inhibitor neprilysinu) H H H Valsartan H H Inhibuje škodlivé účinky RAAS (vazokonstrikci) TK Tonus sympatiku Aldosteron Fibrózu Hypertrofii Duální inhibice neprilysinu a blokáda AT 1 receptoru pro angiotenzin II. BR. 1 P natriuretické peptidy; RAAS systém renin angiotenzin aldosteron; TK tlak krve inhibují EP a zároveň inhibují RAAS [6]. Molekulou založenou na tomto mechanismu účinku, která jako jediný zástupce byla dosud uvedena do klinické praxe, je právě sakubitril valsartan (zprvu vedený pod kódovým označením LCZ696) (obr. 1). Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Valsartan obsažený v přípravku Entresto je lépe biologicky dostupný než valsartan v jiných lékových formách tablet: 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v přípravku Entresto je ekvivalentní 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách tablet. Po perorálním podání se přípravek Entresto disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril. Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit saku bitrilát (LBQ657). Tyto látky dosahují maximálních plazmatických koncentrací za 2 h (sakubitril), 1 h (valsartan) a 2 h (sakubitrilát). Perorální absolutní biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 % (sakubitril) a 23 % (valsartan). Při podávání přípravku Entresto je dosaženo ustáleného stavu koncentrací sakubitrilu, sakubitrilátu a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně nekumulují, zatímco sakubitrilát se kumuluje 1,6násobně. Podání s jídlem nemá klinicky významný vliv na systémové expozice sakubitrilu, sakubitrilátu a valsartanu. Přípravek Entresto může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Sakubitril, sakubitrilát a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (z 94 97 %). a základě srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou v omezeném množství (0,28 %). Průměrný zdánlivý distribuční objem valsartanu a sakubitrilu byl 75 103 litrů. Biotransformace Sakubitril je rychle konvertován kar bo xyleste rá za mi 1b a 1c na sakubitrilát, který není dále ve významném objemu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi 20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu valsartanu v nízkých koncentracích (< 10 %). Protože metabolismus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu P450, je minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enzymy cytochromu P450 působilo na farmakokinetiku. Eliminace Po perorálním podání je 52 68 % sakubitrilu (primárně jako sakubitrilát) a přibližně 13 % valsartanu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37 48 % sakubitrilu (primárně jako sakubitrilát) a 86 % valsartanu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici. Sakubitril, sakubitrilát a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t 1/2 ) přibližně 1,43 hodiny (sakubitril), 11,48 hodiny (sakubitrilát) a 9,90 hodiny (valsartan). Klinický význam lékové skupiny sakubitril valsartan V roce 2016 byli publikovány aktualizované doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) [1], které byly následně přijaty i Českou kardiologickou společností pro léčbu srdečního selhání [7], kde největší novinkou v rámci léčebného algoritmu je právě zařazení nové lékové skupiny ARI (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor) zastoupené sakubitril valsartanem. 114 Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory
