NESPECIFICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY

Masarykova univerzita Lékařská fakulta NESPECIFICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY Bakalářská práce Vedoucí bakalářské práce: Mgr. Jitka Feketová Autorka: Jana Petrová Obor : Výživa člověka Brno, 2006

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ: Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma Nespecifické střevní záněty vypracovala samostatně pod vedením Mgr. Jitky Feketové a uvedla všechny použité literární a odborné zdroje v seznamu literatury v závěru práce. V Brně dne Jana Petrová 2

PODĚKOVÁNÍ: Velice děkuji Mgr. Jitce Feketové za poskytnuté materiály, trpělivost, cenné rady a hlavně za čas věnovaný odbornému vedení mé bakalářské práce. Také děkuji za poskytnutí cenných rad MVDr. Halině Matějové. 3

POUŽITÉ ZKRATKY: CN EV GIT IL IgA MCT MK NFκB NMK NSZ PV SKS TNFα TPV UK Crohnova choroba enterální výživa gastrointestinální trakt interleukin imunoglobulin A triacylglyceroly se středně dlouhým řetězcem mastné kyseliny nukleární faktor kappa B nenasycené mastné kyseliny nespecifické střevní záněty parenterální výživa syndrom krátkého střeva tumor nekrosis faktor alfa totální parenterální výživa ulcerózní kolitida 4

OBSAH 1. ÚVOD...1 2. DEFINICE A ROZDĚLENÍ NSZ...9 2.1 Crohnova choroba (CN)...9 2.2 Ulcerózní kolitida (UK)...9 2.3 Neurčitá kolitida (Indeterminate colitis)...9 3. HISTORIE...9 4. EPIDEMIOLOGICKÁ DATA...10 5. ETIOLOGIE A PATOGENEZE...11 5.1 Genetické faktory...11 5.2 Infekční agens...12 5.3 Imunologické faktory...13 5.4 Vliv zevního prostředí...14 5.4.1 Vliv dietních faktorů na vznik NSZ...14 5.4.2 Kouření cigaret...15 5.4.2.1 Kouření a ulcerózní kolitida... 16 5.4.2.2 Kouření a Crohnova choroba...16 5.4.2.3 Předpokládaný mechanismus...16 5.4.3 Léky...17 5.3.3.1 Hormonální kontraceptiva...17 5.3.3.2 Nesteroidní antirevmatika...17 5.4.4 Psychické a sociální faktory...17 5.5 Patogeneze...18 5.5.1 Iniciální fáze...18 5.5.2 Rozvoj zánětu...18 5.5.3 Porucha imunoregulace...19 6. MORFOLOGICKÝ OBRAZ...19 6.1 Morfologie CN...19 6.2 Morfologie UK...20 7. KLINICKÉ ROZDĚLENÍ A OBRAZ NSZ...20 7.1 Crohnova choroba...20 7.1.1 Klinické dělení CN...20 7.1.2 Klinický obraz CN...21 7.2 Ulcerózní kolitida...21 5

7.2.1 Klinické dělení UK...21 7.2.2 Klinický obraz UK...22 8. DIAGNOSTIKA...23 9.GASTROINTESTINÁLNÍ KOMPLIKACE...23 9.1 Akutní komplikace...23 9.1.1 Masivní krvácení...23 9.1.2 Toxické megakolon...24 9.1.3 Perforace střeva...24 9.2 Dlouhodobé komplikace...25 9.2.1 Stenóza střeva...25 9.2.2 Píštěle...25 9.2.3 Karcinom...25 10. EXTRAINTESTINÁLNÍ MANIFESTACE A METABOLICKÉ DŮSLEDKY NSZ...26 10.1 Extraintestinální manifestiface...26 10.2 Metabolické důsledky...27 10.2.1 Malnutrice...27 10.2.2 Anemie...27 10.2.3 Poruchy metabolismu kostí...28 10.2.4 Cholelitiáza...28 10.2.5 Deficity vitaminů, minerálních látek a stopových prvků...28 10.2.6 Porucha růstu a opoždění puberty u dětských pacientů...29 11. LÉČBA...29 11.1 Konzervativní léčba...29 11.1.1 Aminosalicyláty...29 11.1.2 Glukokortikoidy...30 11.1.3 Imunosupresiva...30 11.2 Chirurgická terapie...31 11.2.1 Chirurgická léčba UK...32 11.2.2 Chirurgická léčba CN...32 11.3 Nutriční podpora enterální a parenterální výživou...33 12. SYNDROM KRÁTKÉHO STŘEVA...34 13. VÝŽIVA A NSZ...35 13.1 Dietní doporučení pro pacienty s CN...36 6

13.2 Dietní doporučení pro pacienty s UK...38 13.3 Nutriční suplementace...38 13.3.1 Omega-3-nenasycené mastné kyseliny...39 13.3.2 MK s krátkým řetězcem...39 13.3.3 Probiotika...40 13.3.4 Vláknina...40 13.3.5 Glutamin...41 13.3.6 Ostatní...41 14. ZÁVĚR...42 15. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY...43 PŘÍLOHY 7

1. ÚVOD Nespecifické střevní záněty, název skupiny onemocnění, který laikovi příliš neříká. Pokud vyslovíme Crohnova choroba anebo ulcerózní kolitida, tak už většině lidí trochu napovíme. Přece jen počet pacientů s těmito diagnózami se v posledních letech zvyšuje a spousta z nás v okruhu svých známých takto nemocného člověka má. Pro nás zdravé to příliš neznamená, ale člověk, který se stane pacientem s diagnózou jedné z těchto nemocí, je už pacientem na celý život. Téma nespecifické střevní záněty mne zaujalo nejen díky výskytu v mém blízkém okolí, ale i svým těsným spojením s oborem, který jsem se rozhodla studovat, tedy s výživou. 8

2. DEFINICE A ROZDĚLENÍ NSZ Nespecifické neboli idiopatické střevní záněty jsou zánětlivá postižení tenkého či tlustého střeva, mají znaky autoimunitního onemocnění a jejich vyvolávající příčina není přesně známa. NSZ jsou celoživotními nemocemi, typické je pro ně střídání období relapsů a remisí zánětu. V současnosti se zvažují tyto hlavní faktory podílející se na vzniku onemocnění, které se vzájemně ovlivňují: genetické vlivy, vliv infekce, imunitního systému a vliv zevního prostředí. Mezi hlavní nespecifické střevní záněty se řadí Crohnova choroba a ulcerózní kolitida. Dále sem patří tzv. neurčitá kolitida a mikroskopické kolitidy. (Poznání a odlišení mikroskopických kolitid od ostatních zánětů tlustého střeva je otázkou posledních let a v této práci se jimi nebudu podrobněji zabývat.) 2.1 Crohnova choroba (CN) CN se projevuje chronickým granulomatózním zánětem postihujícím celou tloušťku střevní stěny segmentárně či plurisegmentárně. Může se objevit v celém gastrointestinálním traktu v nejvyšší míře od duodena po anální otvor. Bylo popsáno i postižení jazyka, jícnu a žaludku, ale nejčastěji postiženou oblastí bývá terminální ileum. 2.2 Ulcerózní kolitida (UK) Ulcerózní kolitida se též označuje jako idiopatická proktokolitida. Tento hemoragicko - katarální zánět postihuje na rozdíl od CN pouze střevní mukózu a submukózu, šíří se kontinuálně od rekta na různě rozsáhlé oblasti tlustého střeva, které může být postiženo i v celém rozsahu. 2.3 Neurčitá kolitida (Indeterminate colitis) Termínem neurčitá kolitida jsou pojmenovány záněty střeva (asi 10% všech případů), u kterých se vyskytují překrývající se rysy jak CN tak UK a není možné stanovit jednoznačnou diagnózu. Dalším sledováním lze u některých případů později rozlišit zda se jedná o Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu, ale přesto část případů zůstává neurčena. 3. HISTORIE První pravděpodobný popis UK pochází již z druhé poloviny 18. století z Irska. Odlišení UK od jiných původem infekčních zánětů se podařilo až na konci 19. století. V roce 1909 se konalo první velké sympozium o UK v Londýně a poté v roce 1913 dostala své samostatné 9

