Osteonekrózy ãelistí u onkologicky nemocn ch MUDr. Radomír Hodan 1 ; MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D. 2 ; MUDr. Josef Gruna 3 ; MUDr. Jana Dvořáčková, Ph.D. 4 1 Klinika ústní, ãelistní a obliãejové chirurgie, FN Ostrava, 2 Onkologická klinika, FN Ostrava, 3 Onkologické centrum J. G. Mendela, P&R LAB s.r.o., Nov Jiãín, 4 Ústav patologie, FN Ostrava Souhrn Hodan R, Cvek J, Gruna J, Dvořáčková J.. Remedia 2010; 20: 338 342. Článek se zabývá problematikou osteonekróz čelistních kostí u onkologicky léčených pacientů. Pozornost je soustředěna především na osteoradionekrózy vzniklé po radioterapii a na kostní nekrózy, které mohou provázet léčbu bisfosfonáty. Autoři popisují možné teorie a příčiny jejich vzniku a zamýšlejí se nad velmi obtížnou léčbou, farmakologickou i chirurgickou. Důraz kladou na prevenci těchto komplikací, která je v obou případech založena na pečlivé sanaci chrupu s extrakcí nevyhovujících zubů před zahájením léčby. Klíčová slova: bisfosfonáty osteonekróza osteoradionekróza osteonekrózy čelistí. Summary Hodan R, Cvek J, Gruna J, Dvorackova J. Osteonecrosis of the jaw in cancer patients. Remedia 2010; 20: 338 342. The article features osteonecrosis of the jaw in cancer patients. The focus is primarily on osteoradionecrosis following radiotherapy and bone necrosis associated with bisphosphonate therapy. Various theories of the development and causes of osteonecrosis are presented and the great difficulty of both pharmacological and surgical treatment is discussed. The role of the prevention of these complications is underlined: it involves a careful dental sanitation with the extraction of teeth in poor condition before starting therapy. Key words: bisphosphonates osteonecrosis osteoradionecrosis osteonecrosis of the jaw. Úvod Léãba pacientû s onkologick m onemocnûním je bezesporu komplikovaná a tûïká, podílí se na ní celá fiada odborností. Pacient od okamïiku, kdy je obeznámen s diagnózou, zahajuje pouè vedoucí, v tom lep ím pfiípadû, k uzdravení, nebo alespoà k prodlouïení Ïivota. Na této cestû se potkává s rûzn mi lékafii, léãebn mi postupy, které jej sv m vlastním zpûsobem ovlivàují. Pfiiná ejí mu úlevu, zdárné fie ení jeho onemocnûní, nebo také dal í problémy s léãbou spojené. V na í stomatochirurgické praxi vidíme, jak mûïe ústní dutina zmûnit vnímání kvality Ïivota k hor ímu. Mezi komplikující zále- Ïitosti jistû patfií bolest zubu, bolestivá léze sliznice, nebo dokonce nekróza alveolu ãi ãelisti. Toto v e nutí pacienta vyhledat specializovanou pomoc. Ze stomatologického pohledu je dále patrné, Ïe nûkter m situacím je moïno s velkou pravdûpodobností pfiedejít, nebo alespoà udûlat v e pro to, aby nevznikly. Hlavní náplní na eho sdûlení bude problematika nekróz ãelistních kostí neboli osteonekrózy ãelistí. Pokládáme toto téma za dûleïité nejen kvûli vzrûstajícímu poãtu postiïen ch, ale také kvûli velmi problematické léãbû. Osteonekróza ãelistí Jedná se o nozologickou jednotku známou pfies 150 let. Byla definována jako nekrotická kost vzniklá na podkladû pfiíãin, které omezují krevní zásobení kosti. MoÏné pfiíãiny byly hledány a postupnû definovány a nakonec rozdûleny na lokální a systémové. Mezi lokální patfií napfiíklad infekce v okolí kosti, ostitida, osteomyelitida, dále úrazy, zlomeniny a v neposlední fiadû také radioterapie zamûfiená na oblast ãelistních kostí z dûvodu léãby maligního onemocnûní hlavy