Peroperační prevence adhezí v gynekologii

Peroperační prevence adhezí v gynekologii MUDr. Soňa Pánková prim. MUDr. Robert Hudeček, PhD. MUDr. Eva Račanská, PhD. Gynekologicko porodnická klinika LF MU a FN Brno Přednosta prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc. Určeno k publikaci v Praktické gynekologii jako původní práce Tato práce nebyla a nebude publikována v jiném časopise V Brně 25.4.2009 MUDr. Soňa Pánková Gynekologicko - porodnická klinika LF MU a FN Brno Obilní trh 11, 625 00, Brno email. smitasova@fnbrno.cz

Souhrn: Cíl práce: Analýza zkušeností s aplikací 100 % hyaluronové kyseliny v peroperační prevenci adhezivních stavů v laparotomické i laparoskopické operativně v rámci reprodukční gynekologie. Materiál: Soubor tvoří 39 pacientek, které absolvovaly v období 1.2.2009 30.3.2009 operační výkon na Gynekologicko-porodnické klinice MU a FN Brno s aplikací gelové formy 100 % hyaluronové kyseliny v oblasti malé pánve. V 15 případech se jednalo o laparotomickou (38,5 %) a ve 24 případech (61,5 %) o laparoskopickou operaci. Operační výkony byly ve sledovaném souboru indikovány ve 13 případech pro děložní myomatózu (33,3 %), ve 13 případech pro ovariální cystu (33,3 %), v 7 případech pro nález adhezí v malé pánvi (17,9 %). Ostatní indikace představují celkem 6 případů (15,4 %). Metodika: Aplikace hyaluronové kyseliny v celkovém objemu 10 ml byla provedena v závěru každého operačního vstupu po dokončení plánovaného výkonu, vždy po pečlivé sanaci krvácení v místě operačního fokusu. Při aplikaci byla zachována integrita gelu tak, aby nanášená vrstva gelu kryla oblast operovaného ložiska a zasahovala a překrývala i okolní zdravou tkáň. U laparotomických výkonů byla aplikace 10 ml gelu realizovaná pomocí silné tupé jehly, u laparoskopických výkonů byl gel aplikovány pomocí originální aplikační soupravy 5mm laparoskopickým portem. Výsledky: Ve skupině laparotomických výkonů byla hyaluronová kyselina ve formě gelu aplikována po myomektomii (13 případů, 33,3 %), v jednom případě po cystektomii Samsonské cysty (2,6 %) a v jednom případě po adnexektomii pro nález chronického pozánětlivého adnextumoru (2,6 %). Ve skupině laparoskopických výkonů převažovala aplikace hyaluronové kyseliny po cystektomii ovariálních cyst. Celkem 12 výkonů (30,8 %), z čehož 10 výkonů pro nález Samsonské cysty (25,6 %) a dva výkony pro nález dermoidální cysty (5,1 %). Po laparoskopické adheziolýze malé pánve byl gel aplikován v 7 případech (17,9 %), ve 3 případech po laparoskopické salpingectomii (7,7 %), v jednom případě po unilaterální neostomii tuby (2,6 %) a v jednom případě po unilaterální adnexetomii (2,6 %). Diskuse: Klinická účinnost a bezpečnost použití hyaluronové kyseliny byla prokázána multicentrickou studií prezentovaná na Světovém endoskopickém kongresu v Bari, 2008. Studie zahrnuje soubor 389 pacientek z 11 italských center po endoskopických operačních výkonech v porovnání s kontrolní skupinou bez antiadhezivní prevence. Byl shledán signifikantně nižší výskyt adhezí při užití hyaluronové kyseliny, proti kontrolní skupině a nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků v obou skupinách. Indikační spektrum užití antiadhezivního gelu zahrnuje širokou oblast patologických stavů malé pánve. Závěr: Gelová forma 100 % hyaluronové kyseliny představuje vysoce efektivní prostředek peroperační prevenci adhezivních stavů v reprodukční gynekologii. Aplikace laparotomické i laparoskopické formy gelu je technicky nenáročná a nevyžaduje speciální instrumentarium. V multicentrické studii byl prokázán signifikantně nižší výskyt pooperačních adhezí po užití 100 % hyaluronové kyseliny a nebyl shledán rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků proti kontrolní skupině. Klíčová slova: adheze - hyaluronová kyselina - peroperační antiadhezivní prevence - bariery + summary in english

