Nové možnosti v diagnostice prekanceróz a karcinomu děložního hrdla Jiří Sláma

Nové možnosti v diagnostice prekanceróz a karcinomu děložního hrdla Jiří Sláma Onkogynekologické centrum Gynekologicko porodnická klinika VFN a 1. LF UK Praha

Případ ze studie ATHENA 44 let 1987 2002 roční cytologické kontroly všechny negativní 2003 ASC-US kolposkopie normální, ECC ( ) 2005 cytologie & HPV test hrhpv (+) / cytol ( ) 2006 kontrolní cytologie & HPV test oba negativní 2007 kontrolní cytologie & HPV test hrhpv (+) / cytol ( ) 2008 kolposkopie normální / biopsie neodebrána hrhpv = high risk HPV ECC = endocervical curretage.

Případ ze studie ATHENA 44 let 2008 zařazena do studie ATHENA: hrhpv (+) / cytol ( ) 2008 vstupní kolposkopie: normální, random biopsie "negativní" 2009-2011 ročně cytol & HPV: všechny 3 kontroly HPV 16+ / cytol ( ) 2011 kolposkopie: HG léze, biopticky verifikován AIS AIS nezaznamenán 7 konsekutivními cytologickými stěry (poslední 4 byly LBC) hrhpv, high risk HPV.

Prevalence HPV infekce nález high-risk HPV dlaždicobuněčný karcinom 99,7 % adenokarcinom 96 % HSIL 60-93 % AIS 50-60 % LSIL 31-60 % ASC-US / - H 31-60 % Evans MF. Cancer 2006. Arbyn M. Vaccine 2006.

HPV test průkaz high-risk HPV 14 genotypů - izolovaný test - reflexní test k liquid-based cytologie metody - hybridizační vliv odběru, zkřížená reaktivita - amplifikační (PCR) bez vlivu odběru genotypizace - selektivní - 16, 18, HR / - 16, 18, 45, HR - individuální

Cobas HPV test Kanál 1 Kanál 2 Kanál 3 Kanál 4 31 33 35 45 39 51 52 56 16 Detekce HPV16 18 Detekce HPV18 Detekce β-globinu (vnitřní kontrola adekvátnosti vzorku) 58 59 66 68 12 hrhpv genotypů jako skupinový výsledek Klinicky validovaný, FDA schválený test, který současně prokazuje skupinovou přítomnost high-risk genotypů a individuálně nejzávažnějších genotypů HPV16 a HPV18 Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1 46.e11. cobas HPV Test package insert, 2011.

Věková stratifikace pro použití HPV testu věk screening ASC-US LSIL ASC-H AGC HSIL <20 ne ne ne ne ne ne 21-29 ne ano ne ano ano ne >30 ano ano ne ano ano ne menopauza ano ano ano ano ano ne současně s cytol / reflexně po normální nebo neadekvátní kolposkopii / při opakované cytol abnormitě ASCCP 2007

Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

Senzitivita cytologie a HPV testu pro detekci CIN 2+ 100 Senzitivita pro CIN2 (%) 80 60 40 20 Cytologie HPV DNA test Průměrný rozdíl 35,7% 0 Bigras (N=13,842) Cardenas (N=1,850) Coste (N=3,080) Kulasingam (N=774) Mayrand (N=9,977) Petry (N=7,908) Whitlock EP, et al. Ann Intern Med. 2011; 155:687-697, W214-5. Studie z rozvinutých zemích u žen >30 let

Třídící funkce HPV testu Studie ALTS - třídění ASC-US - HPV negativita (40 60%) bez nutnosti kolposkopické kontroly - 10-15% detekce nepoznané HG léze - třídění LSIL - přínos jen při LSIL v postmenopauze stejné jako pro ASC-US - bez přínosu pro LSIL ve fertilním věku Lonky NM. Obstet Gynecol 2003. Guido R. J Low Genit Tract Dis 2002.

Třídící funkce HPV testu Cytologie Negativní Rutinní screening Negativní Rutinní screening ASC-US HPV test Pozitivní LSIL / HSIL KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE

Riziko CIN 2+ podle výsledku HPV testu a podle genotypu u žen s ASC-US ve studii ATHENA 40 Absolutní riziko (%) 30 20 10 0 5.1 Cytologie ASC-US 0.8 14 hrhpv 14.0 14 hrhpv+ 8.6 12 hrhpv+ 31.5 HPV16+ 4.3 HPV18+ Ženy s ASC-US a HPV16 pozitivitou mají více než 2-násobnou pravděpodobnost CIN2 ve srovnání s ženami s ASC-US a skupinovou hrhpv pozitivitou Stoler MH, et al. Am J Clin Pathol 2011; 135:468 475. ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance.

