Neurology. Current Opinion in ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktorka: Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Ročník 2 číslo

ISSN 1804 5669 Ročník 2 číslo 2 2011 Current Opinion in Neurology ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktorka: Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Vychází za podpory edukačního grantu

Current Opinion in Neurology ČESKÉ VYDÁNÍ 27 Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy výsledné ukazatele v éře léčiv ovlivňujících průběh onemocnění Megan Hyland a Richard A. Rudick 34 Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Dawn W. Langdon 40 Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Ardith M. Courtney, Wanda Castro Borrero, Scott L. Davis, Teresa C. Frohman a Elliot M. Frohman 45 Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění patologie, mechanismy a jejich využití v léčbě Christine Stadelmann Current Opinion in Neurology 2011 Lippincott Williams & Wilkins http://journals.lww.com/co neurology Impact factor 5,021 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc.; Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299; tel.: 224 910 766, fax: 224 922 436; e mail: lipovskak@tribune.cz, www.tribune.cz Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: prosinec 2011 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Blanka Filounková Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy. 2011 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN 1804 5669 Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon Vážení čtenáři, výběr článků pro číslo, které se Vám dostává do rukou, byl veden snahou zaměřit se na potřeby pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), které nejsou zatím léčbou příliš úspěšně řešeny nebo jimž není věnována dostatečná pozornost, a zároveň zmínit i některé potřeby specialistů zabývajících se RS. Specialisté potřebují validní informace o účinnosti léčebných postupů. K tomu jako zlatý standard slouží klinické studie, které však nejsou schopny zodpovědět všechny otázky klinického lékaře o individuálním pacientovi. Populace nemocných, kteří jsou nyní zařazováni do klinických studií s novými léčivy, se navíc liší od populací před 20 lety, liší se i pravidla zařazení a počty pacientů ve studiích. Jako by populace pacientů zařazených do současných klinických studií měla mírnější RS, definováno počtem akutních atak. To vede k poklesu statistické síly a k nárůstu počtu pacientů ve studiích. Lze to vysvětlit zčásti léčebnými možnostmi v řadě zemí, zčásti etickým problémem zařazovat pacienty do placebem kontrolovaných studií v době existence účinné léčby. Je etické provádět placebem kontrolované studie v těch částech světa, kde pacienti s RS přístup k účinným léčebným metodám nemají? Jde o situaci podobnou provádění placebem kontrolovaných studií zaměřených na AIDS v oblastech, kde nemocní nemají k dispozici vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu. Problémem současných studií je i narůstající přesvědčení, že sledované parametry, jako je např. EDSS, nepokrývají spektrum závažných příznaků RS, především kognitivní dysfunkci. Stejně závažnou překážkou jednoduchého pohledu na výsledky klinických studií je i nelinearita EDSS. První článek přináší určité návrhy řešení uvedené situace. Další článek se zabývá popisem a významem kognitivní dysfunkce u RS, která neprovází bohužel jen pozdní stadia onemocnění. Postižení kognitivních funkcí je ve všech stadiích RS důležitým prediktorem kvality života související se zdravotním stavem. Omezuje i fyzickou nezávislost, schopnost vykonávat každodenní činnosti, přizpůsobivost, schopnost vyrovnat se s nemocí a jejími příznaky, adherenci k léčbě, spolupráci při rehabilitaci. Kognitivní poruchy jsou častější u pacientů bez zaměstnání než u zaměstnaných; postupující pokles výkonnosti v testech pozornosti a verbální paměti se dokonce ukázal jako dobrý prediktor omezení zaměstnanosti. Přehled typů kognitivního postižení je v článku provázen i konkrétními ukázkami dopadu na praktický život pacientů. Jsou zde probírány i ukazatele vyšetřitelné pomocí funkční magnetické rezonance či pozitronové emisní tomografie. Zmíněna je také hypotéza kognitivní rezervy, která zřejmě poskytuje určitou ochranu před dopadem RS na kognitivní funkce a vysvětluje interindividuální rozdíly. V posledních dvou desetiletích se pozornost pacientů i specialistů soustřeďuje na léčiva ovlivňující přirozený průběh onemocnění, což odsunulo výzkum v oblasti symptomatické léčby RS na vedlejší kolej. U pacientů, u nichž už imunomodulační terapie není účinná, však symptomatická léčba rozhoduje o kvalitě života. Třetí článek přináší některé povzbudivé novinky o možnostech, jak zlepšit stav pacienta i v pozdějších stadiích nemoci. Publikované práce zmiňované v tomto článku se zabývají poruchami chůze, zhoršením kondice, únavou, defekačními, mikčními a sexuálními dysfunkcemi a poruchami spánku. Ovlivnění těchto funkcí není zcela bez vlivu na imunitní systém. Kondiční cvičení, které u pacientů s RS zlepšuje sílu a rovnováhu a zároveň snižuje skóre funkčního postižení, je spojováno s odpovídajícím poklesem koncentrace interleukinu 17 v plazmě a v mononukleárních buňkách periferní krve a také s tvorbou interferonu γ (IFNγ).

Čtvrtý článek pokrývá téma, které se zatím vymyká terapeutickému ovlivnění neurodegeneraci, která nastupuje plíživě již na začátku onemocnění, je nepochybně spouštěna zánětem, ale v chronicko progresivním stadiu vítězí a vede k nevratné invaliditě. Práce přináší kromě přehledu současných znalostí i některé nové poznatky, především o poškození mitochondrií. Akutní zánět vede ke zvýšení lokálních koncentrací volných kyslíkových radikálů a oxidu dusného, které jsou odpovědné za poškození mitochondrií. Na neurodegeneraci se může podílet zvláště delece genomu mitochondrií v neuronech z důvodu respirační deficience buněk. Ačkoli experimentálně se nabízí k testování velké množství látek s neuroprotektivním potenciálem, v klinické praxi je zatím možné oddálit neurodegeneraci a disabilitu pouze včasnou diagnostikou a včasným zavedením účinné imunomodulační léčby. Věřím, že Vás vybrané články zaujmou. Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. vedoucí redaktorka 2. čísla 2. ročníku české verzecurrent Opinion in Neurology

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy výsledné ukazatele v éře léčiv ovlivňujících průběh onemocnění Megan Hyland a Richard A. Rudick Department of Neurology, Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research, Neurological Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA Adresa pro korespondenci: Richard A. Rudick, MD, Area JJ3, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44195, USA E mail: rudickr@ccf.org Challenges to clinical trials in multiple sclerosis: outcome measures in the era of disease modifying drugs Curr Opin Neurol 2011; 24:255 261 2011 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu V tomto přehledovém článku jsou shrnuty standardní a vyvíjející se výsledné ukazatele používané v klinických studiích zaměřených na roztroušenou sklerózu (RS). Nové poznatky Pokrok ve vývoji léčebných postupů používaných u RS vede ke zvyšování počtu klinických studií a v souvislosti s nimi vznikla potřeba senzitivních, včasných a klinicky relevantních výsledných ukazatelů. Standardními výslednými klinickými ukazateli zůstávají četnost relapsů a skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS), nicméně jako smysluplný výsledný ukazatel se stále více etabluje také Multiple Sclerosis Functional Composite. Stálým úskalím klinických studií zaměřených na RS byl a je nejistý vztah mezi výslednými ukazateli hodnotitelnými pomocí magnetické rezonance (MR) a klinickým funkčním deficitem, nicméně přibývá důkazů podporujících korelaci mezi změnami na MR nálezech a funkčním deficitem u pacientů s relabující remitující RS. Navíc jsou vyvíjeny nové zobrazovací metody s cílem zvýšit senzitivitu MR jako nástroje používaného v klinických studiích zaměřených na RS. V rámci klinických studií získává jako výsledný ukazatel čím dál větší vliv také optická koherentní tomografie. Některá z největších úskalí se nadále týkají podskupiny klinických studií zaměřených na primárně progresivní RS, u které se jako nejslibnější zobrazovací klinický ukazatel jeví atrofie mozku, nicméně optimální klinické ukazatele ani doba trvání studií dosud nebyly jasně stanoveny. Souhrn Pokrok v klinických studiích zaměřených na RS vyžaduje kritické vyhodnocení existujících i budoucích výsledných ukazatelů a vzájemných vztahů mezi nimi. Klíčová slova klinická studie, roztroušená skleróza, skóre Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), výsledný ukazatel Úvod Zatímco počet léčiv ovlivňujících průběh onemocnění (disease modifying drugs) u relabující remitující roztroušené sklerózy (RR RS) narůstá, kliničtí výzkumníci a sponzoři studií čelí novým úskalím: jak uspořádat studii, aby byla informativní a zároveň proveditelná? Neurologové mají nyní přístup k vysoce účinným léčivům, která silně potlačují zánět mozkové tkáně, a tedy významně snižují počet relapsů a aktivitu lézí definovanou pomocí magnetické rezonance (MR). Jsou li tato léčiva nasazena v časné fázi onemocnění, zajišťují rovněž sekundární neuroprotekci tím, že zmírňují nevratné poškození mozku a míchy způsobené zánětem. Dostupná léčiva jsou však účinná jen částečně, podávání některých účinnějších léčiv je spojeno s rizikem vzácných, leč závažných infekcí a u žádného farmaka nebyla prokázána schopnost inhibovat primární neurodegeneraci, jež zodpovídá za neurologický deficit u sekundárně progresivní RS (SP RS) nebo primárně progresivní RS (PP RS). Trvá tedy potřeba vyvíjet účinnější a méně riziková léčiva, přičemž extrémně vysoká, zatím neuspokojená potřeba tohoto rázu se týká pacientů s progresivními formami RS. Poté, co se účinná léčiva stala široce dostupnými, objevil se zajímavý paradox další pokrok se tváří v tvář pokroku minulému stal mimořádnou výzvou. Za prvé, je pochopitelné, že pacienti s aktivním onemocněním budou spíše inklinovat k další léčbě pod vedením svého neurologa než k účasti v klinických studiích s dosud neotestovanými léčivy. V důsledku této skutečnosti vstupují do současných studií pacienti s mnohem méně závažným onemocněním. Zdá se, že v probíhajících klinických studiích se běžně setkáváme s mírnější RS [1 ], což vede k poklesu četnosti příhod registrovaných v průběhu studie, k nárůstu požadovaných velikostí souborů a k poklesu statistické síly [2]. To má dále za následek potřebu senzitivnějších výsledných ukazatelů, které ovšem nemusejí umožňovat hodnocení klinického významu Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33 27

