Ing. Zuzana Honzajková Účinky látek

Účinek biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem látka vyvolá účinek dosažením cílové molekuly působení xenobiotika na lidský organismus se může navenek projevit celou škálou rozmanitých účinků Účinky látek se dělí podle několika hledisek vratný (reverzibilní) - překrvení, otok, zánět nevratný (irreverzibilní) - odumření buněk, nekróza Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

účinek podle mechanismu působení 1. přímý toxický fyzikálně-chemicky svou přítomností 2. biochemický reakce s receptorem ovlivní biochemický děj 3. orgánová toxicita - neurotoxický, hepatotoxický, nefrotoxický, pneumotoxický 4. imunotoxický snížení imunity nebo alergie 5. mutagenní změna genetické informace 6. karcinogenní vede ke zhoubnému bujení buněk 7. teratogenní poškození vývoje při rozmnožování organismů účinek podle času akutní po jednorázovém podání, v krátké době chronický po dlouhé době po dlouhé expozici v malých dávkách pozdní (vzdálený) projev po dlouhé době latence Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

Přímý toxický účinek Pokud látka nepříznivě působí na organismus pouhou svou přítomností na určitém místě, aniž by se vázala na receptor, či reagovala s cílovými molekulami, mluvíme o přímém toxickém účinku. Mezi přímý toxický účinek patří působení silných kyselin a zásad. Projevuje se místně, jako účinek leptavý Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

Přímý toxický účinek př. inhalace neutrálního prachu - zjizvení tkáně = fibróza - neutrální prach mění strukturu plic,vazivová tkáň místo původních aktivních buněk pneumokonióza (zaprášení plic) silikóza usazování SiO 2 azbestóza - vlákna azbestu, krystalická forma křemičitanu hořečnatého (MgSiO 3 ), krystalky ve formě ostrých jehliček, nekróza k. šťavelová krystalizace v ledninách - závisí na velikosti částic - větší než 10 µm se zachytí již v horních cestách dýchacích, menší než 1 µm se dostanou až do plicních sklípků (alveol) Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

Biochemický účinek látka reaguje s cílovým místem v buňce - receptor ovlivnění důležitých biochemických dějů v buňce a tím následně také životních funkcí. Nejčastěji se jedná o inhibici enzymů. Inhibice znamená zpomalení reakce katalyzované (urychlované) příslušným enzymem Inhibice přenosu kyslíku (CO) Inhibice buněčného dýchání (KCN) Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

Nefrotoxický účinek A) Poškození glomerulu snížení / zvýšení glomerulární filtrace změny osmotického tlaku pokles selektivity filtrace - silná proteinurie, silná hematurie zejména při akutní formě B) Poškození tubulu změny v množství reabsorbovaného a z těla vyloučeného podílu Akutní tubulární nekróza: v důsledku poškození proximálního tubulu může dojít až k akutnímu selhání ledvin 7

Nefrotoxický účinek Těžké kovy Pb, Cd a Hg při akutní otravě nejčastěji poškodí proximální tubulus a vyvolají akutní selhání ledvin Pb, Cd a Hg se při chronické otravě ukládají v ledvinách a způsobují různé formy chronických nefritid další nefrotoxické kovy: As, Cr, Pt, U, Au, Sb, Th, Fe Halogenované alifatické uhlovodíky zejména s krátkým řetězcem CCl 4, CHCl 3 - akutní selhání ledvin Ethylenglykol metabolizuje se kyselinu šťavelovou, jejíž soli tvoří krystalky 8

Pneumotocický účinek Pneumonitida, pneumonie akutní a/nebo chronická imunitní odpověď na poškození (nekrózu) epitelárních buněk (tkání), zvýšená teplota Edém přestup kapaliny z cévního komparmentu do mezibuněčného prostoru či do nitra alveol Bronchiální astma zvýšená reaktivita tracheo-bronchiálního stromu spojená s křečovitou kontrakcí bronchiálních stěn Fibróza (pneumokonióza) ireversibilní zmohutnění alveolární stěny (vazivová tkáň místo buněk I typu) - snížení kapacity plic Emfyzém rozedma plic - v důsledku poškození septálních buněk v prostorech mezi alveolami v plicích nadměrné množství vzduchu 9