1. Adhezivní procesy v malé pánvi a možnosti jejich řešení 1.1. Epidemiologie a význam postoperačních adhezí Vznik srůstů patří mezi nejčastější komplikace abdominálních operací a zejména pak operací v malé pánvi. Postoperačně vzniklé adheze souvisí s rizikem vzniku obstrukčního ileu nebo chronické pánevní bolesti. Jako další negativní důsledek přítomných srůstů v malé pánvi jsou reprodukční dysfunkce. Jedná se zejména o sekundární sterilitu, nejčastěji na podkladě tubárního faktoru, či dyspareunií. Adhezivní proces současně představuje potenciální příčinu obtíží při iterativním operačním vstupu. Zvyšuje riziko morbidity a mortality pacienta i ekonomickou nákladnost invazivního vstupu [9]. Adheze vznikají u 60-90 % pacientek, které absolvovaly velkou gynekologickou operaci. I přes pokrok, který zaznamenaly jednotlivé chirurgické techniky v posledních letech, se zátěž pacienta způsobená komplikacemi souvisejícími s adhezemi nezměnila. Tyto komplikace jsou navíc často nepředvídatelné, mohou se objevit i po mnoha letech po primárním operačním vstupu. Tyto sekundární stavy tak bývají často ošetřovány jinými lékaři nebo specialisty, než těmi, kteří tvořili původní operační tým. I přesto, že etiologie vzniku adhezí v malé pánvi není dosud zcela komplexně odhalena [2], modifikace chirurgických technik ve smyslu minimálně invazivní operativy, jednoznačně snižuje riziko vzniku pooperačních srůstů. [6]. Globální dopad vzniku adhezí v souvislosti s operačním výkonem na zdravotnický systém jako celek je obrovský a jednoznačně negativní. 1.2. Etiologie srůstů a význam peritonea Adhezivní proces lze definovat jako abnormální spojení mezi tkáněmi a orgány, které může být buď vrozené či získané. Vznik sekundárních adhezí je ve své podstatě postraumatickou reakcí peritonea. Toto poškození může být buď iatrogenní, v souvislosti s použitou operační technikou nebo může zahrnovat řadu dalších etiologických faktorů. Mezi ty nejvýznamnější patří působení infekčního agens, iritace peritonea střevním obsahem, lokální ischemizace, podráždění cizím tělesem jako je šicí materiál, pudr z rukavic apod. Nejrizikovějším obdobím pro vznik srůstů je 3. až 5. postoperační den [2], (Tab. 1.). Významnou roli v pooperační tvorbě srůstů hraje peritoneum. Je to nejrozsáhlejší serózní membrána v těle, která slouží k minimalizaci tření a usnadňuje volný pohyb abdominálních orgánů v dutině břišní. Podílí se na ochraně proti infekci a na jejím případné ohraničení a lokalizaci. Peritoneum je tvořeno jednoduchou vrstvou buněk mezotelu ležících na submezotelové matrici pojivové tkáně, která obsahuje četné kapiláry a lymfatické kanálky. Povrch peritonea je pak kryt fosfolipidovou vrstvou. Drobná mikrotraumata peritonea v průběhu operace vedou k narušení peritoneálního mezotelu, který uvolňuje fibrin a řadů dalších prvků, včetně leukocytů a buněk mezotelu. Příčinou následného vzniku adhezí je pak lokální zánětlivá reakce. V důsledku uvolnění histaminu roste permeabilita tkáně, která podporuje rozvoj zánětlivého exsudátu a následnou tvorbu fibrinové matrix [9]. Za normálních okolností je tato destruována pomocí fybrinolytických mechanismů. Významnou roli v tomto procesu hraje zachování poměru aktivátoru a inhibitoru tkáňového plasminogenu [1] ( Tab. 2.). 1.3. Možnosti řešení existujících adhezí a prevence jejich vzniku V současné době je jedinou metodou řešení již vzniklých srůstů další operační vstup s provedením adheziolýzy. Tento iterativní výkon však sám o sobě představuje rizikový faktor opětovného vzniku adhezí. Proto má zásadní význam preventivní snaha o snížení rizika vzniku adhezí v průběhu každého operačního vstupu. Dominantní roli v této prevenci má nepochybně pečlivá chirurgická technika [5]. Tato v rámci reprodukční gynekologie nabývá na významu především při laparoskopických operacích v souvislosti s léčbou pánevní formy