Třídící funkce HPV testu ASC-H - po kolposkopii bez průkazu CIN - iniciálně (98% senzitivita) AGC-NOS - po opakovaném nálezu - endocervikální stěr. ASCCP 2006. Rao A. J Obstet Gynaecol Res 2009.

Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

HPV test po ošetření cervikálních lézí nejdříve za 6 12 měsíců vhodné zopakovat za 18 24 měsíců rychlejší a spolehlivější predikce rezidua a recidivy - ve srovnání s cytologií - ve srovnání se stavem chirurgického okraje Paraskevaidis E. Cancer Treat Rev 2004. Zielinski GD. Obstet Gynecol Surv 2004.

Riziko CIN 2+ po léčbě CIN 2, 3, AIS Katki HA, et al. J Low Genit Tract Dis 2013.

Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

Limity cytologického stěru ve screeningu nízká reprodukovatelnost ASC-US a LSIL 1,2 nízká specifita ASC-US pro nález prekancerózy 1 vysoká variabilita výsledků mezi laboratořemi 1 nedostatečná schopnost detekovat adenokarcinomy a AIS 2 nutnost vyšší frekvence screeningových kontrol (minimálně každé 2-3 roky) 3 1. Castle PE, et al. Lancet Oncol 2011; 12:880 890 plus supplementary tables; 2. Herzog TJ & Monk BJ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:566 571; 3. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009; 114:1409 1420.

Anamnestická data u žen s cervikálním karcinomem případ, n (%) Kaiser studie 1 Švédská studie 2 bez screeningu 464 (56%) 789 (64%) selhání cytologie 263 (32%) 300 (24%) neadekvátní péče při abnormální cytologii 106 (13%) 91 (7%) 1. Leyden WA, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:675-683; 2. Andrae B, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:622-629.

Zvýšení citlivosti screeningu pomocí HPV testu >30 let samostatný test doplněk cytologického screeningu - kotestování - reflexní test k cytologii zvýšení citlivosti a snížení falešné negativity (15 40%) senzitivita HPV testu pro HG léze 95% (cytologie 60%) Cuzick J. Int J Cancer 2006. Kjaer S. Cancer Res 2006.

Kumulativní incidence CIN3+ u žen s negativní cytologií a vstupní HPV DNA negativitou Kumulativní incidence CIN3 (%) 20 15 10 5 0 0 High-risk HPV( ) 4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 111 119.5 0,8% (0,6 1,1) Follow-up (měsíce) Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072 1079.

HPV screening Italská NTCC randomizovaná studie fáze 1 & 2 25 60 let randomizace - HPV test (n=47369) - cytologický screening (n=47001) kolposkopie při cytologii ASC-US nebo hrhpv(+) většina žen absolvovala 2 screeningová vyšetření během 6 let Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257.

HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 98 6 47 8 Druhé vyšetření 8 0 17 7 Celkem 106 6 64 15 Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257.

HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 98 6 47 8 Druhé vyšetření 8 0 17 7 Celkem 106 6 64 15 Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257.

HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 98 6 47 8 Druhé vyšetření 8 0 17 7 Celkem 106 6 64 15 Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257.

HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 98 6 47 8 Druhé vyšetření 8 0 17 7 Celkem 106 6 64 15 Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257.

Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie 44938 žen, 29-56 let randomizace k cytologii nebo cytologii + HPV - druhá kontrola (za 5 let) s kotestováním obou kohort HPV(+) / cytol(-) opakování obou testů za 6 a 18 měsíců kolposkopie při perzistenci HPV(+) nebo abnormální cytol Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88

Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 159 12 144 6 Druhé vyšetření 84* 4* 108 14 Celkem 243 16 252 20 Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 159 12 144 6 Druhé vyšetření 84* 4* 108 14 Celkem 243 16 252 20 Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření 159 12 144 6 Druhé vyšetření 84* 4* 108 14 Celkem 243 16 252 20 Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

HPV DNA test versus cytologie ve screeningu negativita HPV testu má vyšší a déle trvající negativní predikci HPV test umožňuje snížit incidenci cervikálního karcinomu již během 4-5 let jednorázově provedený HPV test má o 20-45% vyšší senzitivitu pro detekci CIN / AIS HPV test má nižší specifitu = HPV pozitivita je asi 2x častější Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249 257; Cuzick Int J Cancer 2006; 119:1095-101; Mayrand N Engl J Med 2007; 357:1579-88; Naucler N Engl J Med 2007; 357:1589-97; Ronco Lancet Oncol 2010; 11:249-57 Anttila BMJ 2010; 340:c1804; Rijkaart Lancet Oncol 2012; 13:78-88; Castle Obstet Gynecol 2011; 117(3):650-6.