lékové profily TAB. 1 Rozdíly v léčbě sakubitril valsartanem a enalaprilem ve studii PARADIGM HF Výskyt cílového ukazatele v jednotlivých větvích (n, %) Primární společný cílový ukazatel Úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo první hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání Jednotlivé složky primárního společného cílového ukazatele Sakubitril valsartan (n = 4 187) Enalapril (n = 4 212) 914 (21,8) 1 117 (26,5) Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 558 (13,3) 1 693 (16,5) Hospitalizace z důvodu srdečního selhání 537 (12,8) 1 658 (15,6) CI interval spolehlivosti, confidence interval; HR relativní riziko, hazard ratio Podle [8] McMurray, et al., 2014 HR (95% CI) 0,80 (0,73 0,87) 0,80 (0,71 0,89) 0,79 (0,71 0,89) Klinické hodnocení Přípravek sakubitril valsartan je indikován k léčbě pacientů se stabilním symptomatickým CHSS s redukovanou ejekční frakcí levé komory u dospělých pacientů. Schválení této indikace v EU a následnému zařazení do guidelines pro léčbu srdečního selhání s doporučením třídy I předcházelo publikování rozsáhlé mortalitně morbiditní studie PARADIGM HF [4,8]. Ve studii bylo randomizováno celkem 8 399 nemocných, 4 187 do větve se sakubitril valsartanem a 4 212 do větve s enalaprilem. Všichni pacienti museli splňovat tato vstupní kritéria: věk nad 18 let, stabilizované CHSS, ejekční frakce levé komory 40 %, což bylo záhy po zahájení studie upraveno na 35 %, dále zvýšení plazmatické koncentrace BP ( 150 pg/ml) nebo T probp ( terminální fragment na triure tic ké ho peptidu typu B; 600 pg/ml), či pokud byli pacienti v předchozích 12 měsících hospitalizováni pro srdeční selhání, koncentrace BP 100 pg/ml nebo T probp 400 pg/ml. Účastníci studie byli před zařazením léčeni nejméně čtyři týdny stabilními dávkami inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo sartanů v ekvivalentu minimálně 10 mg enalaprilu denně v kombinaci s betablokátory. Mezi vyřazovací kritéria patřila hypotenze, renální insuficience, hyperkalemie a anamnéza angioedému či jiných významných nežádoucích účinků při léčbě inhibitory ACE nebo sartany. Pacienti s hodnotou systolického krevního Primární hodnocené parametry Úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace z důvodu SS Úmrtí z KV příčin Hospitalizace z důvodu SS HR (95% CI) 0,80 (0,73 0,87) 0,80 (0,71 0,89) 0,79 (0,71 0,89) Sekundární hodnocené paramety Úmrtí ze všech příčin 0,84 (0,76 0,93) Jiné Ambulantní návštěva při zhoršení stavu ávštěva pohotovosti z důvodu SS Hospitalizace z KV příčin Hospitalizace ze všech příčin Přijetí na JIP 0,84 (0,74 0,94) 0,66 (0,52 0,85) 0,88 (0,81 0,95) 0,88 (0,82 0,94) 0,87 (0,78 0,98) 0,003 0,019 Sakubitril valsartan lepší 0,80 1,0 Enalapril lepší GRAF 1 Přehled hlavních klinických parametrů ze studie PARADIGM HF; podle [8,10] McMurray, et al., 2014, McMurray, 2015. Shrnutí klinického přínosu léčby sakubitril valsartanem oproti enalaprilu. Výsledky jsou zaznamenány u pacientů, kteří prodělali nejméně jednu příhodu (opětovné výskyty nefatálních příhod nejsou zahrnuty). V případě pohotovosti jsou míněny návštěvy, které nevedly k přijetí do péče. Péče o ambulantní pacienty se zhoršením stavu je definována jako: přidání nového léku k terapii zhoršujícího se srdečního selhání, zvýšení dávky diuretika po dobu déle než jeden měsíc, potřeba nitrožilní terapie. CI interval spolehlivosti, confidence interval; HR poměr rizik, hazard ratio; JIP jednotka intenzivní péče; KV kardiovaskulární; SS srdeční selhání Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory 115
Závěr K dostupným důkazům z klinických studií o snížení mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory pro terapii na bázi inhibitorů ACE, betablokátorů nebo blokátorů mineralokortikoidních receptorů (obvykle společně s diuretiky, jež zmírňují příznaky a známky městnání) přibyla i nová skupina tzv. ARI (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor). Její zatím jediný zástupce sakubitril valsartan po přidání ke standardní terapii betablokátory a blo tlaku < 100 mm Hg, závažnou poruchou funkce ledvin (odhad glomerulární filtrace [egfr] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) a