Pneumotoxický účinek 10

Hepatotoxický účinek A) Steatóza jater akumulace tuků v hepatocytech v důsledku poruch buněčného metabolismu zejména následek akutní expozice ethanol, methanol, hydrazin, DDT, hexachlorcyklohexan, As, Cr, chloroform, halothan B) Hepatická nekróza, toxická hepatitida odumírání jaterních buněk zánět jater akutní i chronická expozice Et-OH, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, aromatické nitrosloučeniny, fenoly, Pb, anilin, muchomůrka zelená C) Fibróza, cirhóza jater tvorba vazivové tkáně v játrech, uzlíky obvykle při chronické expozici, ale i následek akutního poškození methanol, ethanol, aldehydy, ketony, vinylchlorid, As 11

Hepatotoxický účinek D) Cholestáza poruchy metabolismu žluči, organokovové sloučeniny Sn a As E) Nádory jater máslová žluť, nitrosaminy, As, vinylchlorid, PAU, halogenované aromáty aflatoxiny, safrol 12

Imunotoxický účinek základní funkcí imunitního systému je rozlišovat mezi cizími a vlastními biomakromolekulami a cizí neutralizovat reakci mohou vyvolat i původně malé molekuly, které se naváží na biomakromolekuly tělu vlastní, pozmění jejich tvar a tak se stanou tělu cizí a systém je opět rozpozná Antigen - látká vyvolávající imunitní reakci (patogeny, viry,nádorové buňky) Když je nějaká látka imunitním systémem rozpoznána jako cizí, začnou se proti ní tvořit protilátky. Tyto protilátky vytvoří s antigenem komplex a tak jej deaktivují. toxické látky, které mohou imunitní reakci: 1. potlačit (imunosupresanty) - př. kortikoidy 2. vybudit nepřiměřeně (alergeny) Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

Imunotoxický účinek Alergie - silná nebo nepřiměřená odpověď na antigen, která vede až k poškození organismu první kontakt bez odezvy, organismus si vytvoří protilátky v dalších případech už reaguje nepřiměřeně, způsobeno nesprávnou aktivací protilátek ze skupiny Imunoglobulinu E - IgE projevy alergií: záněty kůže, stahy dýchacích cest jako astma, nejhorší projev je anafylaktický šok, při kterém je ohrožen život (pokles krevního tlaku, křeč průdušek) První pomoc: antihistaminika, Dithiaden, Prednison

Mutagenní účinek - mutagenita Mutace : Změny ve struktuře genetického materiálu Nezbytné pro biologickou evoluci Většina mutací je pro své nositele škodlivá, z hlediska populace a druhu jsou životně důležité Mutace podle úrovně, na níž působí genové (bodové) - týkající se jednotlivých genů, mění nukleotidy nebo jejich pořadí chromozómové - týkající se struktury chromozómů, mění strukturu chromozomu na větším úseku genomové - týkající se počtu chromozómů Příklady výhodných mutací : Stravitelnost laktózy Resistence vůči HIV Ing. Zuzana Honzajková zuzana.honzajkova honzajkova@vscht.czcz Základy toxikologie a ekologie - Účinky látekl

KARCINOGENITA Rakovina (nádorové onemocnění) je široká škála onemocnění, při kterém část vlastních buněk začne nekontrolovatelně růst a množit se. Organismy mají opravné mechanismy, které jsou částečně schopny mutace v buňkách opravit, případně provést apoptózu. Rakovinná buňka je tedy taková poškozená buňka, která není zničena programovanou smrtí ihned po dělení. Z hlediska fyziologického se nádorová onemocnění dělí na benigní (nezhoubné), tedy neschopné proniknout do okolí a vytvářet metastáze (izolované nádory), a maligní (zhoubné).