a krku. Dal í pfiíãiny jsou systémové a patfií mezi nû napfiíklad stavy po otravách, komplikace onemocnûní cukrovkou, léãba revmatick ch onemocnûní kortikoidy nebo jinou imunosupresivní terapií, moïn dûsledek léãby malignit chemoterapií a pfiedev ím v posledních nûkolika letech diskutované podávání bisfosfonátû. Máme-li se vûnovat osteonekrózám ãelistí u onkologick ch pacientû, zamûfime se hlavnû na osteoradionekrózu, tedy nekrózu kosti vzniklou na podkladû ozáfiení, a dále na osteonekrózu vzniklou po nebo pfii léãbû bisfosfonáty. Klinick projev tûchto nekróz ãelistí je stejn, bez ohledu na vyvolávající pfiíãinu. MÛÏe probíhat po mnoho let asymptomaticky, pozdûji se mûïe objevit bolest ãelisti, parestezie, následnû lze vidût kostní defekt alveolu s projevy zánûtu na okolní sliznici nebo pfiilehlé kûïi. MÛÏe b t pfiítomna i extraorální koïní pí tûl. Proces postihující dolní ãelist mûïe dospût aï k patologické zlomeninû s posunem úlomkû. Také histomorfologick obraz osteonekrózy vzniklé v prûbûhu uïívání bisfosfonátû je víceménû identick s osteoradionekrózou. V preparátech osteoradionekrózy byl ojedinûle zachycen osteoklast. Histologické vy etfiení je podstatné k vylouãení pfiítomnosti maligních bunûk. Nekrotická kostní tkáà ãásteãnû sekvestruje, coï umoï- Àuje vznik sekundární infekce, zánûtlivé infiltrace. Ve vût inû pfiípadû mikroskopick obraz dále ukazuje rozsáhlé saprofytické kolonizace vláknit mi mikroorganismy. Histologick obraz jako takov nic nefiíká o moïné pfiíãinû nekrózy. Osteoradionekróza Literatura nabízí celou fiadu definic osteoradionekrózy. Mezi ustálené definice lze zafiadit i tuto: jedná se o kostní lézi s poru- en m slizniãním nebo koïním krytem vzniklou ozáfiením, která trvá déle neï 3 mûsíce a je bez prokázané pfiítomnosti recidivy nádoru [1]. Poprvé popsal osteoradionekrózu ãelisti snad Claude Regaud (1870 1940) v roce 1922. Jednalo se v té dobû o v znamného francouzského lékafie, univerzitního profesora a prûkopníka v léãbû malignit pomocí záfiení izotopem radia [2]. Osteoradionekróza postihuje mnohem ãastûji ãelist dolní neï horní, pomûr se udává 24 : 1. DÛvodem je rozdílné cévní zásobení ãelistí. Horní ãelist je mnohem více cévnû zásobena neï ãelist dolní. Dal ím faktorem je zpûsob radioterapie, v souborech se popisuje jako riziková dávka vy í neï 60 Gy, pouïití brachyterapie a konkomitantní radiochemoterapie. DÛleÏitá je také frakcionace, hor í následky mohou b t spojeny s hypofrakcionací. Zásadní je rovnûï velikost a umístûní nádoru, coï rozhoduje také o smûru paprs- 338
Obr. 1 3 kû. Nejvíce osteoradionekróz je popisováno po ozáfiení pro karcinom tonzily nebo retromolární oblasti. Velmi dûleïit m pfiedpokladem ke zv - ení rizika osteoradionekrózy je pfiítomnost zubû. Udává se, Ïe v ozubené ãelisti vzniká poradiaãní nekróza 3krát ãastûji ve srovnání s ãelistí bezzubou. Se zuby úzce souvisí chirurgick v kon na ozáfiené ãelisti, tedy extrakce zubu, poru ení slizniãního krytu, deperiostace kosti apod. Mezi doplàkové faktory patfií dále malnutrice, ãasto doprovázená chronick m alkoholismem a nikotinismem, to v e ruku v ruce s nedostateãnou hygienou ústní dutiny. Teorie vzniku Bûhem let byly formulovány celkem tfii teorie vzniku osteoradionekrózy ãelisti. Následné teorie vytvofiené na podkladû nov ch vûdomostí postupem ãasu pozmûnily ty pfiedchozí. Nicménû neubraly nic na jejich platnosti, neboè pfiíãina je s velkou pravdûpodobností