Účinky látek. Toxikologie. Ing. Lucie Kochánková, Ph.D.

Transkript

1 Účinky látek Toxikologie Ing. Lucie Kochánková, Ph.D.

2 zkoumá účinek látky na organismus účinek = biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem účinek podle místa působení orgánová toxicita hepatotoxický (játra), nefrotoxický (ledviny), atp. funkční toxicita imunotoxický, alergizující, karcinogenní, mutagenní, reprodukční toxicita nespecifický (celkový) narkotický, poškození membrán účinek podle času Toxikodynamika akutní po jednorázovém podání, v krátké době chronický po dlouhé době po dlouhé expozici v malých dávkách pozdní (vzdálený) projev po dlouhé době latence 2

3 Účinek toxická látka vyvolá přímo nebo po přeměně účinek dosažením cílové molekuly 1. váže se na receptor vazba nekovalentní specifická 2. váže se jako reaktivní částice (elektrofily nebo volné radikály) př. elektrofily reagují s thiolovými skupinami enzymů SH, s aminoskupinami aminokyselin NH 2, nukleofilními centry DNA, RNA, volné radikály nespárovaný elektron 3

4 receptor receptor = část biomakromolekuly, která váže specifické molekuly (ligandy) (př. neurotransmitery, hormony) nebo ostatní látky a spouští buněčnou odezvu na tyto ligandy 4

5 Účinek vratný (reverzibilní) - překrvení, otok, zánět nevratný (irreverzibilní) - odumření buněk, nekróza stupeň poškození buňky může být rozdílný: cytopatický efekt interakcí buňky s toxickou látkou dochází k narušení některých buněčných procesů, životaschopnost buňky zůstává zachována cytostatický efekt základní funkce zachovány, ale buňka se dále nedělí cytotoxický efekt usmrcení buňky nekróza apoptóza 5

6 Účinek nespecifický vliv obecných fyzikálně-chemických reakcí specifický vázán na konfiguraci molekuly Podle mechanismu působení: 1. přímý toxický fyzikálně-chemicky svou přítomností 2. biochemický reakce s receptorem ovlivní biochemický děj 3. imunotoxický snížení imunity nebo alergie 4. mutagenní změna genetické informace 5. karcinogenní vede ke zhoubnému bujení buněk 6. teratogenní poškození rozmnožování organismů 6

7 1. přímý toxický účinek v praxi nejčastěji působí na cesty vstupu - kůži, dýchací ústrojí, oči a) poleptání žíraviny, kyseliny, dráždivé plyny (chlor, fluor, chlorovodík) kyselina bílkovinu srazí (koaguluje) - postaví si tak do cesty překážku (př. HCl, H 2 SO 4, HNO 3 ) hydroxid projde bílkovinou bez zábran, fosfolipid zmýdelňuje a projde až do protoplazmy uvnitř buňky (př. hydroxidy Na, K, Ca, Mg) 7

8 1. přímý toxický účinek př. oko - hašení vápna CaO + H 2 O -> Ca(OH) 2, mechanicky, odvodnění, teplo př. podráždění sliznic dýchacího ústrojí - př. dobře rozpustné SO 2, NH 3, hůře rozpustné Cl 2, NO x, COCl 2 př. organická rozpouštědla - rozpouští tuky na kůži - dermatitidy, vředy, záněty - druhotná infekce př. narkotický účinek - těkavé lipofilní látky se rozpouští v tukové vrstvě buněk (myelin nervových buněk) - brzdí tak přenos nervového signálu (př. diethylether, chloroform, toluen) 8

9 b) inhalace neutrálního prachu - závisí na velikosti částic - větší než 10 mm se zachytí již v horních cestách dýchacích, menší než 1 mm se dostanou až do plicních sklípků (alveol) zjizvení tkáně = fibróza 1. přímý toxický účinek - neutrální prach mění strukturu plic, vazivová tkáň místo původních aktivních buněk pneumokonióza (zaprášení plic) silikóza - skláři při broušení SiO 2, azbestóza - vlákna azbestu - hlinitokřemičitany, krystalická forma křemičitanu hořečnatého (MgSiO 3 ), 9