endometriózy, kde je zvýšená zánětlivá reakce a angiogeneze. Neméně významnou úlohu v peroperační prevenci vzniku srůstů má pečlivá hemostáza. V peroperační prevenci adhezí byla zkoumána řada pomocných látek a strategií včetně farmakologických činidel a fyzikálních bariér. Kvalita výzkumu použitých přípravků pro redukci tvorby adhezí je proměnlivá, většina studií zkoumala redukci adhezí jako cíl [4]. Ve většině případů studie srovnávaly použité přípravku s případy bez léčby, často u téhož pacienta. V literárních zdrojích je k dispozici velmi málo studií, které se zabývaly dopadem použití antiadhezivního přípravku na klinické výsledky, jako je třeba následná gravidita. Proces vytváření adhezí poskytuje různé teoretické možnosti farmakologické intervence [9]. Byla zkoumána řada farmakologických přípravků včetně antibiotik, nesteroidních antiflogistik, kortikosteroidů a fibrinolytik. Doposud žádné klinické studie neprokázaly redukci adhezí po použití farmakologických režimů a u některých přípravků byla zpochybněna i jejich bezpečnost. Teoreticky mohou být léčivé přípravky omezeny jejich neschopností dosáhnout potřebného místa a zůstat in situ dostatečně dlouhou dobu, tak aby mohly být účinné. Negativní roli hraje i nedostatečná vaskularizace operační místa. Řada procesů podílejících se na vytváření adhezí je však také součástí normálního procesu hojení ran, takže jakýkoliv farmakologický antiadhezivní přípravek by měl na jednu stranu redukovat ukládání fibrinu, ale současně musí umožňovat i fyziologickou reepitelizaci tkáně [2]. 1.3.1. Role fyzikálních separátorů a bariér v prevenci vzniku srůstů Bariéry jsou efektivní a dostupnou pomůckou pro redukci tvorby adhezí. Hlavním požadavkem na funkci bariéry je schopnost účinné separace traumatizované peritoneální plochy během kritického období vývoje adhezí. To znamená po celou dobu třech až pěti pooperačníchh dnů, během kterých dochází k hojení peritonea. 1.3.1.2. Lokálně specifické mechanické bariéry V klinické praxi byly původně používány, v rámci tzv. graftingu, omentálních nebo peritoneálních štěpy. V poslední době byly zavedeny inertní bariéry používané lokálně v místě operační intervence. Příkladem lokální aplikace bariérových metod je oblast plastické sutury myometria po myomektomii. Mezi tyto inertní bariéry používané lokálně patří například Preclude (Gore-tex), Interceed, Seprafilm, SurgiWrap [10]. 1.3.1.3. Tekuté přípravky s širokým pokrytím Mezi základní operační techniky charakteru zlatého standardu byla vždy řazena hydroflotace. Tuto metodu možno definovat jako zavedení tekutiny do peritoneální dutiny na konci operačního výkonu za účelem zajištění fyzikální tekuté bariéry in situ v rámci prevenci vzájemného doteku poškozených peritoneálních ploch. Za tímto účelem lze využít roztok chloridu sodného, Ringerův roztok s laktátem nebo Hartmannův roztok. Avšak tyto roztoky krystalických látek jsou absorbovány z peritoneální dutiny rychlostí 30-50ml/hod. Do 24 hod po operaci zůstává v pánvi prakticky minimální množství použitého roztoku. Studie také ukázaly, že některé irigační přípravky včetně Ringerova roztoku s laktátem mohou mít škodlivý účinek na jemnou mezotelovou výstelku peritonea [1]. Jediným registrovaným preparatém na trhu v ČR, charakteru tekutého přípravku s širokým pokrytím pro redukci adhezí, je roztok 4% icodextrinu (Adept). Má dostatečně dlouhou peritoneální rezidenci, aby zajistil pokrytí v peritoneální dutině a přetrval během kritického období vytváření adhezí. Ostatní přípravky s širokým pokrytím, tak byly postupně vytlačeny z klinické praxe (Hyskon), nebo byly staženy z bezpečnostních důvodů (Intergel), nebo pro nedostatečnou účinnost (Sepracoat).