multifaktoriální. První teorie byla vytvofiena v roce 1938. Za základ se povaïoval prûnik infekce z dutiny ústní do radiací zmûnûné kosti po poranûní sliznice. Vysvûtluje vysoce pravdûpodobn vznik po extrakci zubu, ale nevysvûtluje spontánní vznik nekrózy po ozáfiení [3]. Dal í na fiadû je teorie definovaná roku 1983. Pfiipou tí, Ïe se jiï primárnû nemusí jednat o infekci, ale o soubor následn ch iradiaãních zmûn tkáàového a humorálního metabolismu. Zavádí pojmy jako hypoxie, hypovaskularita a hypocelularita v ozáfiené kosti [4]. Zatím poslední teorie zab vající se osteoradionekrózou pochází z roku 2004: klade dûraz na imunologické pochody v kosti nastartované ozáfiením, které vedou k fibrotizaci a atrofii tkánû s následnou resorpcí [5]. Pouze pro ilustraci se pokusíme struãnû popsat moïn mechanismus. Iniciátorem v ech zmûn je ionizující záfiení a vzniklé volné kyslíkové radikály, které vedou k po kození endotelu kapilár, k jejich trombóze a následné hypoxii kostní tkánû. Tento stav rozproudí imunitní reakci, zánût s v raznou produkcí cytokinû (IL-1, IL-4, IL-6, FGF, TNF-α), a tím stimulaci fibroblastû a myofibroblastû, coï vede k fibrotizaci tkánû. ZároveÀ hypoxie vede také k destrukci osteoblastû, osteocytû a osteoklastû. V sledkem tohoto dûje je vznik hypocelulární, hypoxické a fibrotické tkánû. âasem dochází k odumfiení fibroblastû, rozvoji jizvení tkánû a dále, coï je podstatné, ke vzniku osteoklastû z makrofágû, které vcestovaly do takto zmûnûné tkánû z krevního fieãi tû. Osteoklasty tímto zpûsobují resorpci kosti, demineralizaci. V ozáfiené kosti neexistuje, v dûsledku nepfiítomnosti osteoblastû, protichûdn metabolick dûj, osteogeneze. Dochází tedy ke vzniku osteolytick ch defektû a vzniku osteoradionekrózy. Takto postiïená kost je otevfiena do dutiny ústní plné rûzn ch mikroorganismû vãetnû bakterií, kvasinek a plísní, které velmi rychle nekrotickou kost osidlují a dále destruují. Léčba osteoradionekrózy Terapie osteoradionekrózy b vá velmi obtíïná. Spoãívá hlavnû v etrné a opakované toaletû defektû a v dlouhodobém podávání antibiotik; z na í zku enosti se nejlépe osvûdãil klindamycin 300 mg 3krát dennû dlouhodobû, dále chinolony (ciprofloxacin) nebo betalaktamová antibiotika peniciliny, cefalosporiny (aztreonam, meropenem). Snahou je minimalizovat chirurgickou léãbu, neboè kaïd m vût ím v konem mûïe dojít ke zhor ení, zvût ení rozsahu osteonekrózy. B vá omezena na etrnou nekrektomii, pfii vût ích defektech a jejich ohraniãení se provádí sekvestrotomie a ve v jimeãn ch pfiípadech je indikována resekce ãelisti. Dal í moïností v léãbû je hyperbarická oxygenoterapie. Byly publikovány práce, které popírají pfiínos hyperbarické oxygenoterapie v léãbû osteoradionekrózy [6]. Nicménû existuje celá fiada dal ích, ukazujících na vhodnost této léãby, pfiinejmen ím jako doplàku k chirurgické léãbû s rekonstrukcí defektu [7, 8]. Co nás čeká v budoucnu? Existují práce, které se zab vají preventivnû léãebnou moïností ovlivnûní osteoradionekrózy pomocí kombinace pentoxifylinu a tokoferolu. Hlavním pfiínosem pentoxifylinu je sníïení viskozity krve, zv ení elasticity erytrocytû, dilatace cév, útlum zánûtlivé reakce a sníïení proliferace fibroblastû. Tokoferol pûsobí jako antioxidaãní látka, ochrana enzymû a membrán [9]. VyuÏívá se kombinace úãinku tûchto léãiv. Je známo nûkolik dávkovacích schémat, v jednom z nich se podává pentoxifylin v dávce 800 