10 2. biochemický účinek - ovlivnění biochemických reakcí v těle a následně důležitých funkcí metabolismus - sled biochemických reakcí tvoří metabolické dráhy, které celkově vytváří metabolismus těla (pro růst, vývoj a rozmnožování) katabolismus - z přijatých složitých živin se vytvářejí jednodušší stavební látky a energie, anabolismus - z jednoduchých látek si tělo vytváří složitější a spotřebovává energii enzymy = biokatalyzátory, umožňují průběh reakcí v těle, mění rychlost ne rovnováhu S + E ---> (S - E) ---> P + E oxidoreduktázy, transferázy, hydrolázy, lyázy, izomerázy, ligázy 10

11 2. biochemický účinek Neurotransmise přenos nervového vzruchu synapse - komunikace mezi nervovými buňkami (neurony), přenášení informací mezi nervy, - přeměna elektrického signálu na signál chemický 11

12 2. biochemický účinek - příklady př. analogy substrátů - v citrátovém (Krebsově) cyklu kyselina octová -> acetát -> citrát + enzym akonitáza ---> izocitrát kyselina fluoroctová -> fluoracetát -> fluorcitrát + enzym akonitáza --x-> př. těžké kovy - dvojmocné formy kovů s velkou afinitou k síře blokují v těle thiolové skupiny (-SH) v enzymech př. organofosfáty - účinné herbicidy, bojové látky (př. sarin) váží se na acetylcholinesterázu, která rozkládá neurotransmiter acetylcholin 12

13 2. biochemický účinek - příklady př. otrava kyanidem - enzym cytochromoxidáza v buňkách umožňuje využití kyslíku, obsahuje železo -Fe 3+ + NC H - př. blokace přenosu kyslíku v krvi - krev složená z plazmy (elektrolyt, bílkoviny, žlučová barviva) a krevních tělísek (leukocyty - bílé krvinky, erytrocyty - červené krvinky, trombocyty - destičky) 1. krev přenáší živiny, kyslík, odpadní látky - transportní funkce 2. udržuje homeostázu - stálost vnitřního prostředí bez ohledu na okolní podmínky 13

14 2. biochemický účinek - příklady v červených krvinkách hemoglobin s železem Fe 2+ : přenos kyslíku se blokuje oxidem uhelnatým, který má asi 200 větší afinitu k hemoglobinu než kyslík a vzniká karbonyl (karboxy) hemoglobin kompetitivní inhibice vratný děj oxidací dvojmocného železa na neaktivní trojmocné a vzniká methemoglobin (způsobují dusitany, aminy) nevratný děj 14

15 3. imunotoxický účinek - základní funkcí imunitního systému je rozlišovat mezi cizími a vlastními biomakromolekulami a cizí neutralizovat reakci mohou vyvolat i původně malé molekuly, které se naváží na biomakromolekuly tělu vlastní, pozmění jejich tvar a tak se stanou tělu cizí a systém je opět rozpozná (př. Be, Cr, Ni, formaldehyd) imunitní reakci vyvolávají antigeny (patogeny, viry, nádorové buňky), toxické látky, které mohou imunitní reakci: 1. potlačit (imunosupresanty) - př. cytostatika, kortikoidy 2. vybudit nepřiměřeně (alergeny) 18

16 3. imunotoxický účinek histamin Alergie - silná nebo nepřiměřená odpověď na antigen, která vede až k poškození organismu první kontakt bez odezvy, organismus si vytvoří protilátky, v dalších případech už reaguje nepřiměřeně, projevy alergií: záněty kůže, stahy dýchacích cest jako astma, nejhorší projev je anafylaktický šok, při kterém je ohrožen život (pokles krevního tlaku, křeč průdušek) první pomoc: antihistaminika, Dithiaden, Prednison

17 4. mutagenní účinek změny genetické informace vznikají spontánně nebo působením vnějších faktorů (indukované) mutageny se rozeznávají: chemické, fyzikální a biologické schopné vyvolat změnu dědičných vlastností, změnu v genetickém materiálu buňky (DNA) genotyp - soubor všech genetických informací v oplodněném vajíčku fenotyp - vnější projev části genotypu 1. gametické mutace dědičné 2. somatické mutace význam pro jedince, nepřenášejí se na další generaci