místo na mezinárodním lékařském kongresu v Paříži, kdy byla akceptována jako samostatná klinická jednotka. V české literatuře se objevuje první rozsáhlé odborné dílo s názvem Colitis ulcerosa v roce 1948, jeho autorem byl profesor Mařatka. Nejdříve byl předpokládaným původcem onemocnění infekční patogen, který ale zatím nalezen nebyl. Později se mínilo, že UK je onemocněním psychosomatickým a po druhé světové válce s rozvojem imunologie začala být tato nemoc považována za autoimunitní onemocnění. Dnes víme, že UK, ale i CN nejsou typickými autoimunitními onemocněními a jejich etiologie a patogeneze nebyly do dnešní doby uspokojivě vysvětleny (19). CN byla popsána a oddělena od jiných chorob skupinou lékařů - Crohn, Ginzburg a Oppeinheimer, kteří připravili publikaci o tomto zánětlivém onemocnění do časopisu JAMA, roku 1932 pak byla problematika tohoto onemocnění zařazena do programu zasedání American Medical Association, avšak autorem zde byl uveden už pouze B.B. Crohn, podle něhož se tato nemoc také jmenuje. Přesto první popisy nemocných připomínající pacienty s CN se objevují již ve starých lékařských knihách a mezi první patří záznam ze 17. století (15). 4. EPIDEMIOLOGICKÁ DATA Rozsáhlé epidemiologické studie jsou velmi důležité k získávání informací o nemocech tedy i o CN a UK. Díky nim bylo zjištěno, že incidence a prevalence těchto onemocnění kolísají v závislosti s geografickou lokalizací, věkem, etnickou a rasovou příslušností, socioekonomickou situací a způsobem života lidí. V posledních padesáti letech incidence obou onemocnění stoupá, nejprudší vzrůst byl zaznamenán v 60. a 70. letech (nejspíš i díky dokonalejším diagnostickým metodám), nyní je vzestup pozvolnější. Existují rozdíly v geografickém rozložení výskytu NSZ. Je pozorován výrazný severnějižní gradient (spekuluje se i o západně-východním), s nejvyšší mírou výskytu obou onemocnění v severních průmyslově vyspělých zemích Evropy i Ameriky. K zemím s nejvyšším výskytem patří Švédsko, Velká Británie, severní oblasti USA, střední výskyt je v oblasti Středomoří, východní Evropy, Austrálie a Nového Zélandu, naopak nejnižší výskyt onemocnění je pozorován v Asii a Africe. Dále v Japonsku a Koreji, ale v těchto zemích v poslední době dochází k nárůstu nových onemocnění, což může být způsobeno postupnou změnou způsobu života stále více se přibližující západním zemím. Vyšší incidence NSZ je dále pozorována ve městech ve srovnání s vesnicemi. Výskyt NSZ má spojitost i s věkem. Nejčastější výskyt je u dospívajících, první vrchol výskytu je mezi 15. a 25. rokem života, druhý potom u UK v 60-ti letech a u CN mezi 50.-70. 10

rokem života. Závislost na pohlaví nalezena nebyla, přesto se spekuluje o nepatrně vyšším výskytu CN u žen a UK u mužů. Zajímavý je také výskyt onemocnění u různých etnických a rasových skupin obyvatelstva. Byl zaznamenán vyšší výskyt onemocnění u židovské populace ve srovnání s ostatním obyvatelstvem a naopak nižší výskyt u černochů a Romů (12,19). 5. ETIOLOGIE A PATOGENEZE Jak jsem se již zmínila na počátku, nespecifické střevní záněty jsou nemoci, jejichž etiologie nebyla uspokojivě vysvětlena. V současné době se v souvislosti s etiologií nejvíce diskutuje o faktorech genetických, imunitních, infekčních, faktorech zevního prostředí a jejich vzájemném ovlivnění.. 5.1 Genetické faktory Z rozsáhlých epidemiologických studií vyplývá, že genetické faktory jsou patrně rozhodujícím faktorem v etiopatogenezi NSZ. Zda se onemocnění u geneticky predisponovaných pacientů vyvine záleží na dalších vnějších faktorech. Byl zjištěn familiární výskyt CN i UK, dále familiární výskyt některých laboratorních markerů těchto nemocí, častá konkordance u jednovaječných dvojčat, častější výskyt v určitých etnicích a také paralelní výskyt některých vzácných geneticky determinovaných onemocnění Turnerův syndrom, syndrom Heřmanského a Pudláka, vrozené imunodeficitní stavy, glykogenóza Ib (19). Bylo prokázáno, že existuje spojení mezi onemocněním CN a chromozomem 16. Konkrétně jde o tzv. mutaci NOD2 genu IBD1 označenou jako NOD2/CARD15. Zde se nacházejí tři nukleotidové polymorfismy spojené s CN. Gen NOD2/CARD15 kóduje protein, který je za fyziologických podmínek senzorem bakteriálního peptidoglykanu a v jeho přítomnosti aktivuje faktor NFκB, reguluje apoptózu a zánětlovou reakci. Studie také naznačují, že aktivace tohoto proteinu zajišťuje signál k časné odpovědi na patogena a absence tohoto signálu vysvětluje abnormální adaptivní imunitní odpověď na mikrobiální antigeny u pacientů s CN. Mutace obou alel genu NOD2/CARD15 byla nalezena přibližně u 15% pacientů s CN. Patrný je i vztah v mutaci NOD2/CARD15 genu s postižením ilea a stenózujícím typem onemocnění (15, 32, 22). Genetické ovlivnění bylo prokázáno i u UK, konkrétně mutace alel DR2, DRB1*0103 a DRB1*12 a dále spojení s chromozomy 3, 7 a 12 (30). Pozitivní rodinná zátěž je u pacientů s CN ve srovnání s pacienty s UK častější. Rovněž u příbuzných nemocných s CN bylo zjištěno větší riziko onemocnění, než u příbuzných 11