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick dopadů léčby. Za druhé, probíhají intenzivní diskuse ohledně etiky placebem kontrolovaných studií u RR RS v situaci, kdy jsou dostupná účinná farmaka. Je etické provádět placebem kontrolované studie v těch částech světa, kde pacienti s RS přístup k účinným léčebným metodám nemají? To by odpovídalo provádění placebem kontrolovaných studií zaměřených na AIDS v oblastech, kde se nemocným nedostává vysoce účinné antiretrovirové léčby. Někteří hloubaví pozorovatelé chybění přístupu k uvedeným léčivům ve třetím světě nepovažují za adekvátní ospravedlnění placebem kontrolovaných studií [3]. Alternativa ke studiím kontrolovaným placebem porovnávací skupiny léčené aktivním komparátorem nastoluje další specifické problémy, opět především v souvislosti s potřebou senzitivnějších výsledných ukazatelů, které by prokázaly dodatečný přínos zkoumané léčby oproti léčbě standardní. A konečně, neexistuje konsensus ohledně optimálního uspořádání klinických studií zaměřených na progresivní RS. Veškerý pokrok zaznamenaný do dnešní doby se vztahoval k relabujícím formám RS, přičemž v souladu s široce přijímanou představou jsou patogenetické faktory u progresivní RS odlišné. O těchto faktorech přitom víme jen málo. V tomto článku se soustředíme na úskalí související s výslednými ukazateli používanými v aktuálních a budoucích klinických studiích zaměřených na RS. Klinické postižení se u RS vyvíjí během desetiletí, přičemž klinické studie trvají od 6 36 měsíců a je patrný trend testovat léčiva v časných fázích onemocnění, dříve než se vyvine závažné funkční postižení. Proto nepřekvapuje, že u většiny pacientů s RS se v průběhu studie nevyvine významně horší funkční deficit. Standardní klinické ukazatele relapsy, skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS) nebo skóre Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) odrážejí závažnost onemocnění, aniž by byly zvláště přesnými měřítky po užitelnými k hodnocení základního patologického procesu. Zobrazovací ukazatele se jeví jako senzitivnější, avšak jejich korelace se souběžnými klinickými změnami je jen slabá. Důležitá je i skutečnost, že vztah mezi zobrazovacími a klinickými ukazateli na jedné straně a budoucím klinicky významným funkčním deficitem na straně druhé není jasně definován. Panuje obecná shoda v názoru, že zobrazovací vyšetření slibují možnost definovat patologii v pozadí RS in vivo, nicméně zobrazovací modality se rychle vyvíjejí, v důsledku čehož je obtížné nalézt rovnováhu mezi nejvíce informativními metodami a uplatněním praktických metod, které prošly dostatečným vývojem umožňujícím jejich využití v multicentrických studiích. Mnohé z uvedených otázek přesahují rámec tohoto přehledového článku. Zde se poněkud podrobněji soustředíme na klinické a zobrazovací výsledné ukazatele vhodné pro uplatnění v budoucích studiích zaměřených na RS. Výsledné klinické ukazatele Klíčové body Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) je slibným výsledným ukazatelem, neboť je reprodukovatelný, citlivý, finančně nenáročný a odráží řadu důležitých klinických dimenzí RS. Klinický význam změny skóre MSFC zatím nebyl jasně stanoven, vzhledem k čemuž tento ukazatel není obecně přijímán. Neexistuje konsensus ohledně optimálních zobrazovacích měřítek ve studiích zaměřených na progresivní onemocnění. Velmi lákavá jsou měřítka atrofie mozku a míchy, nicméně je zapotřebí měřítek s větší tkáňovou specificitou. Novější zobrazovací měřítka včetně zcela nového přístupu optické koherentní tomografie nabízejí příslib větší tkáňové specificity a snad také vyšší senzitivity. Existuje několik klinicky podložených výsledných ukazatelů, z nichž každý má z hlediska klinických studií své výhody i nevýhody. Výhoda relapsů definovaných jako nové subjektivní příznaky s průvodními objektivními neurologickými příznaky trvajícími nejméně 24 hodin spočívá v tom, že jde o známý, takříkajíc intuitivní ukazatel, který lze snadno kvantifikovat. Rozhodování o tom, zda subjektivní příznaky RS představují relaps, však může být rovněž poměrně subjektivní, a to zejména u senzitivních příznaků, zvýšené únavy nebo u závažnějších příznaků, jež se vyskytly v minulosti. Obtížně definovatelné je i zotavení z relapsu, čímž je dále komplikováno rozpoznávání následných relapsů. Průměrná doba trvání studie rovněž nahrává náboru účastníků s poměrně aktivním onemocněním (tedy s častými a/nebo nedávnými relapsy), aby bylo možno zachytit dostatek relapsů, zaznamenat detekovatelné výsledky a aby měla studie informativní charakter. Z hlediska výzkumu je tento přístup jistě užitečný, ovšem výsledky podobných studií se potom hůře zobecňují ve vztahu k populaci pacientů s méně aktivním onemocněním. Další problém používání relapsů jakožto výsledného ukazatele spočívá v tom, že není hodnocena jejich závažnost. Léčba, která by významně snižovala závažnost relapsů, ne však jejich počet, by se tedy při uplatnění ve studiích s relapsy jakožto aktuálně používanými výslednými ukazateli jevila jako zcela neúčinná. Nakonec zmiňme, že při posuzování počtu relapsů významně podhodnocujeme počet nových lézí patrných na T2 vážených sekvencích nebo lézí vychytávajících gadolinium, neboť většina těchto lézí je klinicky němých [4,5]. Další běžně používaný výsledný klinický ukazatel EDSS je ordinální stupnice vytvořená s cílem kategorizovat stupeň funkčního postižení vzniklého na podkladě RS, a to v rozmezí od 0 (normální neurologický nález) do 10 (úmrtí v důsledku RS). Stupnice EDSS bývá obecně považována za zlatý standard pro hodnocení funkčního postižení u RS a je používána téměř ve všech klinických studiích zaměřených na RS [6,7]. Hlavní výhoda této stupnice spočívá v tom, že kliničtí lékaři jsou s ní dobře obeznámeni, přičemž tuto jedinou stupnici lze využít napříč celým spektrem závažnosti klinického postižení vzniklého na podkla 28 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick dě RS. V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích navíc byla s pomocí této stupnice prokázána účinnost různých léčiv. Stupnice EDSS však byla a je často kritizována. Opakovaně u ní byla doložena variabilita hodnocení různými hodnotiteli a dokonce i hodnocení týmž hodnotitelem v různých časových bodech, což je problematické především ve spodní části zmíněné stupnice, v níž se pohybují veškeré studie zaměřené na RR RS. Je zapotřebí zaslepeného hodnotícího neurologa, což lze interpretovat jako tiché přiznání subjektivity stanovení skóre pomocí EDSS. Další kritika se týká téměř výlučného důrazu kladeného na chůzi při relativním podhodnocení významu slabosti horních končetin a praktického ignorování neuropsychologického deficitu. Pacient s RS by mohl v důsledku kognitivního deficitu trpět těžkým funkčním postižením a přitom by mohl v EDSS dosáhnout skvělého skóre. Důležitá je také nelinearita EDSS, což znamená, že určitá kvantitativní změna má v různých částech stupnice naprosto odlišný význam (např. rozdíl mezi 1,0 a 2,0 v žádném ohledu neodpovídá rozdílu mezi 6,0 a 7,0: v prvním případě by mohl odrážet třeba zhoršení sfinkterových příznaků, zatímco ve druhém případě by odpovídal ztrátě schopnosti chodit o holi a výsledné naprosté neschopnosti chůze) [8]. Navzdory své známé nelinearitě bývá změna skóre EDSS často (ač nesprávně) počítána na základě prostého odečtu a stejně bývá i uváděna. Nelinearitu EDSS odrážejí i studie porovnávající dopad změny skóre EDSS na kvalitu života související se zdravotním stavem (health related quality of life, HRQOL). Vickrey a spol. [9] uvádějí, že mezi pacienty upoutanými na vozík a pacienty vyžadujícími oporu při chůzi jsou patrny menší rozdíly v několika doménách HRQOL než mezi pacienty vyžadujícími oporu při chůzi a pacienty schopnými chůze bez opory. Z nedávno zveřejněné studie Tworka a spol. [10] vyplynuly podobné výsledky. Kromě toho, že je EDSS nelineární, vykazuje také značnou variabilitu, zejména ve spodní části stupnice, přičemž se předpokládá, že tato variabilita je dána kombinací náhodného šumu, přechodných fluktuací souvisejících s onemocněním a nevratné progrese onemocnění. Ve snaze zmenšit variabilitu vyplývající z prvních dvou složek byla progrese funkčního deficitu definována jako setrvalé zhoršení skóre EDSS ( sustained EDSS worsening ) [11]. Podmínkou tohoto hodnocení je změna skóre EDSS přetrvávající při dvou po sobě následujících kontrolách v rámci studie, ovšem optimální interval mezi kontrolami přitom není stanoven. Tříměsíční i šestiměsíční intervaly zvyšují pravděpodobnost detekce nevratného zhoršení odlišitelného od krátkodobé fluktuace, nicméně ve studiích bylo doloženo, že zhoršení skóre EDSS může odeznít a že skóre může při následujících kontrolách poklesnout [12]. S tímto jevem se častěji setkáváme při nižším skóre EDSS a při uplatnění definice vyžadující tříměsíční přetrvávání. Za zmínku stojí, že pacienti zařazení do klíčové studie s intramuskulární aplikací interferonu β1a (IFNβ1a), u nichž bylo potvrzeno zhoršení skóre EDSS přetrvávající šest měsíců, vykazovali značně vyšší pravděpodobnost dosažení klinicky významných milníků v EDSS s odstupem osmi let od randomizace v rámci studie. Tento nález naznačuje, že zhoršení skóre EDSS u pacientů s RR RS potvrzené po šesti měsících je silným prediktorem klinicky relevantního funkčního postižení v delším časovém horizontu. V případě definice vyžadující tříměsíční přetrvávání nebyly podobné studie popsány a u intramuskulární aplikace IFNβ1a nemohla být daná možnost ověřena, neboť kontroly probíhaly v intervalech šest měsíců [13 ]. S ohledem na problémy týkající se EDSS byly vyvíjeny nové možnosti stanovování skóre klinického funkčního deficitu, zejména pak MSFC, v němž se provádí funkční hodnocení ve třech oblastech: chůze, koordinace horních končetin a kognitivní funkce [14]. Výsledky jednotlivých složek skóre se normalizují s využitím údajů o referenční populaci a tímto způsobem se konvertují na skóre Z, vyjadřující počet jednotek SD, o které je daný