3. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha

ročník 27 číslo 2/2017 lékové profily Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA 3. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Svačina Š.. Remedia 2017; 27: 127 131. (Mysimba) je nové centrálně působící antiobezitikum. Tato fixní kombinace (v tabletě s prodlouženým uvolňováním) je v léčbě obezity velmi účinná, neboť obě její složky se v terapeutickém efektu vzájemně doplňují. Bupropion je inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu a naltrexon antagonista opioidních receptorů. Bupropion uvolňuje hormon stimulující alfa melanocyty (alpha melanocyte stimulating hormone, α MSH), který působí anorekticky, a beta endorfiny, jež vytvářejí zpětnou inhibiční vazbu a tlumí anorektický efekt. Úbytek tělesné je zapříčiněn α MSH, jehož působení zesiluje naltrexon, který blokuje inhibiční účinek beta endorfinů. Právě kombinace léčiv má výrazný efekt na hmotnost a další složky metabo lického syndromu. Proběhla už rovněž studie s velmi zajímavým pozitivním kardiovaskulárním účinkem v prvních měsících léčby kombinací naltrexon/bupropion. Do české obezitologie a diabetologie tak vstupuje nová účinná fixní kombinace, která ukončuje téměř desetileté období s omezeným přístupem k podávání centrálně působících antiobezitik. Klíčová slova: antiobezitika bupropion naltrexon obezita diabetes metabolický syndrom kardiovaskulární účinek. Summary Svacina S. Naltrexone/bupropion. Remedia 2017; 27: 127 131. Naltrexone/bupropion (Mysimba) is a new centrally acting anti obesity medication. It is a fixed combination of two drugs (in prolonged release tablet) that is higly effective in obesity treatment because of synergistic therapeutic effect of both its components. Bupropion acts as both dopamine, and norepinephrine reuptake inhibitor. Naltrexone is an opioid receptor antagonist. Bupropion releases alpha melanocyte stimulating hormone (α MSH) causing loss of appetite, while at the same time stimulates the release of beta endorphins creating negative feedback to supress anorexic effect. Weight loss is caused by α MSH supported in its action by naltrexone which blocks inhibitory effect of beta endorphins. It is the combination of the two drugs that has a significant effect on body weight and other components of the metabolic syndrome. Very interesting beneficial cardiovascular effect in the first few months of naltrexone/bupropion treatment has been shown by clinical trial. Introduction of this new effective fixed drug combination into the Czech obesitology and diabetology community announces the end of almost ten years lasting period of limited access to centrally acting anti obesity drugs. Key words: anti obesity drugs bupropion naltrexone obesity diabetes metabolic syndrome cardiovascular effect. Farmakologická skupina Přípravek patří do farmakoterapeutické skupiny A08AA, centrálně působící léčiva k terapii obezity, ATC kód: A081162 (bupropion a naltrexon). Základní informace o přípravku uvádíme podle Souhrnu údajů o přípravku [1]. Léková forma (Mysimba) je k dispozici ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním (8 mg/90 mg). Jedna tableta obsahuje naltrexoni hydrochloridum 8 mg, což odpovídá naltrexonum 7,2 mg, a bupropioni hydrochloridum 90 mg, což odpovídá bupropionum 78 mg. Jedná se o modrou, bikonvexní, kulatou tabletu o průměru 11,9 mm s vyraženým nápisem NB 890 na jedné straně. Mechanismus účinku farmakodynamika Přesné neurochemické vlivy kombinace naltrexon/bupropion potlačující chuť k jídlu nebyly do detailu objasněny, její předpokládaný mechanismus