1.3.1.4. Gelové bariéry v prevenci srůstů Gelové bariéry představují lokálních mechanické prostředky zabraňující nebo omezující tvorbu adhezí. Předpokladem dobré funkce této bariéry je predikce rizikových fokusů možného vzniku pooperačních srůstů chirurgem již v průběhu primárního operačního vstupu. To předpokládá empirickou zkušenost a schopnost předpovědět, kde je pravděpodobné, že se budou tvořit klinicky významné adheze [7]. Do těchto predilekčních lokalizací lze v závěru operačního vstupu aplikovat gelovou bariéru (SprayGel, Oxiplex, Hyalobarrier gel). Aplikace 100 % kyseliny hyaluronové byla zavedena do rutinní klinické praxe a je úspěšně využívána jako peroperační prevence pooperačních srůstů v oblasti břišní chirurgie. V oblasti reprodukční gynekologie se nabízí celá řada operačně řešených patologických stavů, kde představuje tato forma gelové bariéry výhodnou profylaktickou možnost k redukci výskytu adhezí [8]. 2. Klinické vyhodnocení aplikačních možností 100 % hyaluronové kyseliny v peroperační prevenci adhezivních stavů 2.1. Cíl práce Cílem práce je prezentace klinické vyhodnocení aplikačních možností 100 % hyaluronové kyseliny v peroperační prevenci adhezivních stavů v laparotomické i laparoskopické operativně v rámci reprodukční gynekologie. 2.2. Materiál Sledovaný soubor tvoří 39 pacientek, které absolvovaly v období 1.2.2009 30.3.2009 operační výkon na Gynekologicko-porodnické klinice MU a FN Brno s aplikací gelové formy 100 % hyaluronové kyseliny v oblasti malé pánve. V 15 případech se jednalo o laparotomickou (38,5 %) a ve 24 případech (61,5 %) o laparoskopickou operaci. Operační výkony byly ve sledovaném souboru indikovány ve 13 případech pro děložní myomatózu (33,3 %), ve 13 případech pro ovariální cystu (33,3 %), v 7 případech pro nález adhezí v malé pánvi (17,9 %). Ostatní indikace představují celkem 6 případů (15,4 %). 2.3. Metodika Aplikace hyaluronové kyseliny v celkovém objemu 10 ml byla provedena v závěru každého operačního vstupu po dokončení plánovaného výkonu, vždy po pečlivé sanaci krvácení v místě operačního fokusu. Při aplikaci byla zachována integrita gelu tak, aby nanášená vrstva gelu kryla oblast operovaného ložiska a zasahovala a překrývala i okolní zdravou tkáň. U laparotomických výkonů byla aplikace 10 ml gelu realizovaná pomocí silné tupé jehly, u laparoskopických výkonů byl gel aplikován pomocí originální aplikační soupravy 5mm laparoskopickým portem. 2.4. Výsledky Ve skupině laparotomických výkonů byla hyaluronová kyselina ve formě gelu aplikována po myomektomii (13 případů, 33,3 %), v jednom případě po cystektomii Samsonské cysty (2,6 %) a v jednom případě po adnexektomii pro nález chronického pozánětlivého adnextumoru (2,6 %). Ve skupině laparoskopických výkonů převažovala aplikace hyaluronové kyseliny po cystektomii ovariálních cyst. Celkem 12 výkonů (30,8 %), z čehož 10 výkonů pro nález Samsonské cysty (25,6 %) a dva výkony pro nález demoidální cysty (5,1 %). Po laparoskopické adheziolýze malé pánve byl gel aplikován v 7 případech (17,9 %), ve 3 případech po laparoskopické salpingectomii (7,7 %), v jednom případě po