pacientů s UK. Rodinná zátěž je i tím vyšší v čím dřívějším věku se onemocnění objevuje (19). 5.2 Infekční agens O podílu infekce v etiologii a patogenezi NSZ se stále diskutuje a hledá se potenciální původce onemocnění. O významné úloze mikrobiální střevní flóry v etiopatogenezi svědčí řada klinických pozorování a laboratorních výsledků. Velmi zajímavý je fakt, že v laboratorních pokusech prováděných na myších, dochází k onemocnění pouze v případě osídlení trávicí trubice pokusných zvířat mikroflórou, ve sterilním prostředí k zánětu nedojde. O úloze infekčního agens se přemýšlí v různých souvislostech. a) Patogen jako primární původce nemoci, b) působení kvalitativně i kvantitativně nevyvážené mikroflóry, která vyvolá nepřiměřeně intenzivní imunitní reakci a nebo v dalším případě c) abnormální odpověď imunitního systému na fyziologickou střevní mikroflóru v důsledku porušené bariérové funkce střeva. Jako primární patogen ve spojení s CN se nejpravděpodobnější jeví Mycobacterium paratuberculosis, dále jsou v podezření Listeria monocytogenes a paramyxoviry (19). Mycobacterium paratuberculosis je zvažováno díky morfologické podobnosti CN se střevní tuberkulózou přežvýkavců (tzv. Johneho nemoc) způsobenou patogenem Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis. Jde o granulomatózní zánět tenkého a tlustého střeva s postižením regionálních uzlin. V České republice byla provedena práce s cílem zjistit výskyt patogena Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis u pacientů s CN. Od celkem 49 pacientů s CN byl odebrán vzorek tkáně, jak z postižené, tak ze zdravé části střeva a provedena kultivace zaměřená na zjištění Mycobacteria. Patogen byl nalezen u tří pacientů a to vždy pouze v kultivaci z patologicky postižené části střeva (5). Podle výsledků dalších studií se přesto zdá, že Mycobacterium paratuberculosis není klíčovou příčinou vzniku CN, alespoň ne u všech nemocných, ale existují domněnky, že u části postižených by mohlo být primární příčinou vzniku onemocnění. Dalším možným mechanismem vzniku je, že jde o infekci Mycobacteriem na již zvředovatělé tkáni střeva, jejíž poškození umožňuje uchycení a přežití patogena. Zajímavá je také teorie o možnosti přenosu M. paratuberculosis kravským mlékem v kojeneckém věku u dětí krmených umělou výživou. Podporou této teorie může být i možná rezistence Mycobacteria na pasterizaci. Stále však chybí přesvědčivé důkazy k vyslovení jistoty. 12

V případě patogena Listeria monocytogenes bylo několik nálezů spojujících ho s onemocněním CN. U vysokého procenta pacientů byla zjištěna pozitivita antigenu Listeria monocytogenes. Přesto tyto výsledky nebyly později jinými studiemi potvrzeny. Další experimenty poukázaly na významný vliv anaerobních bakterií (Bacteroides sp.) na vznik CN a aerobních bakterií uplatňujících se u zánětů podobných UK. Anaerobní bakterie indukují tvorbu zánětlivých mediátorů. Některé kmeny Escherichia coli produkují cytotoxiny poškozující střevní bariéru (20). Provedené studie prokázaly značné rozdíly ve složení střevní mikroflóry u jedinců postižených NSZ ve srovnání se zdravými kontrolami. V době relapsu onemocnění se mění jak kvalitativně tak kvantitativně složení střevní mikroflóry, dochází ke snížení počtu fyziologické mikroflóry (Lactobacillus a Bifdobakterie) a pomnožení kmenů Bacteroides vulgatus, výskytu patogenů Serratia sp. a Pseudomonas aeruginosa. Tato abnormální změna kmenů by mohla indukovat vznik zánětlivých změn. Další zajímavý pohled na spojení infekčního agens a NSZ je teorie, že na vzniku onemocnění by se mohly podílet i perinatální infekce odmaskováním antigenů ve střevní stěně nebo vyvoláním imunitní odpovědi proti proteinům střevní sliznice. Bylo zjištěno, že respirační infekt u matek před porodem a perinatální infekt u novorozenců zvyšuje pravděpodobnost, že dítě onemocní až 4x. Počátkem 40. let se také diskutovalo o vzniku CN jako následku perinatálně prodělané infekce spalničkovým virem. Tyto nálezy však později potvrzeny nebyly (19). Dále se uvažuje o vyšší náchylnosti k NSZ u dětí příliš hygienicky ošetřovaných a chráněných před viry a bakteriemi. Kdy se tyto děti s virovými a bakteriálními infekty setkávají příliš pozdě k vytvoření adekvátní a dostatečné imunitní odpovědi, protože jejich střevo je již jinak imunologicky vybaveno než v časném dětství (13). 5.3 Imunologické faktory V současnosti se předpokládá velmi významné ne však dominantní postavení imunitního systému v etiopatogenezi NSZ. Spojování vzniku onemocnění s poruchou imunologické funkce sliznice střeva je podporováno faktem, že trávicí trakt obsahuje největší množství lymfatické tkáně v lidském těle a při zánětlivých procesech během onemocnění byla prokázána zvýšená množství lymfocytů, makrofágů, neutrofilů a mastocytů v postižené tkáni. Do lymfatického systému trávicího traktu patří Peyerovy lymfatické pláty v nichž dochází k dozrávání lymfocytů a začíná zde reakce vyvolaná přítomností antigenů, intraepitelové lymfocyty a volně roztroušené lymfocyty v lamina propria. Tento imunitní systém je od antigenů v lumen střeva oddělen povrchovým epitelem. 13

Již od počátku 60. let je podporována hypotéza, že CN i UK jsou autoimunitní nemoci, stále však nedošlo k definitivnímu potvrzení či vyvrácení. U pacientů s UK jsou prokazovány protilátky proti některým strukturám sliznice colonu, dále jsou nalézány autoprotilátky orgánově nespecifické (ANCA-protilátky), vázající se na některé struktury plazmatu neutrofilních leukocytů. Dále se v etiopatogenezi může uplatňovat autoimunitní reaktivita navozená superantigeny, které obvykle aktivují mnohem větší množství T lymfocytů než běžný antigen a expozice těmto superantigenům může vyvolat autoimunitní reakci z důvodu expanze T-buněčných klonů. Další koncepcí vzniku onemocnění NSZ je porušená koordinace lokální imunitní reakce, probíhající za účasti T a B lymfocytů, která je výrazněji vyjádřena u nemocných s CN (19). 5.4 Vliv zevního prostředí Incidence a prevalence NSZ se v posledním půlstoletí mnohonásobně zvýšily. K tomuto nárůstu sice velkou mírou přispívá důkladnější lékařská péče, zdokonalení diagnostických metod či mnohem nižší úmrtnost na tato onemocnění díky nově používaným lékům v terapii. Přesto spojitost vzniku onemocnění se životním prostředím, životním stylem a stravou je vysoce pravděpodobná. 5.4.1 Vliv dietních faktorů na vznik NSZ Strava je velmi důležitou složkou zevního prostředí člověka. Poskytuje vysoké množství antigenů z potravin a různých mikroorganismů, které přicházejí do nejtěsnějšího kontaktu s imunitním systémem trávicího ústrojí. V posledním století se velmi změnily dietní návyky lidí a změnily se i technologie zpracování, přípravy a uchovávání potravin, které zásadně ovlivňují fyzikální i chemické vlastnosti potravin. Tyto změny by mohly být jedním z důvodů, proč vzrůstá incidence CN a UK. Nesprávná skladba stravy může být zodpovědná za změnu složení fyziologické střevní mikroflóry a tím měnit i odpověď na požité antigeny. Ke složkám stravy podezřelých z možné spojitosti s etiologií NSZ patří zvýšená spotřeba rafinovaného cukru. Vztah zvýšené konzumace ke vzniku NSZ byl sledován v mnoha studiích. U pacientů s CN byla zjištěna zvýšená konzumace cukru, která také pozitivně koreluje s vyšším výskytem zubního kazu u těchto pacientů. Na průběh onemocnění vliv konzumace sladkých pokrmů nalezen nebyl. Zároveň jeho vyloučení ze stravy nevedlo ke zlepšení stavu nemoci. Nevyřešenou otázkou stále zůstává, zda spotřeba cukrů je příčinným nebo podpůrným faktorem CN nebo zda jde o průvodní jev vlastní nemoci. 14

