Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls127662/2011 a příloha k sp. zn. sukls119151/2010, sukls136265/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-AZITHROMYCIN 500 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum dihydricum odpovídající azithromycinum 500 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 8,16 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým nápisem APO na jedné straně a AZ500 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace APO-AZITHROMYCIN je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganismy, které jsou citlivé na azithromycin (viz body 4.4 a 5.1): - Infekce dolních cest dýchacích: akutní bronchitida a mírná až středně těžká komunitní pneumonie; - Infekce horních cest dýchacích: sinusitida, faryngitida a tonzilitida; - Akutní otitis media; - Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel; - Nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolané Chlamydia trachomatis. Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibakteriálních látek. Azithromycin není první volbou k empirické léčbě infekcí v oblastech, kde je prevalence rezistentních izolátů 10 % nebo vyšší (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek APO-AZITHROMYCIN má být podáván v jedné denní dávce. Tablety se polykají celé a mohou být užity s jídlem nebo bez jídla. Délka léčby u jednotlivých infekčních onemocnění je uvedena níže. Děti a dospívající s tělesnou hmotností nad 45 kg, dospělí a starší pacienti: Celková dávka azithromycinu je 1500 mg rozdělená do tří dnů (500 mg denně). 1
Alternativně může být dávka rozdělena do pěti dnů (500 mg v jedné dávce první den a následně 250 mg jednou denně). Registrace přípravku APO-AZITHROMYCIN 250 mg není v současné době k dispozici, tato síla však může být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o registraci. Při léčbě nekomplikované uretritidy a cervicitidy způsobených Chlamydia trachomatis se podává 1000 mg v jedné perorální denní dávce. Děti a dospívající s tělesnou hmotností pod 45 kg: Tablety nejsou určeny pro tyto pacienty. Je vhodné použít jiné lékové formy azithromycinu, např. suspenzi. Starší pacienti: U starších pacientů není třeba upravit dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není třeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater: Není třeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Použití azithromycinu je kontraindikováno u pacientů se známou hypersenzitivitou na azithromycin, jakákoli jiná makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Alergické reakce: Azithromycin může být ve vzácných případech příčinou závažných alergických reakcí (vzácně fatálních), jako je angioneurotický edém a anafylaxe. Některé z těchto reakcí vedly k recidivujícím příznakům a vyžadovaly dlouhodobější pozorování a léčbu. Selhání ledvin: U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) není nutná úprava dávkování. Opatrnosti je třeba při podávání pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min), protože se může zvýšit systémová expozice (viz bod 5.2). Selhání jater: Azithromycin se eliminuje z organizmu hlavně játry, proto je třeba opatrnosti při užívání azithromycinu u pacientů se závažným onemocněním jater. U užití azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy, potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří z pacientů mohli již dříve trpět poruchou jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Vyskytnou-li se známky a symptomy dysfunkce jater, např. rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení nebo hepatální encefalopatie, je třeba ihned provést funkční testy jater/vyšetření. Objeví-li se dysfunkce jater, musí být podávání azithromycinu ukončeno. Námelové alkaloidy a přípravek APO-AZITHROMYCIN: Bylo zjištěno, že současné podávání námelových alkaloidů a makrolidových antibiotik může zrychlit rozvoj ergotismu. Studie interakcí mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem nebyly provedeny. Rozvoj ergotismu je však možný, proto azithromycin a námelové alkaloidy nemají být podávány současně (viz bod 4.5). 2
Prodloužení intervalu QT Během léčby jinými makrolidovými antibiotiky bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a prodloužení QT intervalu. Podobný účinek azithromycinu nemůže být zcela vyloučen u pacientů se zvýšeným rizikem srdečních účinků. Proto: - Přípravek APO-AZITHROMYCIN nemá být podáván pacientům s vrozeným nebo potvrzeným získaným prodloužením QT intervalu. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN nemá být používán současně s jinými léčivými látkami, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, cisaprid a terfenadin. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN nemá být podáván pacientům sporuchou rovnováhy elektrolytů, zejména v případě hypokalemie a hypomagnesemie. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN nemá být používán u pacientů s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností. Faryngitida / tonzilitida: Azithromycin není lékem první volby k léčbě faryngitidy a tonzilitidy vyvolané Streptococcus pyogenes. K léčbě tohoto onemocnění a k profylaxi akutní revmatické horečky je lékem první volby penicilin. Akutní otitis media: Azithromycin obvykle není lékem první volby k léčbě akutní otitis media. Sinusitida: Azithromycin obvykle není lékem první volby k léčbě sinusitidy. Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin. V případě sexuálně přenosných chorob má být vyloučena současná infekce vyvolaná Treponema pallidum. Pneumokokové infekce: Stejně jako u jiných makrolidů bylo u azithromycinu v některých evropských zemích zaznamenáno vysoké procento rezistentních kmenů Streptococcus pneumonie (> 30 %) (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekcí vyvolaných Streptococcus pneumonie. Vzhledem k možnosti zkřížené rezistence s jinými makrolidovými antibiotiky je v oblastech s vysokým výskytem rezistence vůči erythromycinu zvláště důležité vzít v úvahu stav vývoje citlivosti na azithromycin a jiná antibiotika (viz bod 5.1). Superinfekce: Pozornost má být věnována možným příznakům superinfekce způsobené necitlivými patogeny, jako jsou plísně. Vznik superinfekce vyžaduje přerušení léčby azithromycinem a zahájení odpovídajících opatření. Neurologické nebo psychiatrické choroby: U pacientů trpících neurologickými nebo psychiatrickými chorobami má být azithromycin podáván s opatrností. Pseudomembranózní kolitida: Po užívání makrolidových antibiotik byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida. Tuto diagnózu je nutné vzít v úvahu u pacientů, u kterých se po zahájení léčby azithromycinem objevil průjem. Pokud je přítomna pseudomembranózní kolitida vyvolaná azithromycinem, je kontraindikováno podávání antiperistaltických léčivých přípravků. Dlouhodobé užívání: Nejsou dostatečné zkušenosti ohledně bezpečnosti a účinnosti azithromycinu při dlouhodobém podávání v uvedených indikacích. V případě rychle se opakujících infekcí má být zvážena léčba jiným 3
antibiotikem. Přípravek APO-AZITHROMYCIN není vhodný k léčbě závažných infekcí, kde je potřeba rychle dosáhnout vysoké koncentrace antibiotika v krvi. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy či malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida: Při studiu účinku současně podávaných antacid na farmakokinetiku azithromycinu nebyla pozorována změna celkové biologické dostupnosti, i když vrcholové koncentrace azithromycinu v plazmě poklesly o 30%. Azithromycin má být užíván alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po užití antacid. Ergotamin: Bylo zjištěno, že současné užívání ergotaminu a azithromycinu může teoreticky vyvolat vznik ergotismu, a proto tyto přípravky nemají být používány současně (viz také bod 4.4). Kumarinová perorální antikoagulancia: V souvislosti se současným užíváním azithromycinu a warfarinu nebo kumarinových perorálních antikoagulancií byly zaznamenány zvýšené sklony ke krvácení. Pozornost je třeba věnovat frekvenci monitorování protrombinového času. Digoxin: Bylo hlášeno, že některá makrolidová antibiotika u některých pacientů narušují metabolismus digoxinu ve střevě. Proto je potřeba vzít v úvahu možnost zvýšení koncentrace digoxinu u pacientů užívajících současně digoxin a azithromycin. Zidovudin: Jednotlivé dávky 1000 mg a opakované dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly pouze malý vliv na farmakokinetiku zidovudinu a jeho glukuronidového metabolitu v plazmě a na jejich vylučování močí. Podávání azithromycin však zvýšilo koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v mononukleárních buňkách v periferní krvi. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, ale může být přínosem pro pacienty. Didanosin: Denní dávky 1200 mg azithromycinu podávaného u 6 dobrovolníků současně s didanosinem neměly vliv na farmakokinetiku didanosinu ve srovnání s placebem. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu a rifabutinu nemělo vliv na sérové koncentrace žádné z těchto látek. U pacientů léčených současně azithromycinem a rifabutinem byla pozorována neutropenie. Ačkoli neutropenie je spojována s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost kombinací s azitromycinem nebyla prokázána. Theofylin: Při současném podávání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům nedošlo k ovlivnění farmakokinetiky theofylinu. Hladiny theofylinu mohou být u pacientů užívajících azithromycin zvýšené. Substráty CYP3A4: Přestože se nezdá, že by azithromycin inhiboval enzym CYP3A4, je třeba věnovat pozornost kombinaci tohoto přípravku s chinidinem, cyklosporinem, cisapridem, astemizolem, terfenadinem, námelovými alkaloidy, pimozidem nebo jinými léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, 4