výsledek lepší nebo horší, než by odpovídalo referenční populaci. Jednotlivá skóre Z jsou poté zprůměrována, čímž se získá jediné kompozitní skóre Z. Časovaná chůze na vzdálenost 25 kroků (stupnice chůze v MSFC) dobře koreluje se skóre EDSS [8], ovšem MSFC zahrnuje také dodatečné informace, které v EDSS zahrnuty nejsou (funkce horních končetin a kognitivní funkce). Výhodou MSFC je vyšší senzitivita, což znamená, že s jeho využitím odhalíme rozdíly mezi léčebnými větvemi snáze než s využitím EDSS. Skóre MSFC rovněž přijatelně koreluje s řadou zobrazovacích ukazatelů, jako jsou objem lézí na T1 vážených a T2 vážených sekvencích MR, atrofie mozku, míra magnetizačního transferu (magnetization transfer ratio, MTR) a průměrná difuzivita [15 18]. Ve všech případech, kdy se v jediné studii zároveň používala skóre MSFC i EDSS, vykazovalo skóre MSFC silnější korelaci s ukazateli hodnotitelnými pomocí MR. U pacientů s RR RS byla výchozí skóre MSFC rovněž silnějším prediktorem budoucí atrofie mozku než výchozí skóre EDSS [13 ]. Skóre MSFC bylo použito jako primární výsledný ukazatel ve studii IMPACT (International Multiple Sclerosis Secondary Progressive Avonex Clinical Trial) šlo o studii zaměřenou na intramuskulární aplikaci IFNβ1a pacientům se SP RS [19]. V dané studii byl prokázán významný vliv léčby na MSFC (i na četnost relapsů a výskyt lézí na MR), aniž by byl zároveň doložen přínos z hlediska EDSS. Hlavní námitka citovaná regulačními úřady spočívala v tom, že statisticky významný rozdíl mezi skóre Z zaznamenanými v placebové skupině a skóre Z zjištěnými ve skupině léčené pomocí IFNβ1a neměl jasný klinický dopad. Nedávno byl učiněn pokus o vyřešení daného problému definováním příhody odpovídající progresi funkčního deficitu ( disability progression event ) na základě údajů o MSFC získaných ve studii AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis), zkoumající bezpečnost a účinnost natalizumabu u pacientů s RR RS [20 ]. V této studii byla progrese z hlediska MSFC definována jako tři měsíce přetrvávající zhoršení v jakékoli ze tří složek MSFC oproti výchozímu stavu. Při uplatnění této definice vykazovali pacienti s progresí v MSFC výraznější zhoršení skóre EDSS, více relapsů, výraznější zhoršení kvality života Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33 29

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick a vyšší aktivitu onemocnění na MR nálezech. Hodnocením progrese v MSFC byly léčebné účinky natalizumabu prokázány s podobnou senzitivitou jako hodnocením progrese v EDSS. Dalším problémem týkajícím se MSFC byl a je dobře zdokumentovaný vliv učení, nápadný zejména v testu PASAT (paced auditory serial addition test sluchový sčítací test), což je test kognitivních funkcí používaný v MSFC [21]. Byl vysloven názor, že vliv učení by bylo možno korigovat využitím souběžné kontrolní skupiny. Senzitivitu MSFC by v budoucnu mohla zvýšit některá vylepšení MSFC využití alternativního testu kognitivních funkcí s méně výraznou křivkou učení a přidání senzitivního ukazatele zrakového postižení, aniž by tím bylo skóre zatíženo dodatečným šumem či významnými náklady [8]. Jak jsme již uvedli, skóre MSFC bylo použito jako primární výsledný ukazatel ve studii s intramuskulární aplikací IFNβ1a u pacientů se SP RS a bylo rovněž uplatněno jako sekundární výsledný ukazatel ve studiích zaměřených na RR RS, v nichž byla posuzována léčba intramuskulárně podávaným IFNβ1a a natalizumabem [17,22]. V uvedených studiích byl z hlediska MSFC zaznamenán významný přínos léčby. Důležité je, že změna skóre MSFC v průběhu studie s intramuskulární aplikací IFNβ1a předpovídala mozkovou atrofii a skóre EDSS o osm let později [13 ]. Tato skutečnost svědčí o tom, že změna skóre MSFC je vysoce relevantní a je tedy silným argumentem pro jeho používání jako výsledného klinického ukazatele ve studiích zaměřených na RS. Některými aspekty RS se však přímo nezabývá EDSS ani MSFC. Jsou rozpracovány různé pokusy o vytvoření pacienty hodnocených výsledných ukazatelů specifických pro RS [MS specific patient reported outcome measures], jimiž by bylo možno zachytit důležité dimenze RS z pohledu nemocných [23]. Ve studiích léčby ovlivňující průběh onemocnění byla rovněž úspěšně použita dostupná měřítka HRQOL. Bylo zjištěno, že pacienti zařazení do studií AFFIRM a SENTINEL (Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Interferon Beta 1a in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis), zkoumající bezpečnost a účinnost natalizumabu v kombinaci s IFNβ1a u nemocných s RR RS, vykazují zhoršení HRQOL korelující se závažností onemocnění a s následným zlepšením po léčbě natalizumabem [24]. Celkově platí, že důležitost pacienty hodnocených výsledných ukazatelů jakožto složky budoucích studií zaměřených na léčbu ovlivňující průběh onemocnění bude zřejmě narůstat. Zobrazovací metody MR je široce využívána jako primární výsledný ukazatel v klinických studiích II. fáze a jako sekundární výsledný ukazatel v registračních studiích. Je mimořádně užitečná ve studiích II. fáze vzhledem k vysoké četnosti detekce subklinických lézí, díky které je senzitivita MR nálezů jakožto výsledného ukazatele mnohem vyšší než senzitivita četnosti relapsů [4,25]. Bylo prokázáno, že změny týkající se T2 vážených lézí a lézí vychytávajících gadolinium mohou sloužit jako senzitivní a reprodukovatelná měřítka aktivity onemocnění v průběhu času [5,25]. Navzdory užitečnosti lézí vychytávajících gadolinium jakožto známek přítomnosti akutního zánětu však léze definované pomocí MR nesplnily formální kritéria požadovaná pro validaci zástupného ukazatele tíže RS [26,27,28]. Bylo zjištěno, že léze vychytávající kontrastní látku vykazují poměrně slabou korelaci s dlouhodobým funkčním deficitem; předpokládá se, že příčinou je variabilita stupně destrukce tkáně u různých lézí, které zpočátku vypadaly zcela shodně, jakož i krátká doba postkontrastního sycení, která snižuje senzitivitu tohoto ukazatele, nejsou li scany snímány ve velmi krátkých odstupech [29]. Daumer a spol. [25] s využitím údajů získaných v Sylvia Lawry Center for Multiple Sclerosis Research dospěli k závěru, že jediným významným prediktorem četnosti relapsů během studie je četnost relapsů před jejím zahájením, přičemž vycházeli z mnohorozměrného modelu zahrnujícího MR parametry. Nezávislou předpovědní hodnotu lézí vychytávajících gadolinium tito autoři neprokázali. Diskutuje se také o přínosu kvantifikace lézí na T2 vážených zobrazeních jakožto korelátu či prediktoru funkčního postižení. Jeden z pohledů je podporován studií Daumera a spol., podle níž objem lézí na T2 vážených sekvencích v průběhu času nepředpovídal u pacientů s RR RS změnu skóre EDSS [25]. Naopak Sormani a spol. [26 ] zpracovali metaanalýzu randomizovaných kontrolovaných studií zaměřených na RR RS, u nichž byly dostupné údaje z vyšetření pomocí MR i údaje klinické. V první metaanalýze rozsah vlivu léčby na nové léze zjištěné pomocí MR silně koreloval s mírou vlivu léčby na četnost relapsů, přičemž hodnota R 2 činila 0,81. V další metaanalýze zpracované týmiž autory bylo zjištěno, že vliv léčby na četnost relapsů silně koreloval s vlivem léčby na potvrzenou progresi v EDSS [30 ]. Důležitým rysem této studie je její krátkodobé zaměření, vzhledem k němuž daná studie neposkytuje žádné spolehlivé důkazy o tom, že by časný příznivý vliv léčby na EDSS nebo na četnost relapsů bránil pozdnímu rozvoji funkčního deficitu nebo jej oddaloval [30 ], ačkoli jak již bylo uvedeno byla doložena spojitost mezi časným zhoršením skóre EDSS a dlouhodobým funkčním postižením [13 ]. Novější metodou používanou při analýze lézí je subtrakční zobrazení, při němž dochází ke koregistraci opakovaných scanů a výchozího scanu a následně se provádí subtrakce s cílem zobrazit nové, zvětšující se, zmenšující se či mizející léze. Moraal a spol. [31] využili subtrakčního zobrazení u sérií scanů získaných ve studii BENEFIT (Betaseron in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment), v níž bylo porovnáváno působení IFNβ1b placeba u nemocných s klinicky izolovaným syndromem. Subtrakčním zobrazením bylo v léčené skupině i ve skupině placebové zjištěno více aktivních lézí než pomocí tradiční analýzy scanů. Ačkoli z hlediska objemu lézí patrných na T2 vážených zobrazeních nebyl zaznamenán významný léčebný účinek, bylo doloženo, že subtrakční zobrazovací metoda je přínosná [32] a byl vysloven názor, že by mohla sloužit jako senzitivnější MR para 30 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick metr používaný pro účely klinických studií. Subtrakční zobrazení bylo dále hodnoceno prostřednictvím porovnávání lézí vychytávajících gadolinium při vyšetření prováděném vždy jednou za měsíc s T2 váženými subtrakčními zobrazeními pořízenými na počátku sledování a po šesti měsících. Průměrný počet nových lézí zjištěných subtrakční metodou byl významně nižší než kumulativní počet lézí vychytávajících gadolinium, avšak subtrakční metoda byla v dané studii senzitivnější vůči léčebnému účinku. Vzhledem k pořizovacím nákladům na MR scany bylo naznačeno, že uplatnění subtrakčního zobrazení by mohlo být mimořádně ekonomicky výhodné [33,34]. Ve snaze dále zvýšit senzitivitu subtrakčního zobrazení byla zkoumána i trojrozměrná vyšetřovací metoda. V porovnání s dvojrozměrným subtrakčním zobrazením vykazovaly trojrozměrné scany menší náchylnost k výskytu artefaktů a větší schopnost detekovat menší aktivní léze RS. Výsledky dané studie podporují další výzkum trojrozměrného subtrakčního zobrazení jakožto přístupu k hodnocení výskytu nových lézí v klinických studiích [34]. Bylo zjištěno, že mozková atrofie vykazuje oproti lézím vychytávajícím gadolinium nebo oproti lézím patrným na T2 vážených sekvencích silnější spojitost se závažností funkčního deficitu. Jak bylo prokázáno dlouhodobým sledováním nemocných ve studii III. fáze s intramuskulární aplikací IFNβ1a, objem (frakce) mozkového parenchymu při zařazení do studie a jeho změna během dvou let korelovaly se změnou závažnosti funkčního postižení během osmi let [35,36]. Van den Elskamp a spol. [37] ve své studii zkoumali možnost využití mozkové atrofie jako výsledného ukazatele v krátkodobých (šest měsíců trvajících) klinických studiích. Úlohu kohorty odpovídající placebové větvi převzali pacienti s RR RS ze studie s perorálním užíváním IFNβ1a, neboť v této studii nebyl u žádné ze