Předpokládaným mechanismem působení nadměrné konzumace cukrů je zvýšení střevní propustnosti po požití cukrů z důvodu hyperosmolarity ve střevě a tím zvýšení absorpce antigenů ze střevního lumen nebo možná změna ve složení fyziologické střevní mikroflóry, způsobená zvýšenou spotřebou sladkých pokrmů. Strava se zvýšenou spotřebou rafinovaného cukru a sladkostí bývá často spojena s nižší konzumací ovoce, zeleniny a obilovin, tudíž s konzumací nižšího množství vlákniny. Nižší konzumace vlákniny byla zjištěna u pacientů s CN, možné však je, že toto snížení je následkem vlastní nemoci, protože strava s vyšším obsahem vlákniny zhoršuje obtíže nemocných pacientů (15). Několik studií se také zabývalo vztahem incidence NSZ a konzumace tuků, konkrétně zvýšenou konzumací omega-6 nenasycených mastných kyselin a sníženou konzumací omega- 3 nenasycených mastných kyselin. Zvýšená spotřeba omega-6 NMK je spojena s indukcí zánětlivé reakce, z linolové kyseliny se vytváří kyselina arachidonová, výsledkem jejího metabolismu jsou prostaglandiny PGE 2, tromboxany TXA 2 a leukotrieny LTB 4, látky se silným protizánětlivým účinkem. Naopak metabolismem omega-3 NMK vznikají prostaglandiny PGE 3 a leukotrieny LTB 5 s daleko menší prozánětlivou aktivitou (34). Existují i různé domněnky spojující vyšší incidenci NSZ s častější konzumací jídla typu fast food, margarínů a ztužených tuků, zvýšené používaní aditiv ve stravě např. karageenan (stabilizátor používaný při výrobě cukrovinek) a také vliv hliníku uvolňujícího se z obalů potravin a plechovek různých nápojů. Tyto teorie však žádnou věrohodnou studií zatím prokázány nebyly. Velmi zajímavý je vztah mezi kojením a vznikem NSZ, kterým se zabývalo několik studií. Byla sledována doba kojení u dětí, u nichž se v pozdějších letech objevila CN a porovnána s jejich zdravými sourozenci. Bylo zjištěno, že doba kojení dětí, které později onemocněly byla průměrně 3x kratší, než u dětí zdravých, u UK toto pozorováno nebylo (15, 19). 5.4.2 Kouření cigaret Vlivem kouření na NSZ se zabývalo velké množství studií, jejichž výsledky se celkem jednoznačně shodují. Velmi zajímavé je, že tento faktor zevního prostředí působí na Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu protichůdně, nepříznivě v případě Crohnovy nemoci a ochranně u ulcerózní kolitidy. 15

5.4.2.1 Kouření a ulcerózní kolitida V roce 1982 byla publikována práce o protektivním účinku kouření u ulcerózní kolitidy a poté se tímto faktorem začalo mnoho studií zabývat. Bylo zjištěno, že charakteristickým rysem pacientů s UK je nekuřáctví a naopak že aktivní kouření snižuje riziko výskytu onemocnění o 60%. Aktivní kuřáci mají příznivější průběh nemoci na rozdíl od celoživotních nekuřáků..toto onemocnění se často vyskytuje i u bývalých kuřáků a to půl roku až rok po zanechání kouření a riziko vzniku nemoci je tím větší, čím silnější kuřák byl. Riziko onemocnění u této skupiny je dokonce vyšší než u populace nekuřáků, ale otázka proč je toto riziko vyšší nebyla stále zodpovězena. Bylo vyšetřováno i kouření pasivní a to ve vztahu vystavení vnějšímu tabákovému kouři v dětství a riziko vzniku UK. Zdá se, že pasivní kouření v dětství může ovlivnit vnímavost jedince ke kolitidě v dospělosti a to ve smyslu snížení.rizika onemocnění (31). 5.4.2.2 Kouření a Crohnova choroba Po zjištění vlivu kouření na UK byl pozorován vliv i na Crohnovu chorobu.u pacientů s CN je kouření velmi časté a bylo zjištěno, že tento zlozvyk zvyšuje riziko onemocnění asi 2x. Bývalí kuřáci mají riziko onemocnění také zvýšené, ale ne tolik jako stálí kuřáci. Kromě tohoto rizika, byl pozorován u kuřáků i nepříznivý vliv na průběh a komplikace onemocnění a to hlavně u žen, které měli mnohem vyšší riziko relapsu než nekuřačky. Dále bylo zjištěno, že pacienti po resekci střeva dále pokračující v kouření, měli zvýšené riziko další resekce ve srovnání s nekuřáky. Riziko CN také souvisí s délkou kuřáctví a počtem vykouřených cigaret denně (19, 31). 5.4.2.3 Předpokládaný mechanismus Kouření má na lidský organismus mnoho účinků. Ve spojitosti s UK je zajímavý dráždivý účinek na sliznice, který může vyvolávat hypersekreci hlenu v trávicí trubici, jehož množství je při UK sníženo a kouření může tento stav zlepšit. Dále dochází k ovlivnění střevní permeability, která je u kuřáků nižší oproti nekuřákům a ovlivnění střevní motility. Je dokázáno, že nikotin snižuje tonus hladkého svalstva střeva. Vlivem těchto faktorů, by mohlo docházet u UK ke zvýšení účinnosti střevní slizniční bariéry. U CN jsou prokazovány vaskulitické změny v oblasti arteriol a kouření se může uplatňovat jako stav zhoršující faktor zvýšenou tendencí k drobným trombózám v krevním řečišti v oblasti střeva, způsobující poškození v mikrocirkulaci a ischemie a dále zhoršující perfúzi střeva (19, 31). 16

Kouření také ovlivňuje buněčnou a humorální imunitu, kdy hlavně u těžkých kuřáků byl zjištěn zvýšený pomět supresorových (OKT8+) T buněk oproti T helperům (OKT4+), dále zvyšená produkce TNF (tumor necrosis factor) a IL-6 a snížený stupeň IgA ve slinách a intestinálním sekretu. Tyto faktory mohou podporovat zánětlivé procesy (13). 5.4.3 Léky 5.3.3.1 Hormonální kontraceptiva V některých studiích byl prokázán vliv hormonálních kontraceptiv na vyšší incidenci NSZ u žen užívajících tyto léky ve srovnání s ženami, které hormonální antikoncepci nepoužívaly. Jednoznačný průkaz však nikdy nebyl podán. Objevil se názor, že hormonální kontraceptiva představují riziko pro pacientky s CN, které jsou zároveň kuřačky, nikoliv pro pacientky s UK. Účinek perorálních kontraceptiv a kouření by se mohl navzájem potencovat. O mechanismu eventuálního účinku se stále diskutuje, nejpravděpodobnější se zdá být mechanismus stimulace trombogeneze, kdy by mohlo docházet k mikroembolizaci konečných střevních arterií s následnou přechodnou ischémií příslušné části střeva. Tato ischemizace by mohla porušovat integritu střevní sliznice, tím umožňovat vstřebvání některých luminálních antigenů a podílet se na zánětlivém procesu (12, 13, 19). 5.3.3.2 Nesteroidní antirevmatika NSAID se mohou podílet na zánětlivých onemocněních střev a to tím, že se podílejí na relapsu již vzniklé CN nebo UK a také indukcí nových zánětlivých změn v trávicí trubici, někdy obtížně odlišitelných od NSZ. Dlouhodobé podávání NSAID může způsobovat poškození střeva a to tím, že působí kontrakce hladké svaloviny a agregaci neutrofilů. To může vést k ohniskové ischemii ve střevní stěně a způsobit defekt ve střevní sliznici, který zvyšuje permeabilitu střevní stěny. Díky zvýšené permeabilitě mohou střevní sliznicí prostupovat poškozující faktory jako žlučové kyseliny, střevní patogeny a toxiny dále poškozovat střevní stěnu a vyvolávat či podporovat zánět. S indukcí relapsů je nutné počítat i proto, že NSAID jsou užívána k symptomatické léčbě extraintestinálních manifestací NSZ. Tyto teorie zatím nejsou jednoznačně prokázány a opírají se o empirické zkušenosti (12, 19). 5.4.4 Psychické a sociální faktory NSZ byly dlouhou dobu považovány za psychosomatická onemocnění, u nichž je primární porucha v oblasti CNS vedoucí k funkčním a později i morfologickým změnám na sliznici trávicí trubice. Výzkum v několika posledních desetiletích prokázal, že psychosociální 17