MUTAGENITA KARCINOGENITA? o Hranice mezi karcinogenitou a mutagenitou je velmi tenká většina karcinogenů jsou zároveň mutageny, obráceně to ale neplatí. Mutace v genetickém materiálu, DNA, se může projevit zhoubným bujením napadené tkáně. Vztah mezi mutagenitou a karcinogenitou není jednoznačný. Mutagenita není ani nutnou, ani postačující podmínkou karcinogenity. Většina karcinogenů má mutagenní účinky, ale nádorové bujení mohou vyvolat i látky nemutagenní. V takovém případě se může jednat o poškození opravných mechanismů, které jsou jinak schopny poškozenou DNA rozpoznat a opravit, případně nahradit.

vytvoření aduktu s DNA DNA aduktotr Např. alkylační činidla DNA adukt je část DNA na kterou je kovalentně navázaná jiná chemická látka. Zdroj:http://www.pnas.org/content/107/21/9584/F1.medium.gif

KANCEROGENY A INTERAKCE S DNA Apotóza DNA adukt Oprava DNA Replikace poškozené DNA - mutace Životaschopná buňka Imunitní rozpoznání (zánik rakovinotvorné buňky) nádor benigní, maligní Rakovinná buňka

Karcinogenní látky Přímá alkylační činidla Reagují přímo s molekulou DNA, atakují nukleofilní centra bez nutnosti předchozí biotransformace (aktivace). Př. alkylhalogenidy (R-X), dialkyl sulfáty R-O-SO 2 -O-R např. methyliodid, dimethyl sulfát, yperit atd. Př. Yperit intramolekulární nukleofilní substitucí vznikne reaktivní sulfoniový iont, který se poté naváže na nukleofilní centrum v molekule DNA (např. volné NH 2 skupiny v bázích nukleotidech):

Karcinogenní látky Látky s epoxidovou skupinou Vznikají až po metabolické aktivaci (obvykle 1. fáze metabolismu), v molekule musí vznikat oxiranová skupina. Zpravidla jde o olefiny. Př.: Vinylchlorid chloroxiran Cl CH 2 CYP 450 Cl + O 2 / - H 2 O O Akrylonitril glycidonitril NC CH 2 CYP 450 NC + O 2 / - H 2 O O Akrylamid glycidamid O CYP 450 H 2 NOC H 2 N CH 2 + O 2 / - H 2 O O

Karcinogenní látky Látky s epoxidovou skupinou Z této skupin látek je velmi nebezpečný zejména akryl amid (polymerní chemie akryláty). Je silně neurotoxický patří mezi látky podezřelé z kancerogenity. O CYP 450 H 2 NOC H 2 N CH 2 + O 2 / - H 2 O O AA je reaktivní i sám o sobě, váže se např. na proteiny přes SH vazbu (např. cystein). Jeho metabolit glycidamid atakuje především G a A v DNA.

METABOLISMUS AA EH epoxidhydrolasa GSH glutathion EH glyceramide Hlavní metabolit vylučovaný v moči ( biologické monitorování expozice AA)

Karcinogenní látky Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU/PAH) Vznikají nedokonalým spalováním organických sloučenin (odpadů, PHM, cigaretového kouře atd.) Nejčastějším zástupcem této skupiny je benzo[a]pyren V jejich molekule se často nachází tzv. zátoka (bay region, viz. obr.) Jedná se o planární molekuly, které podléhají metabolické aktivaci v I. fázi biotransformace vznikají epoxidy.

Karcinogenní látky Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU/PAH) Benzopyren (BP) je tzv. prokarcinogen, svou kancerogenní aktivitu získává až po příslušné metabolické přeměně, která má 3 fáze: 1.Oxidace CYP 450 na 7,8-BP-epoxid Hydrolýza epoxy vazby pomocí enzymu epoxyhydrolázy a vzniku 7,8-dihydroxy BP Posledním krokem je opět CYP 450 oxidace na výsledky produkt, který se kovalentně váže na DNA Zdroj: ttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/co mmons/d/d8/benzopyrene_dna_adduct _1JDG.png

Karcinogenní látky Arylaminy Příklady prokázaných karcinogenních arylaminů: Benzidin (4,4-diaminobifenyl) 2-naftylamin (tabákový kouř) 4-aminobifenyl (tabákový kouř) Tyto látky způsobují u člověka rakovinu močového měchyře

Karcinogenní látky Heteroarylaminy Příklady prokázaných karcinogenních heteroarylaminů: PhIP - 2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridine MeIQ - 2-Amino-3,4-dimethylimidazo[4,5-f]quinoline H 3 C N H 3 C N N H 2 N

Karcinogenní látky Heteroarylaminy Příklady prokázaných karcinogenních heteroarylaminů: MeIQx - 2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridine H 2 N N H C N 3 N CH 3 IQ - 2-Amino-3methylimidazo[4,5-f]quinoline N N H 3 C N N H 2 N

Vznikají reakcemi kreatininu a AMK za vysokých T. Z epidemiologického hlediska je odhadováno, že vznik rakoviny na základě expozice této skupině látek je asi 1 případ na 10.000 obyvatel.