účinku ilustruje obrázek 1. Léčivý přípravek má dvě složky: naltrexon, μ opioidního antagonistu, a bupropion, slabý inhibitor neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Uvedené složky ovlivňují dvě hlavní oblasti mozku, konkrétně nucleus arcuatus hypothalami a dopaminergní mezolimbický systém odměny. Bupropion řídí v nucleus arcuatus hypothalami neurony proopiomelanokortinu (proopiomelanocortin, POMC), které uvolňují hormon stimulující alfa melanocyty (alpha melanocyte stimulating hormone, α MSH) působící na receptory melanokortinu 4. Pokud se vyplaví α MSH, neurony POMC zároveň uvolňují beta endorfin, endogenního agonistu μ opioidních receptorů. Vazba beta endorfinu na μ opioidní receptory v neuronech POMC zprostředkovává negativní zpětnovazební smyčku k těmto neuronům, což vede k poklesu vyplavování α MSH. Blokování uvedené inhibiční zpětnovazební smyčky naltrexonem je navrženo k usnadnění silnější a déletrvající aktivace neuronů POMC a tím ke zvýšení účinku bupropionu na energetickou rovnováhu. Předklinické údaje naznačují, že naltrexon a bupropion mohou mít při souběžném podání v této oblasti více než aditivní účinky na snížení příjmu potravy. Farmakokinetické vlastnosti Výsledky studie relativní biologické dostupnosti s jednorázovou dávkou přípravku u zdravých jedinců prokázaly, že kombinované tablety jsou bioekvivalentní tabletám naltrexonu s okamžitým uvolňováním (IR) nebo bupropionu s prodlouženým uvolňováním (ER) podávaným jako samostatné látky. V návaznosti na jednorázové perorální užití kombinovaných tablet naltrexon/bupropion zdravými osobami bylo dosaženo vrcholové koncentrace (c max ) naltrexonu a bupropionu přibližně dvě, resp. tři hodiny po podání. Na základě měření plochy pod křivkou sérové koncentrace (AUC) nebyly zjištěny žádné rozdíly v biologické dostupnosti naltrexonu nebo bupropionu při podání v kombinaci ve srovnání se samostatným podáním obou látek. Avšak vzhledem k prodlouženému charakteru uvolňování léčiva v případě kombinace byla výrazně snížena hodnota maximální plazmatické koncentrace pro naltrexon ve srovnání s 50 mg naltrexon hydrochloridu IR podávaného samostatně (přibližně dvojnásobný rozdíl po úpravě dávky). Hodnota c max bupropionu v kombinaci naltrexon/bupropion (180 mg bupropion hydrochloridu) byla ekvivalentní hodnotě c max bupropionu ER (150 mg bupropion hydrochloridu), což ukazuje, že hodnota c max bupropionu dosažená léčbou kombinací naltrexon/bupropion (360 mg bupropion hydrochloridu denně) je srovnatelná s hodnotou dosaženou za použití komerčně dostupného 127

lékové profily ročník 27 číslo 2/2017 Bupropion Neuronální zpětné vychytávání dopaminu, noradrenalinu Naltrexon Beta endorfin Dopamin, noradrenalin v synaptických štěrbinách MOP R Stimulace neuronů POMC POMC α MSH Beta endorfin α MSH MC4R Snížení tělesné Chuť k jídlu OBR. 1 Mechanismus účinku kombinace naltrexon/bupropion na snížení tělesné ; podle [2] Christou, et al., 2015. α MSH hormon stimulující alfa melanocyty, alpha melanocyte stimulating hormone; MC4R receptor pro melanokortin 4, melanocortin 4 receptor; MOP R µ opioidní receptor, µ opioid receptor; POMC proopiomelanokortin, proopiomelanocortin bupropionu ER (300 mg bupropion hydrochloridu denně) podaného samostatně. Naltrexon a bupropion jsou dobře absorbovány z gastrointestinálního traktu (z více než 90 %), avšak naltrexon má významný efekt prvního průchodu játry, a tedy omezenou systémovou biologickou dostupnost s pouze 5 6 % dosahujícími systémové cirkulace. Pokud byla kombinace naltrexon/bupropion podávána s vysoce tučným jídlem, hodnoty AUC a c max pro