aspekty jsou důležitou složkou v etiologii a terapii NSZ, nejsou však vyvolávající příčinou. Odchylky v psychice bývají mnohem častěji pozorovány u pacientů s UK než u pacientů s CN. Častá je psychická závislost na životním partnerovi nebo rodičích, zvýšený smysl pro pořádek, preciznost až perfekcionismus, menší schopnost agresivity, dále nevyzrálost až infantilita a tendence k přecitlivělosti až depresím, zvláště u žen (19). Několik studií ukázalo, že stres může nepříznivě ovlivňovat gastrointestinální trakt změnou zánětlivých mediátorů a neurotransmiterů a tím ovlivňovat aktivitu imunitního systému. U predisponovaných lidí může být stres spouštěcím faktorem vzniku nebo relapsu onemocnění a bylo prokázáno, že u některých pacientů s UK větší psychický stres relapsu předcházel (12). Také bylo pozorováno, že NSZ se častěji vyskytují u lidí pracujících převážně duševně, většinou v kanceláři, a u lidí s vyšší životní úrovní (19). 5.5 Patogeneze Nynější představy o patogenezi NSZ jsou odvozeny z experimentálních modelů těchto onemocnění na zvířatech. Celý sled předpokládaných patofyziologických procesů lze rozdělit do několika na sebe navazujících fází: iniciální fáze, rozvoj zánětu, porucha regulace imunity, poškození tkáně a klinické symptomy. 5.5.1 Iniciální fáze Prvotním krokem iniciálních změn je porušení střevní bariéry. V důsledku tohoto porušení dochází k pronikání nespecifického antigenního materiálu z lumen střeva k obnaženým imunokompetentním buňkám a tím k mohutné neregulované stimulaci imunitního systému. Tato stimulace způsobuje tvorbu a uvolnění cytokinů, eikosanoidů, volných kyslíkových radikálů a oxidu dusíku, dále je stimulována syntéza proteáz v monocytech a makrofázích, je aktivován systém komplementu a systém kalikrein/kinin. 5.5.2 Rozvoj zánětu Ve fázi rozvoje zánětu dochází k masivnímu pronikání bakterií, produktů jejich metabolismu a také zánětlivých mediátorů narušenou slizniční bariérou do systémové cirkulace a tímto mechanismem jsou pravděpodobně indukovány extraintestinální projevy NSZ. Střevní permeabilita Bariérová funkce sliznice tenkého a tlustého střeva je zajišťována zevní vrstvou tvořenou hlenem a imunoglubulinem IgA a vnitřní složkou bariérové funkce střeva, která je tvořena 18

funkčně i strukturálně neporušenými buňkami (enterocyty a kolonocyty), neporušenou těsností buněčných spojení a hydrofilními a lipofilními póry v buněčné membráně (19). Permeabilitu střeva lze různými metodami měřit. V České republice byla provedena studie zjišťující střevní permeabilitu u pacientů s NSZ, ve které bylo použito testu s laktulózou, manitolem a D-xylózou. Tato studie zjistila, že hodnota střevní propustnosti u pacientů s CN i UK se v klidovém stadiu neliší od zdravých dobrovolníků, dále se neliší ani hodnota střevní propustnosti u příbuzných pacientů s CN. Významný rozdíl v hodnotách byl však zjištěn u pacientů ve stadiu relapsu onemocnění, vzhledem k pacientům ve stadiu remise. Dále bylo zjištěno, že u pacientů s CN hodnota střevní propustnosti pozitivně koreluje se zánětlivými markery, u UK toto zjištěno nebylo. Testu střevní propustnosti lze využít i k monitorování aktivity choroby, předpovědi relapsu či detekci hrozící choroby pomocí indexu LAMA (laktulóza/manitol) (14). 5.5.3 Porucha imunoregulace Bylo zjištěno, že odchylná imunoregulace je klíčovým mechanismem zánětu. Místo zapojení kompenzačních a inhibičních mechanismů dochází k poškození střevní slizniční bariéry a tím k permanentní stimulaci efektorového imunitního systému, jejímž výsledkem je těžké poškození tkáně. Výzkumy v poslední době ukázaly, že dominantní postavení v patogenezi NSZ mají T lymfocyty, obzvlášť jejich subpopulace CD4+ (pomocné T lymfocyty), které se dělí do tří skupin podle tvorby cytokinů Th1 tvořících prozánětlivě působící cytokiny ( TNFα a interleukin γ), Th2 buňky vytvářející cytokiny s imunomodulačním účinkem (interleukin 4 a 5) a Th3 produkující TGFβ, imunoregulační působek, který blokuje uvolňování prozánětlivě působících cytokinů. Zastoupení Th1 a Th2 je u obou nemocí odlišné, u CN jsou v převaze Th1, v případě UK převažují Th2. Z experimentů vyplývá, že ke vzniku chronického střevního zánětu dochází při poruše přirozené rovnováhy Th1 a Th2 cytokinů (15). 6. MORFOLOGICKÝ OBRAZ 6.1 Morfologie CN U tohoto onemocnění se objevují léze s erytematózním lemem nepravidelného tvaru postihující všechny vrstvy stěny střeva střídající se s úseky zdravé tkáně. Tyto léze jsou tvořeny vředy drobnějšími tzv. aftózními velkými zhruba 1-2 mm a dále vředy většími, někdy označované jako fisury, které bývají kombinovány s dalšími komplikacemi. Postižená střevní sliznice je hypertrofická a edematózní nejčastěji tvaru longitudinálních řas. Postižený úsek 19