mg/den a tokoferol v dávce 1000 IU nebo 600 mg/den [10]. Podávání této kombinace s sebou pfiiná í dal í otázky ve smyslu: Kdy zaãít tuto kombinaci podávat, staãí napfiíklad od dávky 30 Gy, nebo je podávání nutné od zaãátku radioterapie? Nenaru í nám tyto úãinné látky citlivost nádorov ch bunûk k ionizujícímu záfiení? Má smysl tyto léky podávat jako prevenci osteonekrózy ãelisti, kdyï k ní mûïe dojít dle statistiky pfiibliïnû u 6 % ozafiovan ch pacientû? Odpovûdi na tyto otázky nám jistû pfiinese budoucí v voj. Jako dal í farmakologická léãba je popisována terapie osteoradionekrózy pomocí bisfosfonátû. Pfiesnûji pomocí klodronátu, kter patfií mezi nedusíkaté bisfosfonáty. OdÛvodnûní tohoto pouïití bisfosfonátu plyne z logiky v e uvedené teorie o resorpci kostní jizvy pomocí osteoklastû. Bisfosfonát tlumí funkci osteoklastû, takïe mûïe zabránit rozvoji defektu a urychlit jeho zhojení. Pfii potvrzení kostního defektu se podává v dávce 1600 mg/den, a to 5 dní v t dnu po dobu 3 mûsícû, nejlépe v kombinaci s pentoxifylinem a tokoferolem [10]. Osteonekróza pfii léãbû bisfosfonáty Bisfosfonáty jsou syntetická analoga pyrofosfátu, jeï se váïou na hydroxyapatit kostní hmoty, vedou k inhibici osteoklastû, ãímï brání resorpci kosti. Díky tûmto vlastnostem se pouïívají v léãbû osteoporózy ãi Pagetovy choroby, v onkologii k léãbû mnohoãetného myelomu, osteolytick ch metastáz nádorû prsu, prostaty, ledvin aj. Prokazatelnû zlep ují kvalitu pfieïívání, mírní bolest, sniïují riziko patologick ch zlomenin a hyperkalcemie. Bisfosfonáty se rozdûlují na nedusíkaté, které byly vyrobeny nejdfiíve (klodronát, etidronát), a dále na 339
Obr. 4 8 dusíkaté (pamidronát, alendronát, ibandronát, zoledronát, risedronát). Dusíkatá slouãenina mûní mechanismus úãinku na osteoklasty a dle dostupn ch zdrojû také zvy uje schopnost ovlivnit resorpci kosti [11]. Definice osteonekrózy pfii léãbû bisfosfonáty (Bisphosphonate-Related Osteo- Necrosis of the Jaw, BRONJ) je stanovena AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) jako nekrotická kost vzniklá pfii nebo po pouïívání bisfosfonátû, bez pfiedchozího ozáfiení ãelistí nebo bez dfiívûj í pfiítomnosti kostní metastázy, pfiiãemï se kostní defekt nehojí déle neï 8 t dnû [12]. Snad první zmínka o nekróze ãelistní kosti po léãbû bisfosfonáty byla publikována v roce 2003 [13]. Od té doby je moïno najít celou fiadu ãlánkû. Dokonce existují statistické soubory s vyjádfienou moïnou mírou rizika vzniku této komplikace. Napfiíklad pfii intravenózním podávání je riziko vzniku BRONJ 0,8 12 %, pfii dlouhodobém, déle neï 3 roky trvajícím perorálním podávání je riziko rozdílné u onkologick ch pacientû, kde ãiní 0,06 %, a u pacientû léãen ch pro osteoporózu, kde ãiní pouze 0,00038 %. Existuje také míra rizika u jednotliv ch onkologick ch nemocí, pfii nichï se bisfosfonáty podávají. Mnohoãetn myelom pfiedstavuje 44% riziko vzniku ãelistní nekrózy, metastatick karcinom plic 32% a pokroãil karcinom prostaty 5% riziko. Dále je zji tûn pomûr mezi postiïením dolní a horní ãelisti, dolní ãelist je postiïena pouze 2krát ãastûji neï horní. Znamená to tedy, Ïe je horní ãelist postiïena mnohonásobnû více, neï je tomu napfiíklad u osteoradionekrózy [14, 15]. Možný mechanismus vzniku Pfiesn mechanismus vzniku osteonekrózy po podání bisfosfonátû není dosud znám. Selektivní vliv na osteoklasty je dán vazbou bisfosfonátû na hydroxyapatit kosti. Nedusíkaté