skupin zaznamenán významný klinický či na MR patrný léčebný účinek [38]. Analýzou procentuální změny objemu mozkové tkáně u 135 pacientů byla u těchto nemocných odhalena statisticky významná progrese atrofie během šestiměsíčního období, aniž by zároveň byly zjištěny jakékoli klinické změny [37]. Regresní analýza ukázala, že počet černých děr přetrvávajících během studie jevil významnou spojitost se zvýšenou rychlostí rozvoje atrofie, nicméně po korekci na vícečetná porovnání již nebyla zjištěna významná spojitost u žádné další MR proměnné [37]. Měřítka atrofie byla korelována s kognitivním postižením. Calabrese a spol. [39] hodnotili korelaci mezi neuropsychologickým výkonem při testování Raovou stručnou opakovatelnou baterií neuropsychologických testů (Rao s Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests) a tloušťkou mozkové kůry u pacientů s RR RS a u zdravých kontrolních osob. Zjistili, že pacienti s RS a s normálními kognitivními funkcemi vykazovali oproti kontrolním osobám významný stupeň ztenčení mozkové kůry ve frontálních a temporálních oblastech. Pacienti s RS a s mírným kognitivním postižením se navíc oproti pacientům s RS a s normálními kognitivními funkcemi vyznačovali přítomností významného povšechného ztenčení mozkové kůry. Rovněž u měřítek kortikální atrofie je stále patrná snaha vyvinout nové metody a algoritmy pro kvantifikaci změn tloušťky mozkové kůry v průběhu času. Při uplatnění jedné z těchto metod algoritmu pro longitudinální detekci kortikální atrofie se pro každého účastníka studie vytváří specifický model, který prochází longitudinální deformací s cílem koregistrovat scany pořízené v různých časových bodech. Tato metoda byla vyvinuta tak, aby byla spolehlivá i u scanů s nižším rozlišením a aby ji tedy bylo možno uplatnit u již existujících souborů zobrazení ze studií dokončených v minulosti. Výsledky klinického uplatnění této metody u 60 pacientů s RS a u 15 zdravých kontrolních osob odpovídajícího věku svědčí o senzitivitě a spolehlivosti této metody ve smyslu detekce větší míry ztenčování mozkové kůry u nemocných s RS [40]. Jiný přístup k využití MR v klinických studiích spočívá v přímém začlenění MR nálezů do klinických údajů a ve vytvoření kompozitních skóre pro jednotlivé pacienty. Sormani a spol. [41] se s uplatněním tohoto konceptu pokusili předpovědět, u kterých pacientů s RR RS lze s vyšší pravděpodobností v krátkém časovém horizontu očekávat klinickou aktivitu onemocnění. Do regresní analýzy byly začleněny předchozí relapsy, skóre EDSS a vícečetná měřítka lézí patrných na MR. Výskyt relapsu v nejbližších dvou letech předpovídal jak počet lézí vychytávajících gadolinium, tak počet relapsů během předchozích dvou let. Podobné sloučené ukazatele, kombinující klinické a MR parametry, mohou umožňovat informativní nábor do klinických studií. Optická koherentní tomografie Novou zobrazovací metodou, jež se rychle vyvíjí do podoby ukazatele potenciálně využitelného v klinických studiích, je optická koherentní tomografie (optical coherence tomography, OCT). Při OCT se pomocí optického zobrazení posuzuje anatomie sítnice. Uvedená metoda vykazuje u zdravých kontrolních osob i u pacientů s RS vysokou reprodukovatelnost jak při posuzování různými hodnotiteli, tak při opakovaném posuzování týmž hodnotitelem [42]. Jedním z hlavních měřítek zprostředkovaných metodou OCT je tloušťka vrstvy nervových vláken v sítnici (retinal nerve fiber layer, RNFL). Vzhledem k tomu, že RNFL obsahuje nemyelinizované axony, jež tvoří více než 80 % tloušťky RNFL, představuje OCT poměrně přímé měřítko úbytku axonů [43]. Úbytek axonů je hlavním patologickým procesem v pozadí progresivní fáze RS, a proto jsou měření RNFL atraktivním potenciálním zástupným ukazatelem progrese funkčního klinického deficitu. Několik výzkumníků vskutku zdokumentovalo korelaci mezi tloušťkou RNFL a kontrastním viděním (low contrast letter acuity celkový počet písmen správně přečtených při třech úrovních kontrastu) [44 46], čímž přímo doložili vztah mezi strukturou a funkcí. Costello a spol. [47] prokázali, že funkce zraku zůstává zachována do doby, než tloušťka RNFL poklesne přibližně na 70 μm, přičemž po jejím snížení pod tuto pra Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33 31

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick hovou hodnotu se zrak začíná velmi rychle zhoršovat. Výsledky studií porovnávajících tloušťku RNFL a skóre EDSS zůstávají rozporuplné. V některých studiích nebyla nalezena žádná korelace [48 51], zatímco jiní výzkumníci prokázali korelaci negativní [52 57]. Albrecht a spol. [56] zjistili nejsilnější korelaci u pacientů s RS bez retrobulbární neuritidy v anamnéze, což nasvědčuje možnosti, že zánětlivé změny přítomné u nemocných, kteří retrobulbární neuritidu prodělali, mohou maskovat diskrétnější úbytek axonů odpovídající neurodegeneraci. Primárně progresivní roztroušená skleróza Stanovování výsledných ukazatelů pro pacienty s progresivní RS je spojeno s jedinečnými výzvami. Aktivita lézí definovaná na základě MR nálezů je zde méně lákavou možností než u RR RS, neboť v této fázi onemocnění je patrno málo lézí vychytávajících gadolinium a korelace mezi objemem lézí na MR nálezech a funkčním postižením je u progresivní RS oslabena. Relapsy ve studiích zaměřených na progresivní RS příliš užitečným ukazatelem nejsou. Tato skutečnost vedla ke zvýšené závislosti na klinicky založených stupnicích pro hodnocení funkčního deficitu. Je ovšem notoricky známo, že střední a horní část stupnice EDSS není dostatečně senzitivní (pacienti obvykle setrvají na každé hodnotě skóre několik let, ačkoli sami pociťují progresi svého onemocnění a lineárněji koncipovaná měřítka tento dojem potvrdila) [58]. MSFC může mít větší senzitivitu [19], ovšem sponzoři akceptují MSFC jako primární výsledný ukazatel jen ne ochotně, neboť toto měřítko není přijímáno regulačními úřady (viz výše). Kragt a spol. [7] popsali, že skóre EDSS ani MSFC se během dvouletého sledování pacientů nijak významně nevyvíjela. Na základě těchto úvah se rozvinula diskuse o tom, jaké zobrazovací výsledné ukazatele by se nejlépe hodily pro studie II. fáze zaměřené na předpokládanou neuroprotektivní léčbu [59 ]. Aktuálně se jako nejslibnější zobrazovací výsledný ukazatel jeví mozková atrofie, neboť jde o měřítko vysoce reprodukovatelné, korelující s funkčním deficitem a hodnotitelné bez uplatnění speciálních MR akvizičních sekvencí. Vzhledem k tomu, že již bylo shromážděno mnoho údajů týkajících se atrofie, lze na jejich základě provést výpočty statistické síly a velikosti souborů pro studie II. fáze. Jedním z jasných nedostatků měřítek opírajících se o mozkovou atrofii je absence jejich histopatologické specificity. Například užívání léčiv s protizánětlivými účinky vede k rychlému poklesu celkového objemu mozkového parenchymu, což označujeme jako pseudoatrofii. Starší studie naznačují, že bílá hmota k účinku pseudoatrofie přispívá významněji než hmota šedá, takže výhodná mohou být měřítka atrofie zaměřená na šedou hmotu. Mezi měřítka vycházející z hodnocení lézí a vykazující potenciálně vyšší specificitu patří zobrazení tenzorů difuze (diffusion tensor imaging, DTI), MTR a sledování vývoje černých děr přetrvávajících během studie na T1 vážených zobrazeních, přičemž poslední dvě měřítka jsou nejvíce vy užitelná v multicentrických studiích a mají nejvyšší senzitivitu vůči změnám a účinkům léčby. Metody pro detekci abnormalit v bílé a šedé hmotě normálního vzhledu (DTI, MTR) se rovněž jeví jako slibné, ovšem dříve než bude možné je začlenit do multicentrických neuroprotekčních studií, bude třeba je dále zkoumat [59 ]. Optimální výsledné ukazatele jsou pouze jednou z výzev, jimž čelí organizátoři studií zaměřených na progresivní RS. Není definována optimální doba trvání studie; není jasné, zda PP RS a SP RS mohou být zkoumány zároveň, nebo zda musejí být posuzovány v oddělených studiích; není zřejmé, jak zacházet s uplatněním léčby ovlivňující průběh onemocnění, která se u pacientů se SP RS běžně používá; neexistují obecně přijímané zvířecí modely progresivní RS, takže preklinické studie jsou problematické; v neposlední řadě platí, že patogeneze neurodegenerace v pozdějších stadiích RS byla zatím vysvětlena jen částečně, a proto nelze jasně určit, která neuroprotektiva jsou v tomto směru nejslibnější. Podmínkou vývoje účinných látek pro léčbu progresivní RS je přitom pokrok ve všech uvedených oblastech. Závěr Existující klinické a zobrazovací výsledné ukazatele pro RS byly a jsou úspěšně využívány k testování řady léčiv ovlivňujících průběh onemocnění u relabujících forem onemocnění. Tyto výsledné ukazatele však mají významné nedostatky, jež budou omezovat pokrok v budoucnu. Například se jeví jako sporné, zda analýza EDSS, relapsů či lézí bude užitečná ve studiích zaměřených na progresivní onemocnění. Výsledné ukazatele jsou pouze jedním z elementů nezbytných pro dostatečně senzitivní uspořádání studií zkoumajících intervence u progresivní RS. Mezi další důležitá témata patří povaha intervence, doba trvání studie a typ jejího uspořádání. Poděkování a prohlášení R. A. Rudick získal výzkumné granty z National Institutes of Health (NIH) (NS26321, NS38667, RR091290, RR023564), National Multiple Sclerosis Society (NMSS) (RG3604), Nancy Davis Center Without Walls a Biogen Idec. R. A. Rudick rovněž získal finanční náhrady od společností Bayhill Therapeutics, Genzyme Bayer, Millenium, Novartis, Teva a Wyeth. Byl nebo je koordinujícím výzkumníkem v řadě studií sponzorovaných společností Biogen Idec. R. A. Rudick působil jako jeden z hlavních výzkumníků ve studii zaměřené na intramuskulární aplikaci IFNβ1a, kterou sponzorovaly NIH/Biogen Idec a která vedla ke schválení přípravku Avonex. R. A. Rudick byl koordinujícím výzkumníkem studie SENTINEL jedné ze dvou studií III. fáze sponzorovaných společností Biogen Idec, jež vedly ke schválení přípravku Tysabri, a koordinujícím výzkumníkem ve studii SURPASS, v níž společnost Biogen Idec porovnávala přípravky Rebif, Copaxone a Tysabri u pacientů s průlomovou RS. R. A. Rudick aktuálně působí jako ředitel Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research, zapojené do vývoje přípravků Avonex, Tysabri, Gilenya, rituximab/ocrelizumab a BG 12. M. Hyland neučinila žádné prohlášení. 32 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33