naltrexon se zvýšily 2,1násobně, resp. 3,7násobně, a hodnoty AUC a c max pro bupropion 1,4násobně, resp. 1,8násobně. Vazba na plazmatické bílkoviny není u naltrexonu (21 %) ani u bupropionu (84 %) rozsáhlá, což ukazuje nízký potenciál pro lékové interakce při vytěsňování. V návaznosti na jednorázové perorální podání kombinovaných tablet naltrexon/bupropion zdravým jedincům byl průměrný eliminační poločas (t ½ ) přibližně 5 hodin pro naltrexon a 21 hodin pro bupropion. Změna tělesné 0 5 10 15 Pacienti se změnou/přerušením léčby ve studii Placebo + BMOD Čas (měsíce) NB + BMOD 5,1 % 9,3 % Pacienti dokončivší studii 7,3 % 11,5 % 0 8 16 24 40 48 56 56 GRAF 1 Procentuální úbytek tělesné pacientů ve studii ve srovnání s výchozími hodnotami v populaci se změnou/přerušením léčby (placebo + BMOD, n = 193; NB + BMOD, n = 482) a v populaci těch, kteří studii dokončili dle původního léčebného záměru (placebo + BMOD, n = 106; NB + BMOD, n = 301); podle [3] Wadden, et al., 2011. p < 0,001 pro NB + BMOD vs. placebo + BMOD BMOD změna chování, behavior modification; ITT analýza podle původního léčebného záměru, intention to treat analysis; n počet pacientů; NB naltrexon SR mg denně a bupropion SR 360 mg denně 128

POZVÁNKA NA WEBCAST www.obezita-in.cz/webcast NOVÉ MOŽNOSTI FARMAKOTERAPIE OBEZITY POMOZTE SVÝM PACIENTŮM ZAPOMENOUT NA HLAD A CHUTĚ NA NĚCO DOBRÉHO Farmakoterapie obezity NOVÁ Akreditováno ČLK Zkrácené informace o přípravku - MYSIMBA 8 mg/90 mg TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM Název: Mysimba 8mg/90 mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Složení: Jedna tableta obsahuje naltrexoni hydrochloridum 8 mg, což odpovídá naltrexonum 7,2 mg a bupropioni hydrochloridum 90 mg, což odpovídá bupropionum 78 mg. Indikace: Přípravek je indikován jako doplněk k dietě se sníženými obsahem kalorií a při zvýšené fyzické aktivitě v rámci řízení tělesné u dospělých pacientů ( 18 let) s počátečním indexem tělesné (Body Mass Index, BMI) 30 kg/m2 (obezita) nebo 27 kg/m2 až < 30 kg/m2 (nadváha) za přítomnosti jedné nebo více přidružených chorob souvisejících s hmotností (např. diabetes 2. typu, dyslipidemie nebo kontrolovaná hypertenze). Léčba přípravkem musí být přerušena po 16 týdnech, pokud pacienti neztratili alespoň 5 % své původní tělesné. Dávkování a způsob podání: Po zahájení léčby by dávka měla být zvyšována v průběhu 4 týdnů následovně: Týden 1: Jedna tableta ráno; Týden 2: Jedna tableta ráno a jedna tableta večer; Týden 3: Dvě tablety ráno a jedna tableta večer; Týden 4 a dále: Dvě tablety ráno a dvě tablety večer. Maximální denní dávka přípravku Mysimba jsou dvě tablety 2x denně v celkové dávce mg naltrexon-hydrochloridu a 360 mg bupropion-hydrochloridu. by měl být s opatrností používán u pacientů nad 65 let a není doporučen u pacientů nad 75 let. Perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím vody. Tablety se přednostně užívají s jídlem. Tablety se nesmí řezat, kousat ani drtit. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku; pacienti s nekontrolovanou hypertenzí; pacienti s aktuálním záchvatovitým onemocněním nebo epileptickými záchvaty v anamnéze; pacienti se známým nádorem centrální nervové soustavy; pacienti podstupující akutní vysazení alkoholu nebo benzodiazepinů; pacienti s anamnézou bipolární poruchy; pacienti užívající souběžnou léčbu obsahující bupropion nebo naltrexon; pacienti se současnou nebo předchozí diagnózou bulimie nebo anorexie nervosa; pacienti v současné době závislí na chronicky podávaných opioidech nebo opioidních agonistech (např. methadonu) nebo u pacientů s akutním vysazením