Přírodní karcinogeny Aflatoxiny mykotoxiny produkované plísněmi r. Aspergillus. Jedná se o nejsilnější známé kancerogeny. Nutná metabolizace v I. fázi (reaktivní meziprodukt, epoxid) - alkyluje báze DNA pomocí epoxy skupiny. Aflatoxin B

Aspergillus flavus

Teratogenní účinek - teratogenita případ toxicity látek cílených na embryonální vývoj či plod teratogen látka nebo vliv, které negativněinterferují s normálním vývojem plodu apoškozují jej o o o o Obecně zahrnuje všechny toxické látky, které jsou přijímány matkou a jsou schopny procházet placentou do systémového oběhu plodu. Způsobují vrozené vývojové vady (VVV), např. malformace, nefunkčnost orgánů, poruchy CNS Příklad obecných teratogenů tabák (nikotin, látky vznikající spalováním tabáku), alkohol, látky ovlivňující CNS (sedativa, anxiolytika, ATD, amfetaminy a jiné drogy). Enviromentální polutantny PAU, PCB, dioxiny, polychlorované dibenzofurany, organické sloučeniny Hg,

Teratogenní účinek - teratogenita 1. nediferenciované buňky zárodku v období blastogeneze - embryo buď zanikne a je bez následků vstřebáno tělem, nebo při menším poškození přežije a poškozené buňky jsou kompletně nahrazeny nepoškozenými 2. období organogeneze nejkritičtější období pro teratogeny - vývoj zárodků orgánů poškození v této fázi vede k degeneraci orgánů (malformace) nebo tkáňových struktur 3. po ukončení organogeneze je vznik zřetelných malformací již stěží možný; teratogeny ale mohou ovlivnit funkční zrání orgánů a tkání nedochází k anatomickým, ale funkčním vadám, které se mohou projevit i v pozdějších stádiích života

Teratogenita různá poškození podle období kdy působí: 1. - 16. den období blastogeneze, nediferencované buňky 16.- 90. den základy orgánů - anatomické vady - tvarové, kritické časové periody lidských orgánů: CNS 16.-37. den srdce 20.-40. den končetiny nohy: 24.-26., ruce: 26.-35 den oči 22.-40. den obličej (možnost rozštěpů) 28.-40. den izolované patro (rozštěpy) 40.-57. den genitálie 45.-63. den po ukončení 3. měsíce pak orgány a tkáně funkčně zrají, látka způsobí vady funkční

THALIDOMID o od 50. do 60. let minulého století byl podáván těhotným ženám jako léčivo proti nevolnosti v těhotenství, jako zklidňující léčivo (sedativní/hypnotický efekt). o Poté se zjistilo, že došlo k výraznému nárůstu dětí s VVV (odhaduje se, že se za dobu jeho použití narodilo až 120.000 postižených dětí). mezi 24. a 36. dnem gravidity stačila k poruše vývoje plodu pouze jediná sedativní dávka thalidomidu o o Způsobuje většinou těžké malformace končetin Látka při in vivo testech na zvířatech nevykazovala negativní účinky. o Thalidomid se vyskytuje ve dvou izomerech R (eutomer) a S (distomer). Eutomerní forma vykazuje léčivé účinky, S-izomer je silně teratogenní. R,S-thalidomid

inhibitory karcinogeneze Antioxidanty reagují s volnými radikály vitamín C, E, beta karoten vláknina - adsorpcí či absorpcí škodlivin sirné sloučeniny česneku a cibule - neznámý princip víno - cca 200 fenolických látek Resveratrol přírodní antioxidant - přirozený fungicid, jímž se rostlina brání patogenům jeho množství se zvyšuje při stresových situacích(houbové choroby, chladné počasí, působení UVzáření ) indický profesor Dipak Das podvod s experimety