Úskalí klinických studií u roztroušené sklerózy Hyland a Rudick Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Inusah S, Sormani MP, Cofield SS, et al. Assessing changes in relapse rates in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:1414 1421. Studie zdůrazňuje vliv změn v přístupu k náboru pacientů na četnost relapsů jakožto výsledný ukazatel. 2. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta 1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open label trial. Lancet Neurol 2008; 7:903 914. 3. AngellM. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997; 337:847 849. 4. Filippi M, Agosta F. Imaging biomarkers in multiple sclerosis. J Magn Reson Imaging 2010; 31:770 788. 5. Healy BC, Ikle D, Macklin EA, Cutter G. Optimal design and analysis of phase I/II clinical trials in multiple sclerosis with gadolinium enhanced lesions as the endpoint. Mult Scler 2010; 16:840 847. 6. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444 1452. 7. Kragt JJ, Thompson AJ, Montalban X, et al. Responsiveness and predictive value of EDSS and MSFC in primary progressive MS. Neurology 2008; 70(13 Pt 2):1084 1091. 8. Polman CH, Rudick RA. The multiple sclerosis functional composite: a clinically meaningful measure of disability. Neurology 2010; 74 (Suppl 3):S8 S15. 9. Vickrey BG, Hays RD, Harooni R, et al. A health related quality of life measure for multiple sclerosis. Qual Life Res 1995; 4:187 206. 10. Twork S, Wiesmeth S, Spindler M, et al. Disability status and quality of life in multiple sclerosis: nonlinearity of the expanded disability status scale (EDSS). Health Qual Life Outcomes 2010; 8:55. 11. Rudick RA, Kappos L. Measuring disability in relapsing remitting MS. Neurology 2010; 75:296 297. 12. Ebers GC, Heigenhauser L, Daumer M, et al. Disability as an outcome in MS clinical trials. Neurology 2008; 71:624 631. 13. Rudick RA, Lee JC, Cutter GR, et al. Disability progression in a clinical trial of relapsing remitting multiple sclerosis: eight year follow up. Arch Neurol 2010; 67:1329 1335. Retrospektivní analýza poskytuje důležité dlouhodobé klinické informace, které podporují měření zhoršení skóre EDSS oproti výchozímu stavu jako prediktor dlouhodobého funkčního deficitu. 14. Cutter GR, Baier ML, Rudick RA, et al. Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 1999;122 (Pt 5):871 882. 15. Lowe MJ, Horenstein C, Hirsch JG, et al. Functional pathway defined MRI diffusion measures reveal increased transverse diffusivity of water in multiple sclerosis. Neuroimage 2006; 32:1127 1133. 16. Kalkers NF, Bergers L, de Groot V, et al. Concurrent validity of the ms functional composite using MRI as a biological disease marker. Neurology 2001; 56:215 219. 17. Rudick RA, Cutter G, Baier M, et al. Use of the multiple sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS. Neurology 2001; 56:1324 1330. 18. Vrenken H, Pouwels PJ, Ropele S, et al. Magnetization transfer ratio measurement in multiple sclerosis normal appearing brain tissue: limited differences with controls but relationships with clinical and MR measures of disease. Mult Scler 2007; 13:708 716. 19. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, et al. Benefit of interferon beta 1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002; 59:679 687. 20. Rudick RA, Polman CH, Cohen JA, et al. Assessing disability progression with the multiple sclerosis functional composite. Mult Scler 2009; 15:984 997. Studie poskytuje dodatečnou podporu využití změn MSFC jako měřítka progrese funkčního postižení; dokládá existenci korelace mezi tímto ukazatelem na jedné straně a skóre EDSS a četností relapsů na straně druhé. 21. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, et al. Use of the multiple sclerosis functional composite as an outcome measure in a phase 3 clinical trial. Arch Neurol 2001; 58:961 967. 22. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899 910. 23. Penner IK, Raselli C, Stocklin M, et al. The fatigue scale for motor and cognitive functions (FSMC): validation of a new instrument to assess multiple sclerosis related fatigue. Mult Scler 2009; 15:1509 1517. 24. Rudick RA, Miller D, Hass S, et al. Health related quality of life in multiple sclerosis: effects of natalizumab. Ann Neurol 2007; 62:335 346. 25. Daumer M, Neuhaus A, Morrissey S, et al. MRI as an outcome in multiple sclerosis clinical trials. Neurology 2009; 72:705 711. 26. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L, et al. Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta analytic approach. Ann Neurol 2009; 65:268 275. V metaanalýze byla doložena pozoruhodná korelace mezi vlivem léčby na relapsy a jejím vlivem na léze zjištěné pomocí MR. To podporuje využití lézí patrných na MR nálezech jako zástupného výsledného ukazatele v klinických studiích. 27. Petkau J, Reingold SC, Held U, et al. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome for multiple sclerosis relapses. Mult Scler 2008; 14:770 778. 28. Barkhof F. The clinico radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002; 15:239 245. 29. McFarland HF. Examination of the role of magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: a problem orientated approach. Ann Indian Acad Neurol 2009; 12:254 263. 30. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L, et al. Surrogate endpoints for EDSS worsening in multiple sclerosis. A meta analytic approach. Neurology 2010; 75:302 309. Metaanalýza podporuje využití relapsů a MR parametrů jako výsledných ukazatelů v klinických studiích namísto zhoršení skóre EDSS. 31. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C, et al. Long term subcutaneous interferon beta 1a therapy in patients with relapsing remitting MS. Neurology 2006; 67:944 953. 32. Moraal B, Meier DS, Poppe PA, et al. Subtraction MR images in a multiple sclerosis multicenter clinical trial setting. Radiology 2009; 250:506 514. 33. Moraal B, van den Elskamp IJ, Knol DL, et al. Long interval T2 weighted subtraction magnetic resonance imaging: a powerful new outcome measure in multiple sclerosis trials. Ann Neurol 2010; 67:667 675. 34. Moraal B, Wattjes MP, Geurts JJ, et al. Improved detection of active multiple sclerosis lesions: 3D subtraction imaging. Radiology 2010; 255:154 163. 35. Fisher E, Rudick RA, Cutter G, et al. Relationship between brain atrophy and disability: an 8 year follow up study of multiple sclerosis patients. Mult Scler 2000; 6:373 377. 36. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. A phase III trial of intramuscular recombinant interferon beta as treatment for exacerbating remitting multiple sclerosis: design and conduct of study and baseline characteristics of patients. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Mult Scler 1995; 1:118 135. 37. van den Elskamp IJ, Boden B, Dattola V, et al. Cerebral atrophy as outcome measure in short term phase 2 clinical trials in multiple sclerosis. Neuroradiology 2010; 52:875 881. 38. Polman C, Barkhof F, Kappos L, et al. Oral interferon beta 1a in relapsing remitting multiple sclerosis: a double blind randomized study. Mult Scler 2003; 9:342 348. 39. Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et al. Widespread cortical thinning characterizes patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology 2010; 74:321 328. 40. Nakamura K, Fox R, Fisher E. CLADA: cortical longitudinal atrophy detection algorithm. Neuroimage 2011; 54:278 289. 41. Sormani MP, Rovaris M, Comi G, Filippi M. A composite score to predict short term disease activity in patients with relapsing remitting MS. Neurology 2007; 69:1230 1235. 42. Syc SB, Warner CV, Hiremath GS, et al. Reproducibility of high resolution optical coherence tomography in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:829 839. 43. Petzold A, de Boer JF, Schippling S, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta analysis. Lancet Neurol 2010; 9:921 932. 44. Fisher JB, Jacobs DA, Markowitz CE, et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ophthalmology 2006; 113:324 332. 45. Frohman EM, Dwyer MG, Frohman T, et al. Relationship of optic nerve and brain conventional and nonconventional MRI measures and retinal nerve fiber layer thickness, as assessed by OCT and GDx: a pilot study. J Neurol Sci 2009; 282 (1 2):96 105. 46. Zaveri MS, Conger A, Salter A, et al. Retinal imaging by laser polarimetry and optical coherence tomography evidence of axonal degeneration in multiple sclerosis. Arch Neurol 2008; 65:924 928. 47. Costello F, Coupland S, Hodge W, et al. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography. Ann Neurol 2006; 59:963 969. 48. Jeanjean L, Castelnovo G, Carlander B, et al. Retinal atrophy using optical coherence tomography (OCT) in 15 patients with multiple sclerosis and comparison with healthy subjects. Rev Neurol (Paris) 2008; 164:927 934. 49. Merle H, Olindo S, Donnio A, et al. Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis optica. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 4412 4417. 50. Naismith RT, Tutlam NT, Xu J, et al. Optical coherence tomography is less sensitive than visual evoked potentials in optic neuritis. Neurology 2009; 73:46 52. 51. Oreja Guevara C, Noval S, Manzano B, Diez Tejedor E. Optic neuritis, multiple sclerosis related or not: structural and functional study. Neurologia 2010; 25:78 82. 52. Siger M, Dziegielewski K, Jasek L, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophy. J Neurol 2008; 255:1555 1560. 53. Sepulcre J, Murie Fernandez M, Salinas Alaman A, et al. Diagnostic accuracy of retinal abnormalities in predicting disease activity in MS. Neurology 2007; 68:1488 1494. 54. Siepman TA, Bettink Remeijer MW, Hintzen RQ. Retinal nerve fiber layer thickness in subgroups of multiple sclerosis, measured by optical coherence tomography and scanning laser polarimetry. J Neurol 2010; 257:1654 1660. 55. Toledo J, Sepulcre J, Salinas Alaman A, et al. Retinal nerve fiber layer atrophy is associated with physical and cognitive disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14:906 912. 56. Albrecht P, Frohlich R, Hartung HP, et al. Optical coherence tomography measures axonal loss in multiple sclerosis independently of optic neuritis. J Neurol 2007; 254:1595 1596. 57. Gordon Lipkin E, Chodkowski B, Reich DS, et al. Retinal nerve fiber layer is associated with brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology 2007; 69:1603 1609. 58. Schwid SR, Goodman AD, Mattson DH, et al. The measurement of ambulatory impairment in multiple sclerosis. Neurology 1997; 49:1419 1424. 59. Barkhof F, Calabresi PA, Miller DH, Reingold SC. Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Rev Neurol 2009; 5:256 266. V přehledu nalezneme nový souhrn nejslibnějších výsledných ukazatelů vhodných pro uplatnění v klinických studiích zaměřených na neuroprotekci a reparaci tkáně u RS. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:27 33 33