unilaterální neostomii tuby (2,6 %) a v jednom případě po unilaterální adnexetomii (2,6 %). (Tab. 3). 2.5. Diskuse Na našem pracovišti používáme v rámci peroperační prevence adhezí Hyalobarrier gel. Jedná se o 100 % kyselinu hyaluronovou, sterilní, průhledný, vysoce vizkózní gel, který je biodegradován od 7. dne po peroperační aplikaci. Na trhu je dostupný ve dvou formách pro laparotomické a pro endoskopické výkony. Klinická účinnost a bezpečnost použití hyaluronové kyseliny byla prokázána multicentrickou studií prezentovaná na Světovém endoskopickém kongresu v Bari, 2008. Studie zahrnuje soubor 389 pacientek z 11 italských center po endoskopických operačních výkonech v porovnání s kontrolní skupinou bez antiadhezivní prevence. Dvě analýzy proběhly ve skupině laparoskopických výkonů (celkem 79 pacientů) a čtyři analýzy byly provedeny ve skupině hysteroskopických výkonů (celkem 310 pacientů). Výsledky byly zpracovány metaanalyticky. Dále byla provedena kombinovaná meta-analýza nežádoucích účinků (metrorrhagie, teplota, dysmenorrhoea) s frekvencí vyšší než 5% pomocí Mantel Haenszel statistiky. Byl shledán signifikantě nižší výskyt adhezí při užití Hyalobarrier gelu proti kontrolní skupině a nebyl shledán rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi sledovanou a kontrolní skupinou [3]. Ačkoliv se běžně má zato, že laparoskopie může být méně adheziogenní než laparotomie, objevují se při posuzování epidemiologických údajů o výsledcích v souvislosti s adhezemi určité nesrovnalosti. I když je laparoskopie minimálně invazivní, existují vzrůstající obavy, že oxid uhličitý použitý při tvorbě pneumoperitonea, může být významným adheziogenním faktorem. Předpokládaný mechanismus účinku CO2 je indukce lokálních změn jako je intraperitoneální acidóza, nebo pokud není prováděno zvlhčování, vysychání mezotelu. Intraperitoneální tlak spojený s prolongovaným působením pneumoperitonea může mít nežádoucí účinky na lokální mikrocirkulaci a vyvolat i hypoxemii traumatizovaných tkání [2]. V neposlední řadě nelze opomenou významnou roli edukace operantky před výkonem a zdůraznění negativního dopadu adhezí v informovaného souhlasu. Důležitá je i informace o případných rizicích spojených s komplikacemi vyplývajícími z adhezí. Tato snaha by měla redukovat procento neadekvátně informovaných operantek a měla by omezovat riziko forenzních dopadů pro domnělé lékařské zanedbání. Další výzkum používání přípravků pro redukci adhezí má zásadní význam pro lepší pochopení jejich dopadu na klinické výsledky. 3. Závěr Gelová forma 100 % hyaluronové kyseliny představuje vysoce efektivní prostředek peroperační prevenci adhezivních stavů v reprodukční gynekologii. Aplikace laparotomické i laparoskopické formy gelu je technicky nenáročná a nevyžaduje speciální instrumentarium. Indikační spektrum užití antiadhezivního gelu zahrnuje širokou oblast patologických stavů malé pánve. V multicentrické studii byl prokázán signifikantně nižší výskyt pooperačních adhezí po užití 100 % hyaluronové kyseliny a nebyl shledán rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků proti kontrolní skupině Pro snížení rizika adhezí by měli operatéři aktivně zvažovat použití antiadhezních strategií, zejména u vysoce rizikových gynekologických výkonů, jako jsou operace ovárií, endometriózy nebo vejcovodů, myomektomie a adheziolýza.