střevní stěny je opticky tlustší a lze rozlišit edém a fibrózu s bělavým lemem. Příslušný úsek střeva je pak nápadný svým zúžením, rigiditou a může být dlouhý deset i více cm. 6.2 Morfologie UK UK postihuje narozdíl od CN pouze sliznici střeva, ale toto postižení je difúzní bez úseků zdravé tkáně. Aktivní onemocnění je typické překrvením, zduřením sliznice a krvácením. Vředy a abscesy vznikají v hloubce slizniční vrstvy. Při resolvující UK jsou navíc patrné veliké mapovité defekty, bělavé povlaky fibrinu a nerovnosti povrchu. Charakteristický je nález rozsáhlých ulcerací. Klidové stádium nemoci je charakterizováno výraznou atrofií klků s celkovým snížením tloušťky sliznice. 7. KLINICKÉ ROZDĚLENÍ A OBRAZ NSZ 7.1 Crohnova choroba Klinické projevy CN jsou velmi rozmanité, jsou podmíněny rozsahem a lokalizací onemocnění a také charakterem lokálních zánětlivých změn. CN může probíhat řadu let jen s nepatrnými příznaky v abdominální oblasti, ale s výraznými symptomy extraintestinálními, kdy ke zřetelné abdominální manifestaci dojde až po několika letech. Onemocnění se také může projevit nespecifickými znaky jako je hubnutí, anémie a zvýšení teploty. 7.1.1 Klinické dělení CN CN je podle klinického průběhu dělena na dva hlavní typy nemoci: 1) indolentní neperforující typ CN s příznivou prognózou 2) agresivní perforující typ CN s nepříznivou prognózou Základním rozdílem mezi těmito skupinami je v prvním nárazu onemocnění přítomnost píštělí, abscesů či volných perforací, která je typická pro agresivní typ onemocnění, kdežto pro indolentní typ onemocnění je charakteristický sklon ke stenózám a fibrotizaci. Podle lokalizace onemocnění, můžeme CN dělit minimálně na tyto formy : 1) postižení tenkého střeva 2) postižení tlustého střeva 3) postižení tlustého i tenkého střeva ileocekální forma 4) postižení oblasti anorektální. 20

7.1.2 Klinický obraz CN Obraz nemoci je v různých úsecích trávicího traktu značně odlišný, proto každou formu onemocnění samostatně stručně popíši. Postižení tenkého střeva Typickým projevem postižení tenkého střeva jsou bolesti břicha, dispeptický syndrom se známkami malnutrice, stolice bývá řidší, ale průjmy nejsou závažné, známky zánětu nebývají příliš patrné. Pacient často neprospívá, má obvykle sníženou chuť k jídlu, trpí nadýmáním a říháním. Extraintestinální projevy jsou neobvyklé. Postižení tlustého střeva Při postižení této oblasti dominují průjmy, bolesti břicha, které jsou závislé na vyprazdňování a mají křečovitý charakter a dále enteroragie. Známky zánětu jsou u této formy vyjádřeny nejvýrazněji. Často se projevují extraintestinální symptomy jako artritidy, episkleritidy a keratokonjuktivitidy. Ileocékální forma Tato forma onemocnění se typicky objevuje u mladých lidí s charakteristickými projevy jako je průjem, bolesti břicha a zvýšená teplota. Délka trvání obtíží před stanovením diagnózy je obvykle několik měsíců až let. Časté je výrazné hubnutí, anemie, padání vlasů a zvýšené lámání nehtů. Postižení anorektální oblasti Choroba v této lokalizaci probíhá nepříznivě s vleklým průběhem a častou přítomností píštělí, abscesů a rozpadu tkáně. Pacienti si obvykle stěžují na obtížné vyprazdňování spojené s inkontinencí, z důvodu řídké konzistence stolice. 7.2 Ulcerózní kolitida Hlavní klinickou charakteristikou UK je periodický nárazový průběh, opakující se relapsy a to nejčastěji v jarních a podzimních měsících s nejvyšší incidencí v březnu a listopadu. Doba trvání relapsů je dlouhá týdny až měsíce a střídá se s různě dlouhými obdobími remise. Bylo prokázáno, že aktivita onemocnění v prvních dvou letech se významně shoduje s průběhem dalších zhruba pěti let. UK projevující se během prvního nárazu vysokou aktivitou, má horší prognózu v dalším sledování a naopak pacienti s lehkou aktivitou onemocnění mají vyšší pravděpodobnost přejití do kompletní remise. 7.2.1 Klinické dělení UK Dělení UK z klinického hlediska je možné několika způsoby. Hlavní je dělení podle rozsahu onemocnění. 21

1) Rektální tvar UK postihující rektum maximálně do vzdálenosti 15 cm od anorektálního přechodu. 2) Ohraničený tvar postihující celé rektum a různě dlouhou část sigmoidea. 3) Levostranný tvar, který postihuje celou levou část tlustého střeva až do poloviny transverzní části tlustého střeva. 4) Difuzní tvar šířící se až po hepatální flexuru, někdy i na dno céka, je nejtěžší formou. Podle aktivity onemocnění se UK dělí na lehkou, střední, vysoce aktivní a fulminantně probíhající s extrémně vysokou aktivitou a nutným urychleným chirurgickým zásahem. Podle chronického průběhu pak lze onemocnění dále dělit na : 1) intermitující ke krátkodobému relapsu dochází jednou za 1-2 roky 2) remitující častější krátkodobé relapsy opakující se minimálně dvakrát ročně 3) epizodický sporadický objev relapsů jednou za dva a více let 4) chronický stále přítomné klinické známky onemocnění bez dosažení úplné remise, je velmi vzácné 7.2.2 Klinický obraz UK Rektální tvar U pacientů s tímto tvarem onemocnění symptomatologicky dominuje rektální syndrom. Nemocní jsou často bez obtíží, mohou se vyskytovat tenezmy, stolice je tužší má spíše charakter zácpy. Přítomnost tenezmů a zácpy může být znakem ohraničené UK na rektum a aborální sigmoideum. Systémové projevy zánětu nejsou vyznačeny, při dlouhotrvajícím průběhu onemocnění se může objevit anemie, pacienti jsou ale bez přítomnosti hmotnostního úbytku. Levostranný tvar Kromě rektálního syndromu a tenezmů se objevuje syndrom kolitický, který je charakteristický střevní dyspepsií, průjmy a bolestí v levé polovině břicha. Objevují se známky těžkého zánětu jako jsou únava, zvýšená teplota, nechutenství a hubnutí. Mohou se přidružit i extraintestinální projevy. Difúzní tvar Klinický obraz tohoto tvaru onemocnění závisí na aktivitě zánětlivého procesu. Při nízké aktivitě onemocnění může být pacient v době remise zcela bez obtíží, při velmi těžkém průběhu nedochází k vymizení symptomatologie ani při ústupu zánětu. V době relapsu při vyšší aktivitě nemoci se dostavují vodnaté průjmy s větším množstvím krve, hlenu, někdy i hnisu, obvyklé jsou křečovité bolesti celé oblasti břicha, zvýšené teploty až horečky. Objevuje se anemie, větší úbytek tělesné hmotnosti a také symptomy z deficitu vitaminů - 22