bisfosfonáty pravdûpodobnû pûsobí aï po pohlcení osteoklastem a po proniknutí do jeho cytoplazmy na metabolismus ATP a tím blokují metabolismus buàky jako celku a zpûsobují smrt osteoklastu. Zato dusíkaté bisfosfonáty proniknou do metabolismu prekurzorû cholesterolu, do fietûzce mevalonátového cyklu; omezí tak metabolismus drobn ch proteinû nutn ch pro sloïení a funkci bunûãné membrány, coï vede také k odumfiení buàky. Díky mnohaleté akumulaci v kosti pûsobí bisfosfonáty nejen na osteoklasty, ale v závislosti na koncentraci také na celou fiadu dal ích bunûk. Potlaãují mimo jiné angiogenezi, proliferaci cév a pfii vysoké místní koncentraci mohou vést k destrukci membrán v ech okolních bunûk. âelistní kosti mají fyziologicky intenzivnûj í kostní metabolismus. Díky Ïv kání jsou velmi zatûïovány, a proto dochází k rychlej í remodelaci kosti. Tato vystup- Àovaná aktivita má za následek vût í kumulaci bisfosfonátû v oblasti obliãejového skeletu. Tímto lze vysvûtlit vût í podíl postiïení maxilly, neboè maxilla je více prokrvena, takïe se k ní dostane více molekul bisfosfonátu, které se naváïou do kosti. ZatûÏování ãelistí Ïv káním mûïe vést pfii omezené kostní remodelaci ke vzniku drobn ch kostních mikrotraumat. Samotná vysoká koncentrace bisfosfonátû v ãelisti mûïe zpûsobit dokonce i nekrózu slizniãního krytu. Cel tento mechanismus je navíc zasazen do dutiny ústní, plné rûzn ch druhû ústních bakterií [16]. Shrneme-li tedy doposud zji tûné poznatky, dostaneme moïnou teorii vzniku bisfosfonátové nekrózy: inhibice remodelace kosti, porucha mikrocirkulace, moïné poru ení slizniãního krytu, pfiípadná drobná mikrotraumata kosti, ústní bakterie, pfiidruïená imunosuprese po chemoterapii, eventuálnû po léãbû kortikoidy. Nutno pfiipojit i dal í doplàkové, pomocné faktory, kter mi jsou: stav chrupu, kazy, periapikální chronické zánûty, stav parodontu, obvykle patná ústní hygiena, pfiidruïená onemocnûní (diabetes mellitus, hyperkoagulace, stav kostní denzity), podávané léky, koufiení, alkoholismus a v neposlední fiadû stomatochirurgick v kon napfiíklad jednoduchá extrakce zubu ve v e zmínûn ch podmínkách. Právû stomatochirurgick v kon, extrakce zubu z dûvodu bolesti, je pfiíãinou podstatné vût- iny vznikl ch bisfosfonátov ch osteonekróz. Proč záleží na typu bisfosfonátu? Pomineme-li rozdûlení bisfosfonátû na dusíkaté a nedusíkaté, mûïeme je rozdûlit podle intenzity úãinku, relativní síly, s jakou jsou schopny ovlivnit osteoklasty a zabránit resorpci kosti. Skórování vychází z charakteristiky klodronátu, kter má hodnotu relativní síly 1, alendronát napfiíklad 150, ibandronát 860, pamidronát 100 a zoledronát 10 000 [11]. Tento systém úzce souvisí se statistick mi daty vznikl ch osteonekróz a dává pfiedpoklad ke vzniku teorie rizikové kumulaãní dávky v ãelisti, tedy vytvofiení míry rizika, pravdûpodobnosti vzniku nekrózy pro dan typ bisfosfonátu po urãitém ãase. Pfii léãbû pamidronátem, kter má relativní potenci 100, je pravdûpodobnost vzniku nekrózy 0 % za dobu uïívání 1 roku, ale uï 4 % po 3 letech uïívání. Zoledronát s relativní silou 10 000 má pravdûpodobnost vytvofiení rizikové kumulaãní dávky, tedy moïného vzniku osteonekrózy, po 1 roce uïívání 1 %, po 3 letech v ak tato pravdûpodobnost stoupá na 21 % [17]. AAOMS stanovila na základû tûchto poznatkû urãitá pravidla formulovaná jako existence pfiímé úmûry mezi silou bisfosfonátu a rizikem vzniku BRONJ. Dále urãi- 340