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Dawn W. Langdon Royal Holloway, University of London, Egham, Surrey, Velká Británie Adresa pro korespondenci: Dr Dawn W. Langdon, Reader in Neuropsychology, Royal Holloway, University of London, Egham, Surrey TW20 0EX, United Kingdom E mail: d.langdon@rhul.ac.uk Cognition in multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2011; 24:244 249 2011 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu V této práci je podán rozsáhlý přehled o kognitivních funkcích u roztroušené sklerózy (RS) se zaměřením na dopad na praktický život pacientů, na vztah mezi kognitivním postižením, klinickými ukazateli a ukazateli vyšetřitelnými pomocí magnetické rezonance, na nejvíce postižené kognitivní oblasti, na vliv deprese a únavy a na dostupné možnosti léčby. Nové poznatky V poslední době se pozornost soustřeďuje na kognitivní rezervu, která zřejmě poskytuje určitou ochranu před dopadem RS na kognitivní funkce. Za zmínku také stojí nové metody zobrazení pomocí magnetické rezonance a narůstající zájem o studie používající pozitronovou emisní tomografii. Souhrn U RS jsou kognitivní funkce pro pacienta prioritou. Ačkoli je přirozený průběh kognitivního postižení při RS poměrně dobře popsán, dříve než bude možno vytvářet přesná doporučení na individuální bázi, je třeba pokračovat ve zkoumání možností léčby. Klíčová slova kognitivní funkce, paměť, roztroušená skleróza, zpracování informací Úvod Postižení kognitivních funkcí je ve všech fázích roztroušené sklerózy (RS) důležitým prediktorem kvality života související se zdravotním stavem [1]. Omezuje fyzickou nezávislost [2], schopnost vykonávat každodenní činnosti [3], přizpůsobivost [4], zvládání příznaků [5], dodržování léčby [6] a možnosti rehabilitace [7]. Také omezuje bezpečnost při řízení vozidla. Kognitivní výkonnost je nejsilnějším prediktorem špatného řazení vozidla do jízdních pruhů při vysokých nárocích na přemýšlení a také prodlužuje dobu reakce na pohyb ostatních automobilů [8]. Rychlost zpracování informací je nejlepším prediktorem celkové schopnosti řídit vozidlo a společně s prostorovým učením a vybavováním jsou nejlepšími prediktory dopravních nehod [9]. Kognitivní poruchy jsou častější u pacientů s RS bez zaměstnání než u zaměstnaných [10]. A navíc časem postupující pokles výkonnosti v testech pozornosti a verbální paměti se ukázal jako prediktor omezení zaměstnanosti [11]. Podtypy a stadia onemocnění a charakter deficitu Studie na velkých neselektovaných vzorcích pacientů s RS ukázaly, že prevalence kognitivního postižení se pohybuje v rozmezí 40 70 % [12 ]. Kognitivní postižení bylo prokázáno ve všech stadiích a u každého z podtypů tohoto onemocnění, což zahrnuje klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS), relabující remitující roztroušenou sklerózu (RR RS), sekundárně progresivní roztroušenou sklerózu (SP RS), primárně progresivní roztroušenou sklerózu (PP RS) a dokonce i benigní formu roztroušené sklerózy (BRS) [13,14 ]. Zájem se rozšířil i na hraniční formy onemocnění, a to se studiemi kognitivních funkcí ve stadiu CIS [15] a ve velmi pozdním stadiu RS [16]. Ačkoli ve studiích trvajících několik let se významný pokles kognitivních funkcí často neukáže, při dostatečně dlouhé době pozorování se kognitivní postižení a jeho progrese patrně objeví [17]. Těžší úroveň kognitivního postižení se častěji vyskytuje u RS v progresivním stadiu [13,18] a u těchto pacientů je deficit více vyjádřen [19]. Ačkoli u RS může být pozorována téměř jakákoli forma kognitivního deficitu [20], typickým nálezem je postižení rychlosti zpracování informací, paměti a často výkonných funkcí s relativním zachováním funkcí jazykových [12 ]. Měření a sebehodnocení Měření kognitivních schopností u pacientů s RS vyžaduje určité zkušenosti, protože nahromadění přítomných tělesných a kognitivních příznaků může ovlivnit výkonnost v kognitivních testech (např. poškození zraku nebo jiných smyslů) [21]. Pro klinické a výzkumné účely jsou široce využívány především dvě sady kognitivních testů, přičemž obě mají dobré psychometrické vlastnosti a jsou sestaveny tak, aby poměrně dobře odolávaly zkreslení ostatními příznaky RS. 34 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon Jde o testy BRB N (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests) [22] a MACFIMS (Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Ssclerosis) [21]. Přestože je kognitivní postižení, na které si stěžují samotní pacienti s RS, klinicky významné, nejpravděpodobněji nejde o objektivní snížení kognitivní výkonnosti, ale spíše o projevy deprese. Více se můžeme spolehnout na to, co nám o kognitivních funkcích pacientů sdělí jejich příbuzní [23 ]. Rychlost zpracování informací Již před několika desítkami let se zjistilo, že pacienti s RS jsou neúspěšní spíše v testech rychlosti zpracování informací [24 ]. Kognitivní testy rychlosti zpracování informací často zahrnují pracovní paměť systém, který uchovává a zpracovává informace v krátkých časových intervalech. V průběhu několika let klesá u pacientů s RS rychleji výkonnost v testech rychlosti zpracování informací než v ostatních kognitivních úlohách [25]. Podrobnější metodické zkoumání výkonnosti v různých kognitivních testech ukázalo, že společným základem je zpomalení zpracování [26]. Rychlost zpracování informací je u pacientů s RS v porovnání se zdravými účastníky snížena, a to výrazněji při úlohách, které jsou časově omezeny [27]. Při změnách kognitivního zatížení se prodloužením intervalu mezi podněty prodlužuje také čas na zpracování, čímž se u pacientů s RS zlepšuje přesnost provedení [28]. Při RS se k vyšetření výkonnosti a rychlosti zpracování běžně používají dva testy: PASAT (Paced Auditory Serial Addition Task) [29] a SDMT (Symbol Digit Modalities Test; verbální forma) [30]. Test PASAT vyžaduje, aby pacient poslouchal řadu vyslovených čísel a průběžně sčítal poslední dvě vyslovená čísla. Při testu SDMT dostane pacient klíč v podobě devíti grafických symbolů, které jsou spárovány s jednotlivými číslicemi. Pod nimi jsou řádky s náhodně řazenými symboly a úkolem pacienta je říkat číslice, které připadají každému ze symbolů. Oba testy mají podobné psychometrické vlastnosti [24 ]. Nepřekvapuje, že je prokázáno, že každý z testů zapojuje poněkud odlišné mozkové spoje, přičemž test PASAT aktivuje více frontální oblasti [31]. Paměť Dlouhodobá paměť pracuje s učením a vybavováním nových informací. U pacientů s RS se velmi často vyskytují potíže s pamětí; uvádí se prevalence v rozmezí 40 65 % [32]. Nejčastěji používané testy verbální paměti jsou založeny na učení se seznamu. V klinické praxi a při výzkumu je běžně používaným testem verbální paměti test CVLT II (California Verbal Learning Test II) [33]. Skládá se ze 16položkového nákupního seznamu, v němž vždy čtyři položky náleží do jedné ze čtyř kategorií a jsou seřazeny náhodně. Seznam je ve stejném pořadí nahlas přečten pacientovi pětkrát. Po každém přečtení je pacient požádán, aby si vybavil co nejvíce položek v jakémkoli pořadí. Test zahrnuje také vybavení se zpožděním, opětovné vzpomenutí a zavádějící otázky. Validita testu CVLT II u RS je dobře známa [34]. Při RS je dále postižená zrakově prostorová paměť. Často Klíčové body U roztroušené sklerózy (RS) je běžná kognitivní dysfunkce, jejímž typickým projevem je zpomalené zpracování informací a oslabená paměť. Zhoršení kognitivních funkcí je jen volně spjato s ukazateli onemocnění, ale je těsněji spjato s nálezy získanými pomocí magnetické rezonance, zvláště s atrofií. Kognitivní rezerva moduluje nepříznivý vliv patologie RS na kognitivní funkce. Možnosti léčby jsou stále především na individualizované, klinické úrovni. používaným testem zrakově prostorové paměti je u pacientů s RS úloha prostorového vybavování 10/36 (10/36 spatial recall task) [22]. Skládá se z deseti hracích kamenů a ze šachovnice se 6 6 poli. Pacientovi je ukázán vzor rozložení kamenů, který pak musí zpaměti zopakovat položením kamenů na šachovnici. Testy tohoto typu prokazatelně dokáží předpovídat dopravní nehody [9]. Ještě před tím, než je porucha prostorové paměti prokazatelná, jsou u pacientů s RS přítomny podstatné abnormality ve funkčních propojeních hipokampu [35]. Výkonné funkce, jazyk a zrakové vnímání Výkonné funkce mají vztah k plánování a cílenému chování. Drew a spol. [36] zaznamenali řadu poruch výkonných funkcí včetně disinhibice, porušené plynulosti a selhání při změnách sad. Celkově v jejich vzorku vykazovalo deficit tohoto typu 17 % pacientů s RS. Výkonné schopnosti souvisely s dokončováním úloh s urychlením zpracování informací při velké kognitivní zátěži [37,38]. Pro RS je typické, že jazykové funkce nejsou dotčeny, i když byla prokázána lehká nedostatečnost v chápání. Zhoršení chápání vět je připisováno zpomalenému zpracování informací [39]. Byly také objeveny nedostatky v sémantické paměti [40]. Z některých studií vyplývá rovněž porucha zrakového zpracování [41,42]. Kognitivní rezerva V charakteru a závažnosti kognitivního postižení je mezi pacienty s RS velká interindividuální variabilita. Ve snaze vysvětlit tyto rozdíly vědci nedávno nastolili otázku kognitivní rezervy. Mohou individuální rozdíly na začátku onemocnění různě chránit pacienty s RS před úbytkem kognitivních funkcí? Prognózu ohledně kognitivního postižení za pět let zlepšuje jak délka vzdělávání, tak úroveň čtení [43 ]. Přesvědčivé je, že u skupiny pacientů se vzděláváním delším než 14 let nebyly změny v testu SDMT, avšak u pacientů se vzděláváním kratším než 14 let byl v tomto testu zaznamenán pokles výkonnosti. Také se ukázalo, že kognitivní rezerva zmenšuje vliv atrofie mozku na kognitivní funkce u RS [44]. Existují náznaky toho, že kognitivní rezerva závisí na předvolených sítích, které zahrnují přední a zadní cingulární kůru [45 ]. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39 35