závažnou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně sledováni. V průběhu zařazení pacientů do studie byla použita metoda tzv. run in periody, kdy byli pacienti titrováni nejprve na dávku 2 10 mg enalaprilu a následně po dobu 4 6 týdnů na dávku 2 49 mg/51 mg, resp. 97 mg/103 mg sakubitril valsartanu. Teprve pokud nemocní úspěšně absolvovali run in fázi, byli randomizováni v poměru 1 : 1 k dvojitě zaslepené léčbě enalaprilem (2 10 mg denně) nebo sakubitril valsartanem v dávce 97 mg/103 mg dvakrát denně. V obou léčebných větvích byly zkoušené látky přidávány ke standardní terapii srdečního selhání (k betablokátorům, antagonistům mineralokortikoidních receptorů, pokud je pacient toleroval a byl indikován, a k diuretikům). emocní mohli mít rovněž implantovanou přístrojovou léčbu (implantabilní defibrilátory nebo srdeční resynchronizační léčbu či jejich kombinaci). PARADIGM HF je doposud největší provedenou studií u pacientů s CHSS. bě skupiny se nelišily v základních charakteristikách, přibližně 70 % zařazených pacientů bylo klasifikováno do třídy YHA II a 24 % do třídy YHA III (klasifikace dle ew York Heart Association). Primárním sledovaným cílovým ukazatelem byl součet úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro srdeční selhání. Sekundární cílové ukazatele tvořily úmrtí z jakékoliv příčiny, změna v kvalitě života hodnocená Kansaským kardiomyopatickým dotazníkem (KCCQ) a bezpečnostní cílové ukazatele výskyt fibrilace síní a zhoršení renálních funkcí. Medián délky sledování nemocných byl 27 měsíců. Hlavní výsledky studie PARADIGM HF jednoznačně prokázaly prospěch léčby sakubitril valsartanem oproti enalaprilu. Po léčbě sakubitril valsartanem bylo docíleno 20% redukce rizika primárního sledovaného parametru (kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání). Pro jednotlivé komponenty primárního cílového ukazatele byl pak zaznamenán pokles relativního rizika o 20 % u úmrtí z kardiovaskulárních příčin a o 21 % u hospitalizace pro srdeční selhání. Všechny tyto rozdíly byly vysoce statisticky významné a efekt léčby byl patrný velmi brzy po jejím zahájení (tab. 1). Rovněž celková mortalita byla snížena, a to o 16 % ve prospěch terapie sakubitril valsartanem, přičemž těchto výsledků bylo dosaženo při léčbě ostatními přípravky zlepšujícími prognózu pacientů s CHSS (tedy betablokátory a inhibitory mineralokortikoidních receptorů) a se symp tomatickou terapií diuretiky. Léčba kombinací sakubitril valsartan byla oproti monoterapii enalaprilem také spojena s významným zlepšením kvality života. Z dalších dostupných výsledků analýz studie PARADIGM HF stojí za zmínku analýza u přežívajících pacientů, u nichž byly mimo jiné zjištěny následující prospěšné účinky při léčbě sakubitril valsartanem [9]. Došlo k významnému snížení rizika první návštěvy pohotovosti a opakovaných mnohočetných návštěv pohotovosti o 30 % (p = 0,017), snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání a opakovaných mnohočetných hospitalizací pro srdeční selhání (o 29 %; p = 0,001), bylo zaznamenáno i méně hospitalizací z kardiovaskulárních příčin (p ) a o 23 % méně hospitalizací pro srdeční selhání (p ) [10] (graf 1). Ze studie PARADIGM HF jsou rovněž známa data hodnotící příčiny úmrtí pacientů s CHSS se sníženou ejekční frakcí levé komory. Většina úmrtí ve studii nastala z kardiovaskulárních příčin (80,9 %) a riziko tohoto úmrtí bylo léčbou sakubitril valsartanem sníženo o 20 % ve srovnání s enalaprilem (HR [hazard ratio, poměr rizik] = 0,80, 95% CI [confidence interval, interval spolehlivosti] 0,72 0,89, p ). ejčastějšími příčinami kardiovaskulárního úmrtí byla náhlá srdeční úmrtí (44,8 %) a úmrtí z důvodu zhoršení srdečního selhání (26,5 %). Po terapii sakubitril valsartanem oproti enalaprilu došlo ke snížení rizika