la nepfiímou úmûru mezi silou bisfosfonátu a délkou jeho uïívání pfied vznikem BRONJ. A do tfietice definovala pfiímou úmûru mezi délkou uïívání bisfosfonátu a vznikem BRONJ [15]. Léčba BRONJ Pokud dojde k vytvofiení bisfosfonátové osteonekrózy, je její léãba velmi problematická. Základ léãby tvofií lokální toaleta defektu spolu se etrn m odstraàováním nekrotick ch hmot, v plachy úst lokálními dezinfekãními roztoky. Pfii projevech zánûtu se podávají dlouhodobû antibiotika (peniciliny, klindamycin, erythromycin, tetracykliny). Dojde-li k ohraniãení nekrózy, je indikováno odstranûní sekvestru. Pokud vznikne v dûsledku nekrózy kosti patologická zlomenina ãelisti doprovázená bolestí s obtíïn m pfiíjmem potravy, je moïno provést resekci postiïené ãelisti s rekonstrukcí defektu. Chirurgicky velmi obtíïnû fie itelné jsou nekrózy alveolu v postranních úsecích horní ãelisti, kde kvûli pfiítomnosti ãelistní dutiny obvykle dojde u rozsáhl ch nekróz k vytvofiení oroantrální pí tûle se v emi následky: proudûním vzduchu pfii mluvení nebo v tokem tekutin z nosu pfii jídle [18, 19]. Cíl léãby je stanoven velmi realisticky. Není zamûfien na vyléãení nekrózy, ale na prost a pro pacienta dûleïit zámûr odstranit bolest. Dále má léãba smûfiovat k zabránûní rozvoje základního onkologického onemocnûní a zamezit roz ifiování nekrózy. Vzhledem k nutnosti mezioborového pfiístupu k fie ení zhoubného onemocnûní je i léãba osteonekrózy po terapii bisfosfonáty mezioborová. Podílí se na ní stomatolog, eventuálnû stomatochirurg spolu s onkologem. Pfii léãbû nekrózy vyvstává pro o etfiujícího onkologa otázka, zda ukonãit nebo pfieru it terapii bisfosfonáty. BohuÏel chybí dostatek informací, které by rozhodly o vhodném postupu. Existují práce, které pfieru ení ãi ukonãení léãby bisfosfonáty odmítají, argumentují dlouh m poloãasem vylouãení z kosti, díky nûmuï nemá takov to postup zásadní vliv na zlep- ení osteonekrózy. Dal í popisují a na pfiípadech dokazují zlep ení stavu nemocn ch po pfieru ení léãby bisfosfonátem na dobu 6 12 mûsícû. Nabízí se nûkolik moïn ch fie ení. Jde v ak o fie ení kompromisní, léãba musí b t itá na míru konkrétní situaci. Doporuãuje se pfied chirurgick m v konem na ãelistech pfieru it léãbu bisfosfonátem na 3 mûsíce, provést v kon a po zhojení extrakãních ran léãbu opût zahájit. Dal ím fie ením je zmûnit typ bisfosfonátu, vzhledem k v razné síle dusíkat ch bisfosfonátû se nabízí zámûna za nedusíkat typ. RovnûÏ je moïno napfiíklad prodlouïit interval mezi infuzemi a tím oddálit vytvofiení rizikové kumulaãní dávky tak, jak to bylo popsáno v e. Musíme v ak zdûraznit, Ïe pfieru ení nebo zmûna bisfosfonátové léãby je plnû v rukou onkologû, ktefií pfiesnû vûdí, jak je zdravotní stav pacienta, stav jeho základního onemocnûní, a dovedou tak nejlépe urãit rizika a efektivitu zmûny bisfosfonátové léãby. Osteonekrózy srovnání Hlavní náplní tohoto sdûlení bylo ukázat a pfiipomenout v skyt nekrózy ãelistních kostí u pacientû léãen ch pro onkologické onemocnûní. V ir ím slova smyslu není dûleïité, jak m mechanismem k nekróze dojde, ale to, Ïe k ní vûbec dojde a Ïe podstatn m zpûsobem zasahuje do Ïivota onkologicky nemocn ch. Rádi bychom se zamysleli nad rozdíly a podobností tûchto v e popsan ch nekróz. Mezi základní rozdíly patfií jistû mechanismus vzniku. Histologicky lze nalézt pouze drobné rozdíly, a to spí e v pfiítomnosti osteoklastû. Kde se rozdíl naprosto stírá, je klinick vzhled dané léze. Obû nekrózy bolí, pacienta obtûïují a znesnadàují mu pfiíjem potravy. Îalostné je také, Ïe obû vznikají jako nechtûn v sledek onkologické léãby v souvislosti s proveden m stomatochirurgick m v konem. Obr. 9 10 Obr. 11 12 341