které jsou převážně metabolizovány enzymem CYP3A4. Cyklosporin: Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny farmakokinetické nebo klinické studie sledující možnost vzájemného ovlivnění azithromycinu a cyklosporinu, má být současné podávání těchto látek před začátkem léčby pečlivě zváženo. Pokud je současné užívání považováno za odůvodněné, mají být pečlivě sledovány sérové koncentrace cyklosporinu a dávka má být odpovídajícím způsobem upravena. Terfenadin: Ve farmakokinetických studiích nebyla hlášena interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takové interakce nebylo možno zcela vyloučit; neexistuje však specifický důkaz, že k takové interakci došlo. Azithromycin má být podáván v kombinaci s terfenadinem s opatrností. Cisaprid: Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidová antibiotika inhibují tento enzym, může současné podávání cisapridu způsobit další prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie a torsade de pointes. Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanil: Nejsou k dispozici údaje o interakcích azithromycinu s astemizolem, triazolamem, midazolamem a alfentanilem. Opatrnosti je třeba při současném užívání těchto látek s azithromycinem z důvodu známého zesílení jejich účinků při jejich současném užívání s makrolidovým antibiotikem erythromycinem. Indinavir: Souběžné podání jednorázové dávky 1200 mg azithromycinu nemělo statisticky signifikantní vliv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů. Nelfinavir: Souběžné podání 1200 mg azithromycinu a nelfinaviru v rovnovážném stavu (750 mg třikrát denně) vedlo k průměrnému 16 % snížení AUC nelfinaviru a zvýšení AUC azithromycinu a C max na 113 % a 136 %, v daném pořadí. Úprava dávkování není nutná, pacienti však mají být sledování z hlediska výskytu známých nežádoucích účinků azithromycinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prochází placentou. Teratogenní účinky však nebyly pozorovány v reprodukčních studiích na potkanech (viz bod 5.3). Bezpečnost azithromycinu s ohledem na užívání léčivé látky během těhotenství nebyla potvrzena. Proto má být azithromycin užíván během těhotenství pouze, je-li to zcela nezbytné a není-li k dispozici jiná terapeutická alternativa. Kojení: Azithromycin přechází do mateřského mléka. Protože není známo, zda může mít azithromycin nežádoucí účinky na kojené dítě, kojení má být během léčby azithromycinem přerušeno. Mimo jiné se může u kojeného dítěte vyskytnout průjem, mykotické onemocnění sliznic a senzitizace. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přesto má být při výkonu těchto činností brána v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako je závrať a křeče. 5
4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích se objevily nežádoucí účinky přibližně u 13 % pacientů, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy. Nežádoucí účinky zaznamenané častěji než u izolovaných případů jsou uvedeny dále v textu podle třídy orgánových systému a četnosti. Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 až < 1/10) méně časté ( 1/1000 až < 1/100) vzácné ( 1/10000 až <1/1000) velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Infekce a infestace: Méně časté: vaginitida Vzácné: kandidóza Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: trombocytopenie, hemolytická anémie, v klinických studiích bylo občas pozorováno přechodné mírné snížení počtu neutrofilů, ale příčinná souvislost s léčbou azithromycinem nebyla potvrzena. Poruchy imunitního systému: Vzácné: anafylaxe včetně edému (vzácně fatální) Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: anorexie Psychiatrické poruchy: Vzácné: agresivita, agitovanost, úzkost, nervozita, depersonalizace. U starších pacientů se může vyskytnout delirium. Poruchy nervového systému: Méně časté: závrať/vertigo, somnolence, bolest hlavy, křeče, porucha vnímání chuti a vůní Vzácné: parestézie, synkopa, insomnie, hyperaktivita Poruchy ucha a labvrintu: Vzácné: bylo hlášeno, že makrolidová antibiotika vyvolávají poškození sluchu. U některých pacientů léčených azithromycinem bylo hlášeno zhoršení sluchu, hluchota a tinnitus. Mnohé z těchto případů se vyskytly v experimentálních studiích, kde byl azithromycin používán ve vysokých dávkách a dlouhou dobu. Podle dostupných doplňujících údajů však byla většina těchto problémů reverzibilní. Srdeční poruchy: Vzácné: Cévní poruchy: Vzácné: palpitace, arytmie včetně ventrikulární tachykardie. Existuje potenciální riziko prodloužení intervalu QT a torsade de pointes, zejména u pacientů se sklony k těmto stavům (viz bod 4.4). hypotenze Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha 6