náhlého srdečního úmrtí o 20 % (HR = 0,80, 95% CI 0,68 0,94, p = 0,008) a ke snížení rizika úmrtí pro zhoršení srdečního selhání o 21 % (HR = 0,79, 95% CI 0,64 0,98, p = 0,034). Účinek léčby na snížení rizika náhlých srdečních úmrtí nebyl ovlivněn implantací defibrilátoru (ICD) (HR pro pacienty s ICD = 0,49, 95% CI 0,25 0,98; HR pro pacienty bez ICD = 0,82, 95% CI 0,69 0,98, p = 0,17) [11]. Bezpečnostní profil sakubitril valsartanu Z pohledu bezpečnosti se po terapii sakubitril valsartanem vyskytlo více případů symptomatické hypotenze oproti terapii enalaprilem, jež však nevedly k častějšímu přerušení studijní léčby. V ostatních případech byl bezpečnostní profil srovnatelný s enalaprilem. aopak u signifikantně menšího počtu pacientů léčených sakubitril valsartanem byla oproti léčbě enalaprilem zaznamenána nižší četnost výskytu kašle, hyperkalemie a zvýšených koncentrací kreatininu [8]. Při analýze podskupin nebylo možné identifikovat žádnou, která by z léčby sakubitril valsartanem měla větší přínos než ostatní. Snížení relativního rizika pro primární sledovaný ukazatel bylo přítomno velmi konzistentně napříč všemi 18 předem specifikovanými podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy, geografické polohy, třídy YHA (II/III), ejekční frakce levé komory, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní [8] (graf 2). Praktická doporučení Ze studie PARADIGM HF a další dostupné evidence vzešlo kromě významných výsledků i několik praktických doporučení, jež je třeba mít při iniciaci léčby sakubitril valsartanem na paměti. Při převodu pacienta z léčby inhibitory ACE je nutno před zahájením terapie sakubitril valsartanem vždy dodržet 36hodinovou tzv. vymývací (wash out) periodu. Přičemž současné podání sakubitril valsartanu a inhibitorů ACE je kontraindikováno. Doporučená zahajovací dávka je 49 mg/51 mg dvakrát denně, kromě specifických stavů vyžadujících zahájení léčby dávkou 24 mg/26 mg dvakrát denně (např. u pacientů s hodnotou systolického krevního tlaku 100 110 mm Hg, se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin [egfr 30 60 ml/min/1,73 m 2 ] nebo středně těžkou poruchou funkce jater [podle Childovy Pughovy klasifikace kategorie B] nebo s hodnotami AST/ALT [aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza] dosahujícími více než dvojnásobku horní hranice normálního rozmezí). Dávka by měla být poté titrována do dosažení cílového podání jedné tablety 97 mg/103 mg dvakrát denně, podle tolerance pacienta. V dávce 97 mg/103 mg sakubitril valsartanu je obsažen ekvivalent dávky 160 mg valsartanu, z toho důvodu se nedoporučuje podávat ani v kombinaci s jiným sartanem. Vzhledem k mechanismu účinku, kdy dochází k inhibici degradace BP a tím ke vzestupu jeho koncentrací, což přináší prospěšné kardiovaskulární účinky, není BP vhodným biomarkerem srdečního selhání u pacientů léčených sakubitril valsartanem. Vhodným biomarkerem pro pacienty léčené sakubitril valsartanem je tedy T probp [2]. 116 Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory
Podskupina Počet pacientů (sakubitril valsartan) (enalapril) Primární cílový ukazatel HR (95% CI) pro interakci Úmrtí z kardiovaskulárních příčin HR (95% CI) pro interakci Všichni pacienti 4 187 4 212 Věk 0,47 0,70 < 65 let 2 111 2 168 65 let 2 076 2 044 Věk 0,32 0,62 < 75 let 3 403 3 433 75 let 784 779 Pohlaví 0,63 0,92 Muži 3 308 3 259 Ženy 879 953 Rasa 0,58 0,88 Běloši 2 763 2 781 Černoši 213 215 Asijská 759 750 Rodilí Američané 84 88 Jiná 368 378 Region 0,37 0,81 Severní Amerika 310 292 Latinská Amerika 713 720 Západní Evropa a jiné 1 026 1 025 Střední Evropa 1 393 1 433 Asie Tichomoří 745 742 Klasifikace YHA 0,03 0,76 I nebo II 3 178 3 130 III nebo IV 1 002 1 076 dhadovaná GFR 0,91 0,73 < 60 ml/min/1,73 m 2 1 541 1 520 60 ml/min/1,73 