Alarmující je rostoucí incidence bisfosfonátové nekrózy, která se zaãíná vyskytovat nejen u onkologicky nemocn ch, ale také u pacientû léãen ch pro jiná kostní onemocnûní, napfi. pro osteoporózu. Na tûstí incidence osteoradionekrózy má klesající tendenci. Z témûfi 16 % postiïen ch pacientû pfied 30 lety klesla nyní na úroveà kolem 6 %. Dal ím neménû dûleïit m faktem je, jak se na vznik osteonekrózy ãelistí pohlíïí. Zda se jedná o nevyhnutelnost spojenou s léãbou nutnou pro prodlouïení pfieïití v pfiípadû lokální radioterapie, nebo se jedná o následek preventivní systémové léãby, u které je prokázán v razn efekt na kvalitu Ïivota, ale ne na délku pfieïití. ZmiÀované nekrózy ãelistí jsou obecnû velmi obtíïnû fie itelné, vzhledem k tomuto poznatku se v první fiadû neusiluje o vyléãení, ale pouze o odstranûní bolesti a okolního zánûtu. Léãebné schéma, jemuï dominuje konzervativní a etrn pfiístup, je také víceménû stejné. Prevence Prevence osteonekróz ãelistí je sice organizaãnû nároãnûj í, ale vzhledem k obtíïnosti léãby by mûla b t základní a klíãová. VyÏaduje od onkologû, aby se aktivnû zajímali o stav dutiny ústní sv ch pacientû a posílali je pfied zahájením léãby k o etfiujícímu stomatologovi. Ten by mûl udûlat RTG snímek chrupu (ortopantomogram), dûkladnû chrup vy etfiit a provést peãlivou sanaci, pfiípadnû extrakci nevyhovujících zubû. Cílem tohoto postupu pfied zahájením léãby je dosáhnout takového stavu chrupu, aby po dobu léãby, pfiedpokládá se nûkolik let, nebylo nutné Ïádn zub extrahovat. Závûr Osteonekrózy u onkologick ch pacientû nevznikají ve velké vût inû pfiípadû hned, ale nejãastûji aï po urãitém ãase. Po radioterapii se jiï s moïností ãelistní nekrózy ãásteãnû poãítá, jedná se o komplikaci s historick mi kofieny a pacient je o této moïné neïádoucí komplikaci o etfiujícím onkologem jistû informován. Navíc je velmi povzbudivé, Ïe mnoïství osteoradionekróz klesá, právû moïná díky jiï zaveden m preventivním opatfiením pfied zahájením a bûhem léãby ionizujícím záfiením. Opaãnû je tomu u osteonekróz po nebo pfii terapii bisfosfonáty. Jedná se o komplikaci popisovanou teprve v nedávné dobû, která se navíc projeví aï po nûkolika letech podávání. Je pacient s touto komplikací vûbec seznámen? Je pouãen, aby svému stomatologovi pfii o etfiení oznámil, Ïe uïívá bisfosfonáty? Je pacient informován natolik, aby vûdûl, Ïe dostává pravidelnû v infuzi nebo v tabletách léky, které mu mohou zpûsobit nûjaké komplikace? Pfiedstavíme-li si, kolik pacientû nyní bisfosfonáty uïívá nebo zaãne uïívat, mûïeme si b t jisti, Ïe se ve sv ch praxích s tímto problémem jistû setkáme. Obr. 1 Histologie, osteoradionekróza, HE (hematoxilin-eozin), 10 x 10. Obr. 2 Histologie, osteonekróza při terapii bisfosfonáty, HE, 20 x 10. Obr. 3 Histologie, osteoradionekróza, HE, 60 x 10. Obr. 4 Muž 61 let, osteoradionekróza levého alveolu, 5 let po radioterapii, 60 Gy, inoperabilní karcinom ústní spodiny vpravo. Obr. 5 Muž 70 let, osteoradionekróza, pohled na alveol, 4 roky po radioterapii, 77 Gy, po operaci karcinomu ústní spodiny. Obr. 6 Muž 64 let, karcinom ledviny od roku 2005, generalizace, ibandronát, i.v. Obr. 7 Žena 63 