lámání nehtů, praskání ústních koutků či padání vlasů. Nejsou vzácné ani srdeční vady vzniklé na podkladě revmatické endokarditidy. Při dlouhém trvání aktivity této formy onemocnění se mohou objevit hypoproteinové otoky. Krajní variantou difúzního tvaru vzácně se objevující i u levostranné formy je fulminantní forma UK. Vyskytuje se vzácně a je charakteristická zánětem, který se rozšíří do celé šířky stěny tlustého střeva. Klinické projevy jsou velmi závažné a pacient je bezprostředně ohrožen na životě. Pacient je schvácený, má časté krvavé průjmy a silné bolesti břicha, vždy má horečku a těžkou anémii, značný úbytek váhy a tachykardii. Pokud se do 72 hodin konzervativní léčby nedostaví zlepšení stavu, je nutný chirurgický zákrok, hrozí rozvoj toxického megakolon a perforace střeva. 8. DIAGNOSTIKA Diagnostické metody jsou důležité nejen pro samotné odlišení jednotlivých NSZ, ale i ke zvolení správné strategie léčby a to jak medikamentózní, tak chirurgické. Nutné je i stanovení aktuální aktivity onemocnění a závažnosti střevního onemocnění, která je dána nejen zánětlivou aktivitou, ale i strukturálními změnami trávicí trubice s řadou funkčních poruch. Žádná samostatně použitá diagnostická metoda nestačí ke stanovení aktivity UK a CN, proto se téměř vždy používají kombinované postupy obsahující klinické posouzení, laboratorní parametry a zobrazovací metody endoskopické, ultrasonografické, rentgenové, radionuklidové, v některých případech i metody imunologické, či vyšetření střevní propustnosti. 9.GASTROINTESTINÁLNÍ KOMPLIKACE Lokální gastrointestinální komplikace můžeme rozdělit na akutní, které vznikají v důsledku vysoké aktivity zánětu a dlouhodobé, které vznikají na podkladě chronického zánětlivého postižení střeva a následných reparačních změn. 9.1 Akutní komplikace Tyto komplikace NSZ především zahrnují masivní krvácení do trávicí trubice, toxické megakolon a perforaci tenkého či tlustého střeva. 9.1.1 Masivní krvácení Akutní krvácení je vzácná, ale velice závažná komplikace vyskytující se u obou nemocí přibližně stejně často. Krvácení způsobuje progrese vředu do hlubších vrstev střevní stěny, kde dochází k narušení větší cévy. U CN se zdroj krvácení nachází nejčastěji v oblasti ilea. 23

Terapeutický přístup je u obou onemocnění odlišný, u UK se obvykle provádí kolektomie vedoucí většinou k trvalému vyléčení, kdežto u CN se mnohem více užívají konzervativní způsoby, protože krvácení může i přes úspěšně provedenou operaci recidivovat (19). Počáteční terapie CN zahrnuje konzervativní léčbu s cílem zastavit krvácení a stabilizovat krevní oběh, poté následuje vyšetření ke zjištění zdroje krvácení, obvykle kolonoskopie umožňující ošetření vlastního zdroje krvácení. Pokud je krvácení prudké a značná ztráta krve znemožňuje diagnostikovat zdroj krvácení indikuje se primárně léčba chirurgická, která je náročná a velmi často zachraňující život pacienta. Obvykle je prováděna resekce postiženého úseku střeva se zachováním kontinuity zažívacího traktu (17). 9.1.2 Toxické megakolon Toxické megakolon je velmi závažnou akutní komplikací těžce probíhajících NSZ. Postihuje 1,6-21,4 % pacientů s UK a 0,3 2% pacientů s CN tlustého střeva (2). Morfologickým podkladem je devastace myenterické nervové pleteně zánětem prostupujícím do hlubších vrstev střevní stěny. K rizikovým faktorům této komplikace patří vysoká fulminantní aktivita nemoci, rozvrat vnitřního prostředí a vyšší věk pacienta (19). Dochází k ztrátě svalového napětí s paralytickým ileem, snížení pevnosti střevní stěny, hromadění plynu a abnormální dilataci tračníku. Postupně se rozvíjí septický stav, tachykardie, schvácenost pacienta, horečka a bolesti břicha. Není-li včas zahájena léčba hrozí perforace střeva s následnou peritonitidou. Tento stav je zatížen vysokým procentem pooperační mortality (2). 9.1.3 Perforace střeva Perforace tenkého i tlustého střeva je náhlou příhodou břišní s vysokou mortalitou a s velmi dramatickými projevy. Charakteristická je stálá prudká bolest, obvykle dochází k zástavě odchodu plynů a stolice, objevuje se nauzea, zvýšená teplota až horečka. U UK je častou příčinou toxického megakolon také iatrogenní poškození při vyšetření např. při koloskopii. Příčinou perforace střeva u CN bývá šíření intramurálního abscesu do břišní dutiny či retroperitonea, dále často vzniká i nad těsnou zánětlivou stenózou. Terapií většinou bývá chirurgický zákrok (19). 24

9.2 Dlouhodobé komplikace 9.2.1 Stenóza střeva Stenózy střeva jsou komplikacemi UK, kdežto u CN se dají považovat za vlastní specifický projev onemocnění. Stenózy vznikají jako důsledek odpovědi mezenchyálních buněk především hladké svaloviny na dlouhotrvající stimulaci prozánětlivě působících cytokinů. Dochází ke zbujení kolagenních vláken v submukóze, tím se ztrácí poddajnost sliznice a později to vede k nevratné svalové kontrakci a zúžení lumen střeva. U pacientů s UK se stenózy objevují až po mnohaletém trvání nemoci v důsledku těžkého zánětu, kde reparativní procesy jsou příčinou fibrózy stěny střeva (19). 9.2.2 Píštěle Píštěl je definována jako kanál či dutina, vznikající nekrotickým rozpadem tkáně, jehož příčinou je chronický hnisavý proces spojený s postupnou a pomalou progresí (9). U UK se vyskytují zcela výjimečně, naproti tomu u CN jsou charakteristickým rysem onemocnění. Obvykle se dělí na zevní píštěle komunikující s vnějším povrchem těla, vnitřní píštěle, které mohou slepě končit v okolní tkáni střeva, v mezenteriu, či perforovat do přilehlého dutého orgánu a píštěle smíšené, které jsou kombinací zevních a vnitřních (18). 9.2.3 Karcinom V naší zemi je výskyt karcinomu jako komplikace NSZ relativně malý. U pacientů s UK se pravděpodobnost vzniku kolorektálního karcinomu zvyšuje s roky trvání onemocnění, roli hraje rozsah nemoci kdy riziko stoupá u nemocných s extenzivní kolitidou, která zasahuje až do hepatální flexury a u difúzního tvaru UK. Zvýšeně rizikový je počátek onemocnění v mladém věku před 15. rokem života. Předpokládá se postupná změna normální sliznice k displazii a nakonec ke karcinomu, pravděpodobně díky opakovanému výskytu vředů s následnou reepitelizací, mluví se i o geneticky podmíněném vzniku. Kolorektální karcinom se vyskytuje i u pacientů s anorektální formou CN. Riziko stejně jako u UK se zvyšuje s délkou trvání onemocnění a nejčastější výskyt je v místech postižených zánětem a ve vyřazených částech střeva. Nemocní s CN mohou být ve zvýšeném riziku vzniku lymfomů zažívacího traktu, při postižení tenkého střeva jsou vystaveni riziku vzniku adenokarcinomu nejčastěji v distálním ileu (19). 25