m 2 2 646 2 602 Diabetes 0,40 0,05 e 2 736 2 756 Ano 1 451 1 456 Systolický TK 0,87 0,62 Medián 2 239 2 275 > Medián 1 889 1 913 Ejekční frakce levé komory 0,71 0,80 Medián 2 230 2 275 > Medián 1 948 1 936 Ejekční frakce levé komory 0,36 0,36 35 % 3 715 3 722 > 35 % 472 489 Fibrilace síní 0,25 1,00 e 2 670 2 638 Ano 1 517 1 574 T probp 0,16 0,33 Medián 2 079 2 116 > Medián 2 103 2 087 Hypertenze 0,87 0,14 e 1 218 1 241 Ano 2 969 2 971 Předchozí užití ACEI 0,09 0,06 e 921 946 Ano 3 266 3 266 Předchozí užití antagonisty aldosteronu 0,10 0,32 e 1 916 1 812 Ano 2 271 2 400 Předchozí hospitalizace z důvodu srdečního selhání 0,10 0,19 e 1 580 1 545 Ano 2 607 2 667 Čas od diagnózy srdečního selhání 0,27 0,21 1 rok 1 275 1 248 > 1 5 let 1 621 1 611 > 5 let 1 291 1 353 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 Sakubitril valsartan Enalapril Sakubitril valsartan Enalapril GRAF 2 Podskupinová analýza ze studie PARADIGM HF; podle [8] McMurray, et al., 2014. ACEI inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu; CI interval spolehlivosti, confidence interval; GFR glomerulární filtrace; HR poměr rizik, hazard ratio; T probp terminální fragment natriuretického peptidu typu B; YHA klasifikace podle ew York Heart Association; TK tlak krve 118 Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory
kátory mineralokortikoidních receptorů v robustní mortalitně morbiditní studii PARADIGM HF prokázal statisticky, ale především klinicky významný účinek ve snížení kardiovaskulární mortality (o 20 %; p = 0,00004) a ve snížení rizika rehospitalizace pro srdeční selhání (o 21 %; p = 0,00004), a to při redukci celkové mortality (o 16 %; p = 0,0005) oproti současné standardní léčbě inhibitoru ACE. ová léková třída ARI je tedy indikována u pacientů se stabilizovaným srdečním selháním v klinickém stadiu YHA II III a se sníženou ejekční frakcí levé komory ( 35 %) zlepšuje prognózu těchto nemocných a lze předpokládat, že se stane alternativou současné standardní terapie inhibitory RAAS. Literatura [1] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Authors/ Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016; 18: 891 975. doi: 10.1002/ejhf.592. Epub 2016 May 20. [2] SPC Entresto, Státní ústav pro kontrolu léčiv: Databáze léků [online]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0209042 [3] PRDUCT MGRAPH Entresto, ovartis Pharmaceuticals Canada Inc., 2016. [4] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PAR- ADIGM HF). Eur J Heart Fail 2013; 15: 1062 1073. [5] Potter LR. atriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J 2011; 278: 1808 1817. [6] Bayes Genis A, Barallat J, Richards AM. A test in context: neprilysin: function, inhibition, and biomarker. J Am Coll Cardiol 2016; 68, 639 653. [7] Špinar J, Hradec J, Špinarová L, Vítovec J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2016; 58: 597 636. [8] McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin neprilysin inhibition vs enalapril in heart failure. Engl J Med 2014; 371: 993 1004. [9] Packer M, McMurray JJV, Desai AS, et al., for the PARADIGM HF Investigators and Coordinators. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015; 131: 54 61. [10] McMurray JJ. eprilysin inhibition to treat heart failure: a tale of s science, serendipity, and second chances. Eur J Heart Fail 2015; 17: 242 247. [11] Desai AS, McMurray JJ, Packer M, et al. Effect of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015; 36: 1990 1997. Doručeno do redakce: 14. 3. 2017 Přijato k publikaci: 21. 3. 2017 Doc. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D. II. interní klinika 1. LF UK a VF U emocnice 2, 128 08 Praha 2 e mail: jan.belohlavek@vfn.cz Sakubitril valsartan v léčbě chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory 119