let, 7 let karcinom prsu, 2 roky generalizace, zoledronát i.v. 2 roky, otlak od protézy. Obr. 8 Muž 59 let, 3 roky inoperabilní karcinom plic, generalizace do skeletu, zoledronát i.v. 3 roky, po extrakci zubu. Obr. 9 Muž 49 let, 2 roky po radioterapii, 70 Gy, inoperabilní karcinom tonzily l. dx., po extrakci zubu -6. Obr. 10 Muž 59 let, 2 roky po radioterapii, 70 Gy, inoperabilní karcinom tonzily vpravo, extrakce zubu 8,7- pro bolest. Obr. 11 Muž 59 let, 3 roky inoperabilní karcinom plic, generalizace do skeletu, zoledronát i.v. 3 roky, po extrakci zubu. Obr. 12 Žena 68 let, polymorbidita, osteoporóza, 7 let alendronát, 5 měsíců po extrakci zubu -7. Literatura [1] Harris M. The conservative management of osteoradionecrosis of the mandible with ultrasound therapy. Br J Oral Maxillofac Surg 1992; 30: 313 318. [2] Regaud C. Sur la necrose des os attentï par un processus cancereux et traites par les radiaions. Compt Rend Soc Biol 1922; 87: 629. [3] Watson WL, Scarborough JE. Osteoradionecrosis in intraoral cancer. Am J Roentgenol 1938; 40: 524 534. [4] Marx R. Osteoradionecrosis: a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283 288. [5] Delanian S, Lefaix JL. The radiation-induced fibroatrophic process: therapeutic perspective via the antioxidant pathway. Radiother Oncol 2004; 73: 119 131. [6] Annane D, Depondt J, Aubert P, et al. Hyperbaric oxygen therapy for radionecrosis of the jaw: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial from the ORN96 Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 4893 4900. [7] Brown DH, Evans AW, Sandor GKB. Hyperbaric oxygen therapy in the management of osteoradionecrosis of the mandible. Adv Otorhinolaryngol 1998; 54: 14 32. [8] Mansfield MJ, Sanders DW, Heimbach RD, Marx RE. Hyperbaric oxygen as an adjunct in the treatment of osteoradionecrosis of the mandible. J Oral Surg 1981; 39: 585 589. [9] Delanian S, Depondt J, Lefaix JL. Major healing of refractory mandible osteoradionecrosis after treatment combining pentoxifylline and tocopherol: a phase II trial. Head Neck 2005; 27: 114 123. [10] Lyons A, Ghazali N. Osteoradionecrosis of the jaws: current understanding of its pathophysiology and treatment, British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2008; 46: 653 660. [11] Carol D M, Thomas AE. Bisphosphonates in orthopaedic surgery. Journal of Bone and Joint Surgery 2005; 87: 7; ProQuest Medical Library, pg. 1609. [12] American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, Position Paper on Bisphosphonate- -Related Osteonecrosis of the Jaw-Approved by the Board of Trustees September 25, 2006. [13] Marx RE, et al. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115 1117. [14] Bartl R, Mast G. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: A pathophysiologic approach, Bone, Volume 42, Issue null, S92 S92. [15] American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw-2009 Update. [16] Mehrotra B, Ruggiero S. Bisphosphonate Complications Including Osteonecrosis of the Jaw. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: 356 360, 515. [17] Mariotti A. Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaws. J Dent Educ 2008; 72: 919 929. [18] Bulik O, Machálka M. VyuÏití tukového tváfiového laloku. âes Stomat 2007; 107: 149 152. [19] Machálka M, Adam Z, Bulik O, Kozumplíková M. Osteonekróza ãelistí pfii léãbû bisfosfonáty. âes Stomat 2006; 106: 136 139. 342