10. EXTRAINTESTINÁLNÍ MANIFESTACE A METABOLICKÉ DŮSLEDKY NSZ Mimostřevní projevy i metabolické důsledky představují závažný problém u NSZ postihující vysoké procento pacientů. 10.1 Extraintestinální manifestiface Extraintestinální manifestace se nejčastěji dělí podle vztahu k aktivitě onemocnění, mohou být na aktivitě závislé, pak jsou často bolestivé s bouřlivým průběhem, ale po odeznění nebo potlačení aktivity zánětu mizí většinou bez následků, nebo na aktivitě zánětu nezávislé, které se mohou vyskytovat měsíce až roky před projevy střevními.. Dále se dělí podle postižení jednotlivých orgánových soustav. Častěji postihují pacienty s CN, obzvláště při postižení tlustého střeva (18). Patogenetický mechanismus vyvolávající extraintestinální manifestace přesně znám není, předpokládán je buď vliv ukládaných imunokomplexů, během vysoké aktivity zánětu, které poté vyvolávají prudkou zánětlivou lokální reakci nebo autoimunitní reakce na některé buněčné struktury vlastního těla. Na některých pak může mít podíl i dlouhodobá medikamentózní terapie. Tab.1 Přehled extraintestinálních manifestací NSZ (18) 1. EM spojené s aktivitou onemocnění 2. EM nezávislé na aktivitě onemocnění Kůže Kůže Psoriáza Klouby Ankylozující spondylartritida Sakroiliitida Revmatická artritida Erythema nodosum Pyoderma gangrenosum Hluboké vředy pod koleny Skvrnité a papulonekrotické léze Makulo-papulózní erupce Ekzém Sweetův syndrom Sliznice Aftoidní vředy Lineární vředy nebo fisury sliznice úst Pyostomatitis vegetans Hepatobiliární Zvýšení jaterních enzymů systém Chronická aktivní hepatitida Jaterní steatóza 26 Pericholangitida Sklerózující cholangitida Cirhóza Cholelitiáza Cholangiokarcinom Klouby Artralgie Artritida Paličkové prsty Ledviny Hydronefróza Nefrolithiáza Oči Cévy Krev Konjuktivitida Episkleritida Uveitida Iritida Keratitida Hluboké venózní trombózy Arteriální okluze na končetinách Koagulopatie Anémie Kryoglobulinémie Srdce Perikarditida Myokarditida 3. Další onemocnění Amyloid Systémový lupus erythematodes Onemocnění štítné žlázy Polyneuropatie Myopatie Migréna Extrapyramidový syndrom

10.2 Metabolické důsledky NSZ jsou častou příčinou metabolického rozvratu a selhání střeva. Metabolické důsledky jsou vyvolány působením dlouhodobých zánětlivých změn, které způsobují poškození integrity střevní sliznice a obranných mechanizmů vedoucích ke zvýšené propustnosti stěny střeva pro antigeny z potravy dále poruchu resorpční schopnosti tenkého střeva a neméně významné jsou i následky medikamentózní léčby nejvíce účinky glukokortikoidů či následky chirurgické terapie (viz. kapitola 11 Syndrom krátkého střeva). K nejčastějším metabolickým důsledkům NSZ patří malnutrice, anemie, cholelitiáza, osteopenie, deficity vitaminů, minerálů, stopových prvků a dále porucha růstu a opoždění puberty u dětských pacientů. 10.2.1 Malnutrice Malnutrice je jedním z průvodních jevů NSZ především v období vyšší aktivity onemocnění a je to nejčastěji proteino-energetická malnutrice. Je nutné včas ji odhalit kombinací klinických, antropometrických a laboratorních vyšetření, popřípadě jí předejít nutriční intervencí. Důvodem je možné zhoršení průběhu nemoci, prodloužení doby relapsu, zhoršení výsledků po operačních výkonech a výskytu dalších komplikací. Malnutričtí pacienti jsou zatíženi vyšší mortalitou, jsou svalově oslabeni, vyskytuje se u nich snížená imunitní odpověď zvyšující riziko infekcí, mají sníženou transportní funkci střeva a zhoršené hojení ran. Příčiny vzniku malnutrice jsou velmi rozmanité. Velmi často se u těchto pacientů vyskytuje snížený příjem potravy kvůli poklesu chuti k jídlu, bolestem břicha po jídle či nesnášenlivosti některých potravin. Díky zvýšené zánětlivé aktivitě se zvyšuje energetický výdej a roste katabolismus. Zánětlivě změněná střevní sliznice způsobuje ztráty krevních bílkovin což je příčinou otoků a výpotků v tělních dutinách a způsobuje zhoršené vstřebávání jednotlivých živin, vitaminů, minerálních látek a stopových prvků. U pacientů s enterokutánními a enterokolickými píštělemi dochází v prvním případě ke zvýšeným ztrátám, v druhém ke zrychlení pasáže tráveniny a zkrácení doby trávení. Zhoršit nutriční stav pacienta může i podávání některých léčiv jako jsou glukokortikoidy, některá imunosupresiva a antibiotika. Dále se na malnutrici podílí i zvýšený výskyt průjmů a enteroragií (15). U pacientů s CN byly objeveny i určité metabolické abnormality týkající se zvýšené oxidace tuků korelující s tíží onemocnění, které by mohli přispívat k vyhublosti (1). 10.2.2 Anemie Anemie obecně je definována poklesem krevního hemoglobinu pod 120 g/l u žen a 130g/l u mužů. Vyskytuje se u 50-70% nemocných s NSZ a souvisí s extenzivním postižením střeva 27

zánětem, významné jsou ztráty krve stolicí. Nejčastější příčinou bývá deficit železa, poté malabsorpce vitaminu B12 a nedostatek kyseliny listové, nepříznivý vliv mohou mít léky užívané v terapii NSZ, především aminosalicyláty a imunosupresiva a pooperační stavy. Vzácně především u pacientů s UK se může objevit také autoimunní hemolytická anemie. Dále se anemie může vyvinout díky útlumu hematopoézy na kterém se podílí převaha některých inhibičních cytokinů vyskytujících se u chronických zánětů. Léčbou je substituční terapie podle prokázané příčiny. Možnou léčebnou metodou je použití erytropoetinu. 10.2.3 Poruchy metabolismu kostí Relativně častými komplikacemi NSZ jsou osteopenie a osteoporóza. Osteopenii lze prokázat až u 40% a osteoporózu u 11-30% pacientů. K úbytku kostního minerálu vede mnoho faktorů, přímo se uplatňuje zánětlivé postižení střevní sliznice, které způsobuje sníženou resorpci vitaminu D a vápníku, vysoká aktivita zánětu je spojena s vysokou produkcí prozánětlivě působících cytokinů, které metabolismus kosti také nepříznivě ovlivňují. Další vliv mají i kortikosteroidy používané k léčbě NSZ, jejichž nežádoucím účinkem je snižování absorpce vápníku a vitaminu D v tenkém střevě a zvyšování ztrát fosfátů a vápníku ledvinami a útlum aktivity osteoblastů. Největšími riziky vzniku osteoporózy je věk a stav výživy pacienta, za vysoce rizikovou skupinu jsou považovány mladší pacientky s vleklým průběhem CN, dlouhodobou terapií kortikosteroidy a časnou menopauzou. Základem léčebné terapie je substituční podávání vápníku s malým množstvím vitamínu D, snížení dávky glukokortikoidů na nejnižší možnou a ještě účinnou hranici a u osteoporózy navíc podávání bisfosfonátů důležitých pro inhibici kostní resorpce (15, 19). 10.2.4 Cholelitiáza Cholelitiáza neboli tvorba žlučových (kalciumbilirubinových) konkrementů se ve zvýšené míře vyskytuje u pacientů s CN, u UK prokázána nebyla. Svůj podíl na vzniku kaménků má nedostatek žlučových kyselin způsobený četnými průjmy a malabsorpcí žlučových solí kvůli zánětlivému postižení terminálního ilea nebo jeho resekcí, dále se na vzniku podílí přerůstání bakteriální flóry, která může způsobit dekonjugaci těchto žlučových kyselin (19). 10.2.5 Deficity vitaminů, minerálních látek a stopových prvků Ke zmíněným deficitům dochází u obou nemocí, ale častěji se objevují u pacientů s CN. Příčinou je nedostatečné vstřebávání způsobené zánětem, zvýšené ztráty trávicími sekrety 28