Méně časté: Vzácné: řídká stolice, flatulence, zažívací obtíže zácpa, zbarvení jazyka, pankreatitida, zbarvení zubů, pseudomembranózní kolitida Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, hepatitida, cholestatická žloutenka, vzácné případy nekrózy jater a selhání jater, které vzácně byly smrtelné. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: alergické reakce včetně svědění a vyrážky Vzácné alergické reakce včetně angioneurotického edému, kopřivky a fotosenzitivity: závažné kožní reakce včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: artralgie Poruchy ledvin a močových cest: Vzácné: intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: únava, malátnost 4.9 Předávkování Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dávek vyšších než jsou doporučené dávky byly podobné účinkům při normálním dávkování. Typické příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují reverzibilní ztrátu sluchu, silnou nauzeu, zvracení a průjem. V případě předávkování je třeba podat aktivní uhlí, a pokud je to nutné, podávat symptomatickou léčbu a opatření na podporu životních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika k systémovému použití, makrolidy ATC klasifikace: J01FA10 Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů. Molekula je vytvořena přidáním atomu dusíku na laktonový kruh erythromycinu A. Mechanismus účinku: Mechanismus účinku azithromycinu spočívá v inhibici syntézy bakteriálních proteinů tím, že se azithromycin naváže na ribozómové podjednotky 50S a inhibuje translokaci peptidů. Limity: Vztah mezi FK/FD: U azithromycinu je hlavním parametrem FK/FD vztahu poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s účinností azithromycinu. Mechanismus rezistence: Rezistence různých bakteriálních kmenů na makrolidová antibiotika byla zaznamenána v důsledku tří mechanismů souvisejících s alterací vazebného místa, modifikací antibiotika nebo alterací transportu antibiotika (eflux). Eflux u streptokoků je zprostředkován mef-geny a vede k rezistenci omezené na makrolidy (fenotyp M). Cílová modifikace je kontrolována erm-kódovanými metylázami. 7
Úplná zkřížená rezistence existuje mezi erythromycinem, azithromycinem, dalšími makrolidy a linkosamidy pro Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus včetně kmenů Staphylococcus aureus rezistentních na methicilin (MRSA). Kmeny Streptococcus pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin. Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin (MRSA) je pravděpodobně méně citlivý na azithromycin než Staphylococcus aureus citlivý na methicilin (MSSA). Indukce významné rezistence u modelů in vitro a in vivo je < 1 nárůstu ředění u MIC pro Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae a Enterobacteriacae po devíti subletálních pasážích léčivé látky a vzestup ve třech ředěních pro Staphylococcus aureus a vývoj in vitro rezistence způsobené mutací je vzácný. Hraniční hodnoty (breakpoints) Schopnost azithromycinu potlačit typické bakteriální patogeny: EUCAST: - Staphylococcus spp.: citlivý 1 mg/l; rezistentní > 2 mg/l - Haemophilus spp.: citlivý 0,12 mg/l; rezistentní > 4 mg/l - Streptococcus pneumoniae a Streptococcus A, B, C, G: citlivý 0,25 mg/l; rezistentní 0,5 mg/l - Moraxella catarrhalis: 0,5 mg/l; rezistentní > 0,5 mg/l - Neisseria gonorrhoeae: 0,25 mg/l; rezistentní > 0,5 mg/l V současnosti nejsou doporučené EUCAST limity pro atypické patogeny, proti kterým azithromycin prokázal klinicky signifikantní účinek, jako Chlamydia spp., Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. a Helicobacter pylori. Prevalence rezistence se může lišit geograficky a s obdobím pro určité druhy, proto je žádoucí lokální informace o rezistenci zejména při léčbě závažných infekcí. Tato informace poskytuje pouze přibližné vodítko, s jakou pravděpodobností bude mikroorganismus citlivý na azithromycin. Tabulka: Antibakteriální spektrum azithromycinu Běžně citlivé kmeny Aerobní gramnegativní Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Jiné mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae 8
Kmeny, u nichž může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní Staphylococcus aureus (citlivý vůči methicilinu) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (středně citlivý vůči erythromycinu) Jiné Ureaplasma urealyticum Přirozeně rezistentní mikroorganismy Aerobní grampozitivní Staphylococci MRSA, MRSE Aerobní gramnegativní Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Anaerobní Skupina Bacteroides fragilis V době zveřejnění nebyly k dispozici aktuální údaje. Základní literatura, běžné práce a terapeutická doporučení předpokládají citlivost. 1 Procento rezistence v některých studiích 10% 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37 %. Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo během 2-3 hodin po podání. Průměrná vrcholová koncentrace (C max ) pozorovaná po jednorázovém podání dávky 500 mg činí přibližně 0,4 μg/ml. Distribuce: Perorálně podávaný azithromycin je rozsáhle distribuován do celého těla. Farmakokinetické studie prokázaly, že koncentrace azithromycinu v tkáních je značně vyšší (až 50násobek maximální koncentrace v plazmě) než v plazmě. To ukazuje, že látka je silně vázána v tkáních (distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 31 l/kg). Při doporučeném dávkování nedochází ke kumulaci v séru/plasmě. Ke kumulaci dochází ve tkáních, kde jsou hladiny mnohem vyšší než v séru/plasmě. Koncentrace v cílových tkáních, jako plíce, tonzily a prostata je po jednorázové dávkce 500 mg vyšší než MIC 90 většiny běžných patogenů. V experimentálních studiích in vitro a in vivo se azithromycin kumuluje ve fagocytech; uvolnění je stimulováno aktivní fagocytózou. U zvířecích modelů tento proces přispívá ke kumulaci azithromycinu v tkáních. Vazba azithromycinu na plazmatické proteiny se mění, kolísá od 52% při 0,05 µg/ml do 18% při 0,5 µg/ml v závislosti na koncentraci v séru. Metabolismus a exkrece: Terminální plazmatický poločas eliminace odráží poločas eliminace z tkání, který je 2 až 4 dny. 9
Přibližně 12 % intravenózně podané dávky se vylučuje v nezměněné formě močí během 3 dnů; velká část se vyloučí během prvních 24 hodin. Koncentrace azithromycinu až 237 µg/ml byly nalezeny ve žluči 2 dny po 5denní léčbě. Identifikováno bylo 10 metabolitů (tvořených N- a O-demetylací, hydroxylací desosaminu a aglykonových kruhů a štěpením kladinosového konjugátu). Výzkumy naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů: Renální insuficience: Po perorálním podání jednorázové dávky 1 g azithromycinu se průměrná C max zvýšila o 5,1% a AUC 0-120 o 4,2% u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace 10-80 ml/min) ve srovnání s normální renální funkcí (GFR>80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce ledvin se průměrná C max zvýšila o 61% a AUC 0-120 o 35% ve srovnání s hodnotami u normální funkce ledvin. Jaterní insuficience: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyla prokázána výrazná změna sérové farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že zvýšené vylučování azithromycinu močí pravděpodobně kompenzuje sníženou jaterní clearance. Starší pacienti: Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů byla podobná jako u mladých dospělých; ačkoliv u starších žen byly pozorovány vyšší vrcholové koncentrace (zvýšené o 30-50%), neobjevila se signifikantní akumulace. U starších dobrovolníků (> 65 let) byly po 5denní léčbě pozorovány vyšší hodnoty AUC (o 29%) ve srovnání s mladšími dobrovolníky (< 45 let). Tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky relevantní, proto se nedoporučuje úprava dávkování. Kojenci, batolata, děti a dospívající: Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, kterým byly podávány tobolky, granule nebo suspenze. První den byla podána dávka 10 mg/kg, 2. až 5. den byla podávána dávka 5 mg/kg. Dosažená C max byla mírně nižší než u dospělých, a to 224 µg/l u dětí ve věku 0,6 5 let a po třech dnech podávání byla 383 µg/l u dětí ve věku 6 15 let. Poločas 36 hodin u starších dětí byl v očekávaném rozmezí pro dospělé. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40x vyšší, než které je dosaženo při použití klinické terapeutické dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsobovale reverzibilní fosfolipidózu, s těmito dávkami však nebyly spojeny žádné toxikologické účinky. Relevance těchto nálezů pro pacienty užívající azithromycin v doporučených dávkách není známa. Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval. Karcinogenní potenciál: Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál. Mutagenní potenciál: Testy in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a chromozomálních mutací. 10
Reprodukční toxicita: Ve studiích na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky perorálně podávaného azithromycinu. Azitromycin v dávkách 100-200 mg/kg tělesné hmotnosti denně však vyvolal u potkanů mírnou retardace osifikace kostí u plodu a snížení nárůstu tělesné hmotnosti matky. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů při dávkách 50 mg azithromycinu na kg/den a více byla pozorována mírná retardace vývoje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Hyprolosa (E463) Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E572) Potahová vrstva tablety: Hypromelosa (E464) Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171) Triacetin 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C.. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1) Bílý, neprůhledný PVC/Al blistr: 2, 3, 4, 6, 30 potahovaných tablet. 2) Bílá HDPE lahvička s modrým PP odklopným uzávěrem: 2, 3, 4, 6, 30 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko 11
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/678/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.10.2009 / 1.3.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.3.2013 12