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon Vztah k ukazatelům onemocnění Kognitivní stav je typicky pouze slabě závislý na době trvání nemoci [16] a na tělesném postižení [46], ačkoli ve větších studiích byla prokázána významná spojitost [47]. Stav kognitivních funkcí může být prediktorem budoucí progrese onemocnění; má dokonce i ve stadiu CIS prognostickou úlohu ohledně zvratu do RS [48] a při stanovení diagnózy RS dokáže předpovědět nárůst tělesného postižení [49]. Porucha kognitivních funkcí také předpovídá vývoj onemocnění u BRS [46]. Slabší vztah byl popsán mezi stavem kognitivních funkcí a některými imunologickými ukazateli [50]. Genetické vazby kognitivního postižení u RS nejsou jasné, avšak současné studie naznačují spojitost mezi alelou ε4 apolipoproteinu E a kognitivními poruchami [51 ]. Vztah k nálezům získaným pomocí magnetické rezonance Nálezy z vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR) mají významný vztah ke kognitivní výkonnosti, přičemž celková plocha mozkových lézí typicky dosahuje nízké úrovně korelace, atrofie koreluje silněji, především šířka třetí komory [52,53 ]. Ukázalo se, že kortikální léze a atrofie jsou nezávislými prediktory kognitivní dysfunkce [54], z čehož vyplývá možnost, že jde o dva oddělené děje. Nárůst kortikálních lézí v průběhu času má souvislost se zvětšením kognitivního postižení [55]. Nedávné zkoumání kortikálního zeslabení přineslo možný způsob, jak prokázat rozsáhlejší patologický nález podmiňující kognitivní deficit [56 ]. U pacientů se stabilním tělesným postižením byly změny ve vychytávání gadolinia významně spojeny se změnami ve skóre testu PASAT, z čehož lze usuzovat, že výkon při kognitivních procesech je ovlivněn zánětem [57 ]. V současnosti je MR při vyšetřování kognitivních funkcí považováno za přínosné [58 ]. Vedle výzkumů s MR, které využívají tradiční klinické kognitivní testy, nám nový pohled na to, jak patologie související s RS ovlivňuje vnímání světa, nabízejí některé experimentální kognitivní úlohy. Ke kalibraci vědomého a nevědomého vnímání byla použita vizuální maska po stimulaci Reuter a spol. [59] prokázali, že přístup do vědomí je v přímém vztahu k celistvosti drah v bílé hmotě, které směřují především do prefrontální kůry. Dalším zajímavým úspěchem byla v nedávné době validace MR ukazatelů jakožto prediktorů budoucích kognitivních výsledných ukazatelů [60 62]. Funkční magnetická rezonance a pozitronová emisní tomografie Techniky funkční MR (fmr) umožňují vyšetřování aktivace mozkové kůry v reálném čase. Tato vyšetřování prokázala, že dochází ke zvýšenému zapojení kortikálních sítí, které považujeme za kompenzační mechanismus udržující kognitivní výkonnost. Ve skutečnosti byla tato zvýšená aktivace prokázána u pacientů s RS s normální kognitivní výkonností a je považována za průkaz patologického stavu, který je klinicky prokazatelný velmi obtížně nebo je zcela neprokazatelný [63,64]. Podle tohoto modelu klesá kognitivní výkonnost v případě, že zvýšená aktivace již nedokáže vyrovnávat porušení celistvosti mozkové kůry [65]. Zvýšená aktivace byla ukázána v kohortách u různých podtypů od CIS po SP RS [66 ]. Stále přibývá studií kognitivních funkcí u RS využívajících pozitronovou emisní tomografii (PET). Měření mozkového metabolismu pomocí PET se považuje za lepší ukazatel axonální ztráty nebo dysfunkce v lézích RS a v normálně vypadající bílé a šedé hmotě [67]. Jako zvláště slibné se jeví měření aktivace mikroglií [68]. Vztah k depresi Deprese u RS nepřímo úměrně ovlivňuje kognitivní funkce. Celoživotní prevalence velké deprese u RS se blíží 50 % [69 ], což je častější výskyt než u běžné populace nebo u pacientů s jinými neurologickými onemocněními. Nedávná metaanalýza odhalila, že pacienti s RS s depresí mají horší výsledky v testu PASAT v důsledku pomalejšího zpracování informací nebo horší pracovní paměti [70]. Pokud dobře spárované skupiny pacientů s RS s depresí, bez deprese a zdravých kontrolních osob provedly pět kognitivních úloh se zaměřením na kapacitu zpracování, měli horší výkonnost pacienti s RS s depresí oproti dvěma dalším skupinám ve třech testech (PASAT, SDMT a Visual Elevator Task). Rozdíl mezi těmito třemi skupinami nebyl ve dvou úlohách vyžadujících kognitivní kapacitu (CVLT a test prostorového vybavování 7/24) ani v referenční sadě testů s nízkými nároky na kognitivní kapacitu [71]. Aby se odlišilo, zda byla horší výkonnost ve skupině pacientů s RS s depresí způsobena poklesem kognitivní kapacity, nebo zpomalením psychomotorického tempa, byly porovnány tři stejné skupiny pacienti s RS s depresí, bez deprese a kontrolní skupina zdravých osob v testu slovního obsahu (nezahrnujícím pracovní paměť) a v testování čteného obsahu, kdy se zkouší vybavování posledního slova každé věty na vyzvání (test kapacity pracovní paměti). Pacienti s RS s depresí vykazovali horší výsledky při testování čteného obsahu, nikoli však při testu slovního obsahu [72]. Tyto elegantní a dobře navržené studie prokázaly, že deprese u RS postihuje kapacitu kognitivního zpracování a především pracovní paměť. Vztah k únavě Dopad únavy na kognitivní funkce u pacientů s RS není tak dobře objasněn, částečně proto, že pojem únavy je vymezen méně jasně [73]. Únava je u RS jedním z nejčastěji hlášených příznaků [74]. Pacienti s RS často uvádějí, že únava ovlivňuje jejich kognitivní funkce [75]. Avšak vztah mezi únavou, kterou hlásí sám pacient, a objektivní kognitivní výkonností je složitý a nejednoznačný. Rychlost zpracování měřená symbolickým kódováním číslic (Digit Symbol Coding) byla u pacientů s RS, kteří uváděli únavu, prokazatelně pomalejší než u pacientů bez únavy. Rychlost zpracování byla nepří 36 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon mo úměrná sebehodnocení únavy, ale jen ve skupině pacientů s RS s únavou [76]. Sebehodnocení únavy bylo nezávislým prognostickým ukazatelem skóre jedné ze sad objektivních kognitivních testů (testu výkonnosti pozornosti Test of Attentional Performance) [77]. Reakční čas a přesnost opětovného rozpoznávání v podmínkách, které vyžadovaly maximální výkon, měly také vztah k sebe hodnocení únavy [78]. Naproti tomu v několika výzkumech se nepodařilo najít významný vztah mezi sebehodnocením únavy a výkonností v objektivních kognitivních testech [79,80,81 ]. Duševní únava má v porovnání s únavou tělesnou odlišný vztah ke kognitivnímu postižení hodnocenému samotným pacientem [82]. Avšak podle jedné studie byla u pacientů s RS setrvale snížená výkonnost v testech v porovnání se zdravými kontrolními osobami [83] a podle další studie byla u pacientů s RS snížená výkonnost v různých kognitivních testech následujících po dlouhé, kognitivně zatěžující úloze, opět v porovnání se zdravými kontrolními osobami [84]. Zdá se, že setrvalá kognitivní výkonnost u pacientů s RS nemusí být tak dobrá jako u zdravých osob, což je nejpravděpodobněji důsledek únavy, ale tito pacienti nedokáží dost dobře zhodnotit úroveň své únavy, která jejich kognitivní funkce ovlivňuje. Léčba prezentace Handicap, který přináší kognitivní postižení u RS, lze do určité míry snížit změnou způsobu prezentace informací. Například pokud víme, že hlavním faktorem je rychlost zpracování informací, nepřekvapí, že se přesnost zpracování zlepší, když má pacient s RS na toto zpracování více času [28]. Většinou nepomáhá prosté opakování, ale zapamatování se zlepšuje při lepším zpracování (zakódování) a při lepší organizaci informace. Výhodou je osekání informace na základy a vyhýbání se nepotřebným nebo nesouvisejícím detailům [85]. Léčba kognitivní rehabilitace Důkazy o přínosu kognitivní rehabilitace u RS jsou bohužel dost vzácné a nejednoznačné. Průkazy léčby zpomaleného zpracování informací nejsou přesvědčivé. Na základě studií rehabilitace paměti jsou patrně nejúčinnější počítačové programy šité na míru každého pacienta podle jeho paměťových schopností. U výkonových dovedností se zdá být nejpřínosnější trénink vedený terapeutem [85]. Nedávno zveřejněná slibná studie musí být interpretována s opatrností, protože intervence v podobě počítačového tréninku v ní byla porovnávána s kondicí kontrolní skupiny čekatelů [86]. Léčba medikace Většina studií zabývajících se účinností léků ovlivňujících onemocnění ke zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s RS nebyla uspořádána tak, že by hodnocení kognitivních funkcí bylo primárním výsledným ukazatelem, ale spíše se v nich prováděl výběr účastníků podle klinických výsledků nebo MR nálezů [87]. Příznivé výsledky byly dosud zveřejněny ve dvou studiích [88,89]. Na základě přesvědčivých studií není všeobecně podporováno používání symptomatické léčby z důvodu zhoršení kognitivních funkcí [90]. Závěr Pro pacienty s RS jsou kognitivní funkce na předním místě. Způsoby jejich měření jsou psychometricky platné a mohou být účinně využívány specialisty neuropsychology. Nové a vyvíjející se techniky MR nabízejí další pohled na to, jak se patologický obraz RS přenáší na kognitivní výkonnost. Pochopení souvisejících ovlivňujících faktorů, jako jsou deprese, únava a kognitivní rezerva, zvyšuje přesnost vyšetření a zlepšuje léčbu. Dříve než bude možné vypracovat doporučené postupy systematické léčby, bude ještě třeba vykonat mnoho další práce. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Mitchell AJ, Benito León J, González JM, Rivera Navarro J. Quality of life and its assessment in multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of wellbeing. Lancet Neurol 2005; 4:556 566. 2. Rao SM, Leo GJ, Ellington L, et al. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. II: Impact on employment and social functioning. Neurology 1991; 41:692 696. 3. Goverover Y, Genova HM, Hillary FG, DeLuca J. The relationship between neuropsychological measures and the timed instrumental activities of daily living task in multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13:636 644. 4. Ehrensperger MM, Grether A, Romer G, et al. Neuropsychological dysfunction, depression, physical disability, and coping processes in families with a parent affected by multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14:1106 1112. 5. Vahter L, Zopp I, Kreegipuu M, et al. Clean intermittent self catheterization in persons with multiple sclerosis: the influence of cognitive dysfunction. Mult Scler 2009; 15:379 384. 