opioidů; pacienti užívající současně podávané inhibitory monoaminooxidázy. Mezi vysazením IMAO a zahájením léčby kombinací naltrexon/bupropion by mělo uplynout minimálně 14 dnů; Pacienti s těžkou poruchou funkce jater; pacienti s terminálním selháním ledvin nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Zvláštní upozornění: Sebevražda a sebevražedné chování: Metaanalýza placebem kontrolovaných studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko sebevražedného chování při užívání antidepresiv u pacientů mladších než 25 let. Důkladné sledování pacientů a zejména mladých dospělých pacientů a pacientů s vysokým rizikem by mělo doprovázet léčbu kombinací naltrexon/tbupropion především na začátku léčby a při změně dávkování. Záchvaty: Je třeba zvýšené opatrnosti při předepisování kombinace naltrexon/bupropion u pacientů s predispozičními faktory, které mohou zvýšit riziko záchvatů, zahrnujících: anamnézu poranění hlavy; nadměrnou konzumaci alkoholu nebo závislost na kokainu nebo stimulanciích; vzhledem k tomu, že léčba naltrexonem/bupropionem může mít za následek snížení hladiny glukózy u pacientů s diabetem, měla by se dávka inzulínu anebo perorálních antidiabetických léčivých přípravků posoudit, aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie, což by mohlo predisponovat pacienty k záchvatu; současné podávání léčivých přípravků, které mohou snížit práh pro vznik záchvatu, které zahrnují antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy, chinolony a sedativní antihistaminika. Pacienti užívající opioidní analgetika: podávání přípravku pacientům podstupujícím chronickou léčbu opioidy je kontraindikováno. Alergické reakce: V klinických studiích s bupropionem byly hlášeny anafylaktoidní/ anafylaktické reakce. Laktóza: Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Interakce: Bupropion je metabolizován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion především cytochromem P450 CYP2B6; proto existuje potenciál pro interakce při současném podávání s léčivými přípravky, které indukují nebo inhibují CYP2B6. Přestože není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit hydroxybupropion inhibují CYP2D6 dráhu a existuje možnost ovlivnění léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6. Souběžné podávání bupropionu s léky, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP2D6, mezi které patří určitá antidepresiva (SSRI a mnoho tricyklických antidepresiv, např. desipramin, imipramin, paroxetin), antipsychotika (např. haloperidol, risperidon a thioridazin), beta-blokátory (např. metoprolol) a antiarytmika typu 1C (např. propafenon a flekainid), se má provádět s opatrností a mělo by se zahájit na spodní hranici dávkového rozsahu souběžně podávaného léčivého přípravku. Těhotenství a kojení: Naltrexon / bupropion by neměl být užíván během těhotenství nebo u žen, které se v současnosti pokoušejí otěhotnět. Naltrexon / bupropion by neměl být používán během kojení (vylučuje se do mateřského mléka). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility při kombinovaném použití naltrexonu a bupropionu. Nežádoucí účinky: Snížený počet lymfocytů, hypersenzitivní reakce (kopřivka), snížená chuť k jídlu, podrážděnost, afektivní poruchy, deprese, anxieta, závratě, třes, dysgeusie, poruchy pozornosti, letargie, poruchy koncentrace, bolest hlavy, poruchy chuti, zvýšené slzení, tinitus, vertigo, palpitace, změny elektrokardiogramu, návaly horka, bolest na hrudi, sucho v ústech, bolest zubů, bolest horní části břicha, průjem, gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu a zvracení, bolest břicha, hyperhidróza, pruritus, alopecie, vyrážka, pocení, oddálená ejakulace, pocit nervozity, zvýšení energie, zimnice, horečka, hyperhidróza. Držitel registračního rozhodnutí: Orexigen Therapeutics Ireland Limited, Dublin 2, Irsko. Registrační číslo: EU//1/14/988/001 Balení dostupné na trhu: 112 tablet. Datum revize textu: 20.10.2015. Před předepsáním se seznamte s úplným souhrnem údajů o přípravku. Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci o přípravku získáte na adrese: PharmaSwiss ČR, s.r.o., Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7. URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. 8 mg / 90 mg tablety s prodlouženým uvolňováním SOUČÁST SKUPINY VALEANT PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL, INC. PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c, Praha 7 170 00 Tel.: +420 234 719 600, E-mail czech.info@valeant.com www.pharmaswiss.cz MYS-CZ1609-1058

lékové profily ročník 27 číslo 2/2017 TAB. 1 Údaje z klinických studií fáze III týkající se přípravku naltrexon/bupropion Studie Trvání Pacienti Léčebné skupiny COR I 56 týdnů n = 1 742 2. 16 mg NAL + 360 mg BUP BMI = 30 45 kg/m 2 nebo 3. Placebo BMI = 27 45 kg/m 2, hypertenze, dyslipidemie COR II 56 týdnů n = 1 496 stejně jako v COR I Vyřazovací kritéria: DM COR BMOD 56 týdnů n = 793 stejně jako v COR I Vyřazovací kritéria: DM COR Diabetes 56 týdnů n = 505 diabetes mellitus 2. typu, BMI = 27 45 kg/m 2, HbA 1c = 7 10 %, glykemie nalačno < 270 mg/dl (14,99 mmol/l) NB 201 48 týdnů n = 419 BMI = 30 40 kg/m 2, nekuřáci, normotenzní, LDL cholesterol < 190 mg/dl (4,92 mmol/l), TG < 400 mg/dl (4,52 mmol/l), glykemie nalačno < 140 mg/dl (7,77 mmol/l) Greenway, et al. 24 týdnů n = 238 BMI = 30 40 kg/m 2 Behaviorální terapie: intenzivní Behaviorální terapie: doplňková 1. 16 mg NAL + 400 mg BUP 2. mg NAL + 400 mg BUP 3. 48 mg NAL + 400 mg BUP 4. 400 mg BUP 5. 48 mg NAL 6. Placebo 1. 50 mg NAL + 300 mg BUP 2. 300 mg BUP + placebo 3. 50 mg NAL + placebo 4. Placebo + placebo Počet vyřazených 49 50 42 42 48 41 45 36 63 33 36 Úbytek 6,1 5,0 1,3 6,4 1,2 9,3 5,1 5,0 1,8 5,4 5,4 4,3 2,7 1,2 0,8 3,7 3,2 1,7 0,6 5% úbytek 48 39 16 17 66 45 19 52 39 26 10 15 26 15 12 BMI index tělesné, body mass index; BUP bupropion; DM diabetes mellitus; HbA 1c glykovaný hemoglobin; LDL lipoproteiny o nízké hustotě; NAL naltrexon; TG koncentrace triglyceridů v séru Podle [3] Wadden, et al., 2011 Hlavní metabolit naltrexonu představuje 6 beta naltrexol. Ačkoliv je méně účinný než naltrexon, eliminuje se pomaleji, a proto cirkuluje v mnohem vyšších koncentracích. Naltrexon a 6 beta naltrexol nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 a studie in vitro neukazují na existenci možné inhibice nebo indukce důležitých izoenzymů. Naltrexon je primárně metabolizován na 6 beta naltrexol pomocí dihydrodiol dehydrogenáz. Naltrexon a jeho metabolity jsou vylučovány především ledvinami (37 60 % dávky). Odvozená hodnota pro renální exkreci naltrexonu po perorálním podání upravená pro vazbu plazmatické bílkoviny je 89 ml/min. Enzym odpovědný za hlavní cestu eliminace není znám. Vylučování stolicí je vedlejší eliminační cestou. Bupropion je z velké části metaboli zován na tři aktivní metabolity: hydro xybupropion, treohydroxybupropion a erytro hydroxybupropion. Tyto metabolity mají delší eliminační poločasy než bupropion a akumulují se ve větší míře. Nálezy in vitro naznačují, že CYP2B6 je hlavním izoenzymem podílejícím se na tvorbě hydroxybupropionu, zatímco podíl CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a 2E1 je výrazně nižší. Naproti tomu tvorba