HPV pozitivita - další vývoj hrhpv(+) je rizikový faktor (>30 let věku) dlouhodobá perzistence HPV neexistuje vývoj infekce - clearence - CIN / AIS hrhpv(+) / cytol( ) u žen >30 let (prevalence 5-10%) - 38% CIN 2+ do 3 let - 52% CIN 2+ do 7 let - riziko invazivního Ca roste 3x s každým rokem perzistence Moscicki AB. Int J Cancer 2010.

Možné postupy při hrhpv(+) / cytol( ) cytologická kontrola expertní kolposkopie multikvadrantová random biopsie vyšetření biomarkerů (p16, Ki67) genotypizace

Prevalence HPV16 a HPV18 u SCC a ADC 100 Prevalence (%) 80 60 40 20 Jiné hrhpv HPV18 (8%) HPV16 (62%) 70% Jiné hrhpv HPV18 (32%) HPV16 (50%) 82% 0 SCC ADC de Sanjose S, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1048-1056. SCC, dlaždicobuněčný karcinom; ADC, adenokarcinom.

Kumulativní incidence CIN 3+ u žen s NILM podle výsledku a genotypu vstupního hrhpv testu Kumulativní incidence CIN3 (%) 20 15 10 5 0 0 HPV16+ HPV18+ Jiné high-risk HPV+ 4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 111 119.5 High-risk HPV 17,2% (11,5 22,9) 13,6% (3,6 23,7) 3,0% (1,9 4,2) 0,8% (0,6 1,1) Follow-up (měsíce) Ženy se vstupní HPV16 a HPV18 infekcí* mají vyšší riziko rozvoje cervikální léze ve srovnání s ženami se vstupní infekcí zbylými 12 hrhpv genotypy Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072 1079. * Bez nálezu CIN / AIS při vstupu

Screening s genotypizací HPV 16/18 studie ATHENA 46887 žen, 21 93 let klinické využití HPV testu cobas - doplnění cytologického screeningu (reflexně nebo kotest) genotypizací HPV 16/18 - HPV screening s 16/18 genotypizací

Riziko CIN 2+ podle hrhpv u žen s NILM ATHENA 20 Odhadované riziko(%) 15 10 5 0 1,2 Cytologie NILM 0,8 14 hrhpv 6,1 14 hrhpv+ 4,6 12 hrhpv+ 13,6 HPV16+ 7,0 HPV18+ Genotypizace HPV 16 a HPV 18 pomocí cobas testu umožňuje identifikovat ženy s negativní cytologií, které mají vyšší riziko CIN2 Wright TC Jr, et al. Am J Clin Pathol 2011; 136:578 586. Ženy 30

Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA Rutinní screening 31 33 39 45 35 51 HPV( ) cobas HPV Test 52 56 58 59 66 68 Jiné HPV(+) Kontrola za rok 16 18 hrhpv 16 18 KOLPOSKOPIE hrhpv, high risk HPV.

Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA Strategie Testy (n) 1. vyš. CIN3+ Minuté CIN3+ 2. vyš. CIN3+ Kolpo Kolpo k 1x CIN3+ Cytologie s triage HPV 35546 106 83 0 816 7.7 HPV 34254 170 19 0 2341 13.8 HPV s 16/18 34254 101 19 69 580 5.7 Méně kolposkopií Roche data on file, 2011. Ženy starší 30 let Total # žen s CIN3 = 189

Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Rutinní screening 31 33 39 45 35 51 HPV Negativní Kontrola za rok cobas HPV Test 52 56 58 59 66 68 Jiné hrhpv Cytol 16 18 hrhpv 16 18 ASC-US KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE hrhpv, high risk HPV.

Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Strategie Screening Tests 1. vyš. CIN3+ Minuté CIN3+ 2. vyš. CIN3+ Kolpo (n) Kolpo k 1x CIN3+ Cytologie s triage HPV 35546 106 83 0 816 7.7 HPV 34254 170 19 0 2341 13.8 HPV s 16/18 34254 101 19 69 580 5.7 HPV s triage cytologií HPV s 16/18 a triage cytologií 37126 98 19 72 596 6.1 36423 136 19 34 982 7.2 Roche data on file, 2011. Ženy starší 30 let Total # žen s CIN3 = 189

HPV DNA test - souhrn vyšší senzitivita pro detekci high-grade CIN a AIS než cytologie nízká subjektivita a intra/inter-laboratorní variabilita vysoká negativní prediktivní hodnota třídící test (ASC, AGC) test uzdravení po konizaci efektivnější screeningový test nižší specifita kompenzace stratifikací rizika pomocí genotypizace HPV16/18

www.onkogyn.cz