18 5. karcinogenní účinek karcinogeneze = zhoubné bujení buněk, za normálních podmínek rovnováha mezi odumíráním (apoptózou) a obnovou buněk, pro nádorové buňky ztráta kontroly dělení, potom tyto schopny nekonečné novotvorby buněk a vzniká pak nádor = tumor pravé nádory: benigní - nezhoubný, nevrůstá do okolní tkáně, zapouzdřený, lze dobře vyjmout maligní - zhoubný, tvoří metastázy, dceřiné buňky se odlupují a putují krví a mízou po těle do jiných tkání, kde se tvoří nový nádor metastáza příklady maligních nádorů: karcinom (epitelové buňky pokrývající povrch orgánů), sarkom (pojivové tkáně, svaly, kosti), melanom (buňky obsahující barvivo melanin)

19 5. karcinogenní účinek 2 mechanismy působení karcinogenů: genotoxické - přímo poškodí DNA, působí tak asi 80% karcinogenů epigenetické - jiné příčiny, ovlivní reparační systémy, imunitní, enzymatický, hormonální (př. azbest, estrogen) karcinogeny mohou působit: přímo = primární karcinogeny, po metabolické aktivaci = prokarcinogeny (př. vinylchlorid, benzen,), stimulují vliv jiných látek = kokarcinogeny (př. PCB)

20 5. karcinogenní účinek Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny IARC (Agency for Research on Cancer) koordinuje výzkum příčin rakoviny, vydává monografie, vede oficiální databázi karcinogenů karcinogeny dělí do skupin: 1 Prokázaný karcinogen pro člověka 2A Pravděpodobně karcinogenní pro člověka 2B Podezřelý karcinogen pro člověka 3 Neklasifikovaný 4 Pravděpodobně není karcinogenní pro člověka

21 inhibitory karcinogeneze: 5. karcinogenní účinek př. vitamín C - potlačuje tvorbu nitrosoaminů v žaludku (antioxidant reaguje s radikály), vláknina - adsorpcí či absorpcí škodlivin, sirné sloučeniny česneku a cibule - neznámý princip, víno - polyfenolické látky resveratrol přírodní karcinogeny: mykotoxiny (aflatoxiny), safrol - vonná látka vyšších rostlin (mateřídouška, máta peprná, vavřín, skořice, muškátový oříšek), psoralen - přirozený pesticid celeru

22 6. teratogenní účinek škodliviny, jejichž vliv před početím (u kteréhokoli z rodičů), během prenatálního vývoje nebo po narození může mít za následek prenatální nebo časné úmrtí, výskyt strukturálních odchylek, změny růstu nebo funkční defekty - teratogeny působí zásahem do normálního embryonálního vývoje, nemění se genotyp ale pouze fenotyp (změny nejsou dědičné)

23 6. teratogenní účinek - příklady př. thalidomid - vyvinut roku 1953 jako anestetikum, 1956 lék proti chřipce, neúspěšné využití, ale objeveny sedativní a hypnotické účinky, mimo jiné pro odstranění psychických potíží v těhotenství, firemní názvy Contergan a Neosedyn, Distaval, Tensival, Kevadon, Talimol, Imidene původní testy na laboratorních zvířatech vykazovaly prakticky zanedbatelnou toxicitu, byl prodejný volně bez lékařského předpisu brzy zjištěn jeho teratogenní efekt, přesto byl dále prodáván a stažen z trhu byl až v r mezi 40. a 44. dnem gravidity postižení paží, 43. a 46. dnem postižení nohou, k poruše stačila vývoje plodu pouze jediná sedativní dávka thalidomidu

24 6. teratogenní účinek - příklady př. vitamín A - Accutane - syntetický analog vitamínu A - v dermatologii k léčení kožních chorob, kumuluje se v těle, největším zdrojem vitamínu A jsou játra, mrkev, vejce - poruchy kardiovaskulárního a nervového systému u plodu další známé faktory farmaka: lithium (pro léčení agresivity, deprese), antibiotika (streptomycin, tetracyklin), cytostatika (= látky tlumící růst a rozmnožování buněk, zejména nádorových tkání) infekce: zarděnky, plané neštovice, HIV, toxoplasmóza, syfilis