treohydroxybupropionu byla v odborné literatuře popsána jako zprostředkovaná 11 beta hydroxysteroid dehydrogenázou. V případě cirhózy je systémová expozice významně vyšší u bupropionu a jeho metabolitů (dvoj až trojnásobně) a naltrexonu (až 10násobně) u pacientů vykazujících středně těžké až těžké poškození jater. je proto kontraindikován u nemocných s těžkou poruchou funkce jater a jeho podávání se nedoporučuje u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Na základě informací z publikované literatury je systémová expozice rovněž významně vyšší u obou složek kombinace a jejich metabolitů u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením ledvin. je kontraindikován u nemocných s terminálním selháním ledvin nebo s těžkou poruchou funkce ledvin a jeho podávání není doporučeno u osob se středně těžkým poškozením ledvin. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky kombinace naltrexon/bupropion na pokles tělesné, její udržení, obvod pasu, stavbu těla, na markery kardiovaskulárních a metabolických parametrů souvisejících s obezitou a na pacientem hlášená hodnocení byly zkoumány ve dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem (rozmezí BMI 27 45 kg/m 2 ). Z množství provedených sledování, jež shrnuje graf 1 a tabulka 1, ukazuje například studie Waddena a kol. [3] až 9% pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) v průběhu ročního podávání kombinace naltrexon/bupropion. Pokles tělesné byl zaznamenán v průměrné hodnotě 5 % za rok. Randomizovaná zaslepená kardiovaskulární studie [4] zahrnovala 4 544 pacientů, jimž bylo podáváno placebo, a 4 456 pacientů, kteří dostávali naltrexon v dávce mg denně a bupropion v dávce 360 mg denně. Poměrně vysoký byl průměrný věk pacientů (61 let), 130

ročník 27 číslo 2/2017 lékové profily,1 % mělo anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, 85 % bylo diabetiků, průměrný BMI byl 36,6 kg/m 2. Zjištěná redukce rizika byla v průběhu léčby antiobezitikem signifikantní HR (hazard ratio, poměr rizik) = 0,59, resp. 0,89 po dosažení 25 %, resp. 50 % předpokládaného počtu kardiovaskulárních příhod. Autoři uzavírají tím, že bude třeba upřesnění prostřednictvím dalších sledování, protože ve studii nebylo dosaženo původně uvažovaného počtu příhod. Účinek u pacientů s diabetem Hollanderova studie, která byla publikovaná v časopise Diabetes Care [5], hodnotila podání mg naltrexonu IR a 360 mg bupropionu ER u obézních pacientů a pacientů s nadváhou trpících diabetem 2. typu s podáním i bez podání perorálních antidiabetik. Během 56 týdnů v zaslepené, placebem kontrolované studii zahrnující 505 pacientů klesla tělesná hmotnost v průměru o 5 % a hodnota HbA 1c o 0,6 %. Účinek u pacientů s metabolickým syndromem V další studii [6] byl podrobně zkoumán vliv na složky metabolického syndromu a další rizikové faktory aterosklerózy. Ve sledování došlo k poklesu až o 8 % a byl zaznamenán velmi komplexní účinek v případě metabolického syndromu i aterosklerózy: BMI, obvod pasu, koncentrace triglyceridů, koncentrace HDL i LDL cholesterolu, hodnota C reaktivního proteinu, výše inzulinemie, citlivost na inzulin hodnocená indexem HOMA a krevní tlak. V tabulce 2 shrnujeme signifikantní vliv na tyto faktory u nediabetiků a diabetiků [5,6]. Výrazný efekt je přítomen u obou skupin pacientů, přičemž u diabetiků převažuje účinek na kompenzaci diabetu, koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu, u nediabetiků pak účinek na krevní tlak, lipidy a inzulinovou senzitivitu. Kontraindikace podání Léčivý přípravek má oproti jiným antiobezitikům odlišné kontraindikace: hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku; TAB. 2 Účinek podání kombinace naltrexon/bupropion na složky metabolického syndromu a rizikové faktory aterosklerózy u nediabetiků a diabetiků Složka metabolického syndromu Pacienti bez diabetu Pacienti s diabetem BMI + + Obvod pasu + + Glykemie nalačno + HbA 1c + Inzulinemie + Inzulinová senzitivita (HOMA) + Triglyceridy + + HDL cholesterol + + LDL cholesterol + CRP + Systolický TK + Diastolický TK + signifikantní účinek BMI index tělesné, body mass index; CRP C reaktivní protein; HbA 1c glykovaný hemoglobin; HOMA homeostatický index inzulinové rezistence, Homeostasis Model Assessment; TK tlak krve Podle [5,6] Hollander, et al., 2013, Apovian, et al., 2013 pacienti s nekontrolovanou hypertenzí; pacienti s aktuálním záchvatovitým onemocněním nebo s epileptickými záchvaty v anamnéze; pacienti se známým nádorem centrální nervové soustavy; pacienti podstupující akutní ukončení konzumace alkoholu nebo ukončení podávání benzodiazepinů; pacienti s anamnézou bipolární poruchy; pacienti užívající souběžnou léčbu obsahující bupropion nebo naltrexon; pacienti se současnou nebo předchozí diagnózou bulimie nebo mentální anorexie; pacienti aktuálně závislí na chronicky podávaných opioidech, opioidních agonistech (např. metadonu) nebo pacienti s akutním ukončením podávání opioidů; pacienti současně užívající inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) mezi ukončením podávání IMAO a zahájením léčby kombinací naltrexon/bupropion by mělo uplynout minimálně 14 dnů; pacienti s těžkou poruchou funkce jater; pacienti s terminálním selháním ledvin nebo s těžkou poruchou funkce ledvin. Závěr V současné době se významně rozšiřuje spektrum podávaných antiobezitik o kombinaci naltrexon/bupropion. Obě léčiva se vzájemně potencují a jejich podání signifikantně snižuje tělesnou hmotnost i hodnotu HbA 1c u diabetiků. Dostává se nám tak k terapeutickému použití nové antiobezitikum, které svým účinkem výrazně překonává všechna dříve podávaná centrální antiobezitika [7]. Zůstává otázkou, zda tento léčivý přípravek zaznamená stejné úspěchy jako antiobezitika užívaná ve Spojených státech amerických, ale v Evropě zatím nepovolená [8]. Literatura [1] SPC Mysimba, Státní ústav pro kontrolu léčiv: Databáze léků [online]. Dostupné na: http:// www.sukl.cz/modules/medication/detail. php?kod=0210388 [2] Christou GA, Kiortsis DN. The efficacy and safety of the naltrexone/bupropion combination for the treatment of obesity: an update. Hormones (Athens) 2015; 14: 370 375. [3] Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011; 19: 110 120. [4] Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, et al. Effect of Naltrexone Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315: 990 1004. doi:10.1001/ jama.2016.1558 [5] Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R, et al.; COR Diabetes Study Group. Effects of naltrexone sustained release/bupropion sustained release com bination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36: 4022 4029. [6] Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al.; COR II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity related risk factors (COR II). Obesity (Silver Spring) 2013; 21: 935 9. [7] Svačina Š. Minulost a současnost centrálně působících antiobezitik. Medicína po promoci 2016; 17: 265 268. [8] Svačina Š. Antidiabetika. Praha: Axonite, 2016. Doručeno do redakce: 5. 3. 2017 Přijato k publikaci: 14. 3. 2017 Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA 3. interní klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2 e mail: svacinas@lf1.cuni.cz 131