Literatura 1. Weinberger V, Crha I. Hojení peritonea, tvorba adhezí a možnosti jejich prevence. Prakt Gyn 2005, 9(1),10-12 2. Metwally a kol. Hyaluronic acid for adhesion prevention. Gynec. Surg 2007; 87 (5) 3. Mais V. et al. Hyalobarrier for preventing postoperative adhesions: Systematic review and meta-analysis of safety results in randomized controlled trials. Italy, Bari, Světový endoskopický kongres, 2008 4. Darmas B. Use of barrier products in the prevention of adhesion formation following surgery. Journal of Woud care 2008; 17(9), 405-408 5. DiZerega GS, Tulandi T. Prevention of intraabdominal adhesions in gynaecological surgery. Reprod Biomedicine Online 2008; 17(3), 303-306 6. Baakdah H, Tulandi T. Adhesion in gynecology complication, cost and prevention: a review. Surg technology International 2005; 14, 185-190 7. Aytekin FO. et al. Role of hyaluronic acid derivate in preventing surgical adhesions and abscesses related to dropped bile and gallstones in experimental model. Americ Journal of Surgery 2004; 188(3), 288-293 8. Pellicano M, Bramante S. et al. Effectiveness of autocrosslinked hyaluronic acid gel after laparoscopic myomectomy in infertile patients: a prospective, randomized, controlled study. Fertility and sterility 2003; 80(2), 441-444 9. Reijnen M. et al. Pathophysiology of intraabdominal adhesion and abscess formation, and the effect of hyaluronan. British Journal of Sugery 2003; 90(5), 533-541 10. Besim H. et al. Prevention of intraabdominal adhesions produced by polypropylene mesh. European Surgical Research 2002; 34(3), 239-243 11.Račanská E, Petrenko M, Ventruba P, Dostál O, Javorník M. Digitální obrazový archív, Prakt Gyn 4/2007; 179-183. ISSN 1211-6645

Přílohy: Tab. 1. Sekundární etiologické faktory rozvoje adhezivního procesu postraumatická reakcí peritonea iatrogenní - použitá operační technikou působení infekčního agens iritace peritonea střevním obsahem lokální ischemizace podráždění cizím tělesem (šicí materiál, pudr z rukavic)

Tab. 2. Patofyziologické mechanizmy vzniku adhezí defekt peritonea zvýšení propustnosti cévní stěny (histamin) inflamatorní exsudát fibrinová matrix složená z monocytů, histiocytů polymorfonukleárů fibrinolýza plazminogen se mění na plazmin, fibrin je štěpen, vznikají degradační produkty fibrinu normální fibrinolytická aktivita potlačená fibrinolytická aktivita v ischemickém prostředí resorbce fibrinu proliferace fibroblastů mezotelové buňky organizace fibrinové matrix proliferace fibroblastů tvorba adhezí

Tab. 3. Aplikační spektrum 100 % kyseliny hyaluronové ve sledovaném souboru laparotomie myomektomie 13 33,3 % ovariální cystectomie 1 2,6 % adnexectomie 1 2,6 % celkem tomicky 15 38,5 % laparoskopie cystektomie 12 30,8 % adhesiolýza 7 17,9 % salpingektomie 3 7,7 % adnexectomie 1 2,6 % neostomie 1 2,6 % celkem laparoskopicky 24 61,5 % celkem výkonů 39 100,0 %