6. Bruce JM, Hancock LM, Arnett P, Lynch S. Treatment adherence in multiple sclerosis: association with emotional status, personality, and cognition. J Behav Med 2010; 33:219 227. 7. Langdon DW, Thompson AJ. Multiple sclerosis: a preliminary study of selected variables affecting rehabilitation outcome. Mult Scler 1999; 5:94 100. 8. Marcotte TD, Rosenthal TJ, Roberts E, et al. The contribution of cognition and spasticity to driving performance in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2008; 8:1753 1758. 9. Schultheis MT, Weisser V, Ang J, et al. Examining the relationship between cognition and driving performance in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2010; 91:465 473. 10. Honarmand K, Akbar N, Kou N, Feinstein A. Predicting employment status in multiple sclerosis patients: the utility of the MS functional composite. J Neurol 2011; 258:244 249. 11. Morrow SA, Weinstock Guttman B, Munschauer F, et al. Subjective fatigue is not associated with cognitive impairment in multiple sclerosis: cross sectional and longitudinal analysis. Mult Scler 2009; 15:998 1005. 12. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7:1139 1151. Velmi podrobný a směrodatný přehled, který představuje základní literaturu. 13. Potagas C, Giogkaraki E, Koutsis G, et al. Cognitive impairment in different MS subtypes and clinically isolated syndromes. J Neurol Sci 2008; 267:100 106. 14. Portaccio E, Stromillo ML, Goretti B, et al. Neuropsychological and MRI measures predict short term evolution in benign multiple sclerosis. Neurology 2009; 73:498 503. Důležitá studie objasňující BRS z pohledu kognitivních funkcí a MR a prokazující, že pacienti s BRS mohou mít kognitivní příznaky. 15. Khalil M, Enzinger C, Langkammer C, et al. Cognitive impairment in relation to MRI metrics in patients with clinically isolated syndrome. Mult Scler 2011; 17:173 180. 16. Smestad C, Sandvik L, Landrø NI, Celius EG. Cognitive impairment after three decades of multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010; 17:499 505. 17. Amato MP, Ponziani G, Siracusa G, Sorbi S. Cognitive dysfunction in early onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol 2001; 58:1602 1606. 18. Denney DR, Sworowski LA, Lynch SG. Cognitive impairment in three subtypes of multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol 2005; 20:967 981. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39 37

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon 19. Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8 year longitudinal study. Eur Neurol 2007; 57:193 202. 20. Prakash RS, Snook EM, Lewis JM, et al. Cognitive impairments in relapsing remitting multiple sclerosis: a meta analysis. Mult Scler 2008; 14: 1250 1261. 21. Benedict RH, Fischer JS, Archibald CJ, et al. Minimal neuropsychological assessment of MS patients: a consensus approach. Clin Neuropsychol 2002; 16:381 397. 22. Rao SM, the Cognitive Function Study Group of the National Multiple Sclerosis Society. A manual for the brief repeatable battery of neuropsychological tests in multiple sclerosis. Milwaukee: Medical College of Wisconsin; 1990. 23. Kinsinger SW, Lattie E, Mohr DC. Relationship between depression, fatigue, subjective cognitive impairment, and objective neuropsychological functioning in patients with multiple sclerosis. Neuropsychology 2010; 24:573 580. Studie, která jasně ukazuje, jak deprese a únava ovlivňují sebehodnocení kognitivních funkcí, ale nemají vztah k objektivní kognitivní výkonnosti. 24. Strober L, Englert J, Munschauer F, et al. Sensitivity of conventional memory tests in multiple sclerosis: comparing the Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery and the Minimal Assessment of Cognitive Function in MS. Mult Scler 2009; 15:1077 1084. Statisticky silné psychometrické prověření dvou hlavních baterií kognitivních testů u pacientů s RS. 25. Denney DR, Lynch SG, Parmenter BA. A 3 year longitudinal study of cognitive impairment in patients with primary progressive multiple sclerosis: speed matters. J Neurol Sci 2008; 267:129 136. 26. Denney DR, Lynch SG, Parmenter BA, Horne N. Cognitive impairment in relapsing and primary progressive multiple sclerosis: mostly a matter of speed. J Int Neuropsychol Soc 2004; 10:948 956. 27. Denney DR, Gallagher KS, Lynch SG. Deficits in processing speed in patients with multiple sclerosis: evidence from explicit and covert measures. Arch Clin Neuropsychol 2011; 26:110 119. 28. Leavitt VM, Lengenfelder J, Moore NB, et al. The relative contributions of processing speed and cognitive load to working memory accuracy in multiple sclerosis. J Clin Exp Neuropsychol 2011; 33:580 586. 29. Gronwall DMA. Paced Auditory Serial Addition Task: a measure of recovery from concussion. Percept Mot Skills 1977; 44:367 373. 30. Smith A. Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Manual (revised). Los Angeles: Western Psychological Services; 1982. 31. Forn C, Belenguer A, Belloch V, et al. Anatomical and functional differences between the Paced Auditory Serial Addition Test and the Symbol Digit Modalities Test. J Clin Exp Neuropsychol 2011; 33:42 50. 32. Rao SM, Grafman J, DiGuilio D, et al. Memory dysfunction in multiple sclerosis: its relation to working memory, semantic encoding and implicit learning. Neuropsychology 1993; 7:364 374. 33. Delis DC, Kramer JH, Kaplan E, Ober BA. California Verbal Learning Test (second edition) (CVLT II). San Antonio, TX: Psychological Corporation; 2000. 34. Stegen S, Stepanov I, Cookfair D, et al. Validity of the California Verbal Learning Test II in multiple sclerosis. Clin Neuropsychol 2010; 24:189 202. 35. Roosendaal SD, Hulst HE, Vrenken H, et al. Structural and functional hippocampal changes in multiple sclerosis patients with intact memory function. Radiology 2010; 255:595 604. 36. Drew M, Tippett LJ, Starkey NJ, Isler RB. Executive dysfunction and cognitive impairment in a large community based sample with Multiple Sclerosis from New Zealand: a descriptive study. Arch Clin Neuropsychol 2008; 23:1 19. 37. Drew MA, Starkey NJ, Isler RB. Examining the link between information processing speed and executive functioning in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol 2009; 24:47 58. 38. Macniven JA, Davis C, Ho MY, et al. Stroop performance in multiple sclerosis: information processing, selective attention, or executive functioning? J Int Neuropsychol Soc 2008; 14:805 814. 39. Grossman M, Robinson KM, Onishi K, et al. Sentence comprehension in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1995; 92:324 331. 40. Laatu S, Hämäläinen P, Revonsuo A, et al. Semantic memory deficit in multiple sclerosis; impaired understanding of conceptual meanings. J Neurol Sci 1999; 162:152 161. 41. Vleugels L, Lafosse C, van Nunen A, et al. Visuoperceptual impairment in multiple sclerosis patients diagnosed with neuropsychological tasks. Mult Scler 2000; 6:241 254. 42. Laatu S, Revonsuo A, Hämäläinen P, et al. Visual object recognition in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2001; 185:77 88. 43. Benedict RH, Morrow SA, Weinstock Guttman B, et al. Cognitive reserve moderates decline in information processing speed in multiple sclerosis patients. J Int Neuropsychol Soc 2010; 16:829 835. Velmi přesvědčivá pečlivá studie kognitivní rezervy a jejího dopadu v průběhu pěti let. 44. Sumowski JF, Chiaravalloti N, Wylie G, Deluca J. Cognitive reserve moderates the negative effect of brain atrophy on cognitive efficiency in multiple sclerosis. J Int Neuropsychol Soc 2009; 15:606 612. 45. Sumowski JF, Wylie GR, Deluca J, Chiaravalloti N. Intellectual enrichment is linked to cerebral efficiency in multiple sclerosis: functional magnetic resonance imaging evidence for cognitive reserve. Brain 2010; 133:362 374. Důležitá studie vysvětlující funkční anatomii podmiňující kognitivní rezervu. 46. Amato MP, Portaccio E, Goretti B, et al. Relevance of cognitive deterioration in early relapsing remitting MS: a 3 year follow up study. Mult Scler 2010; 16:1474 1482. 47. Lynch SG, Parmenter BA, Denney DR. The association between cognitive impairment and physical disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11:469 476. 48. Zipoli V, Goretti B, Hakiki B, et al. Cognitive impairment predicts conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2010; 16:62 67. 49. Deloire M, Ruet A, Hamel D, et al. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010; 16:581 587. 50. Heesen C, Schulz KH, Fiehler J, et al. Correlates of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Brain Behav Immun 2010; 24:1148 1155. 51. Ghaffar O, Feinstein A. APOE epsilon4 and cognitive dysfunction in multiple sclerosis: a review. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2010; 22:155 165. Nedávno zveřejněný přehled o vztahu mezi kognitivními funkcemi a apolipoproteinem E u pacientů s RS. 52. Tiemann L, Penner IK, Haupts M, et al. Cognitive decline in multiple sclerosis: impact of topographic lesion distribution on differential cognitive deficit patterns. Mult Scler 2009; 15:1164 1174. 53. Grassiot B, Desgranges B, Eustache F, Defer G. Quantification and clinical relevance of brain atrophy in multiple sclerosis: a review. J Neurol 2009; 256:1397 1412. Důkladný přehled MR a mozkové atrofie u pacientů s RS, jehož část je věnována kognitivním funkcím a atrofii. 54. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66:1144 1150. 55. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler 2009; 15:708 714. 56. Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et al. Widespread cortical thinning characterizes patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology 2010; 74:321 328. Klasická studie zkoumající vztah mezi kortikálním ztenčením a ostatními MR ukazateli a kognitivními funkcemi. 57. Bellmann Strobl J, Wuerfel J, Aktas O, et al. Poor PASAT performance correlates with MRI contrast enhancement in multiple sclerosis. Neurology 2009; 73:1624 1627. Důležitá inovativní studie, která klade do souvislosti změny ve vychytávání gadolinia a změny kognitivních funkcí. 58. Filippi M, Rocca MA, Benedict RH, et al. The contribution of MRI in assessing cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurology 2010; 75:2121 2128. Důležitý přehled, který zdůrazňuje význam MR a kognitivních funkcí u pacientů s RS. 59. Reuter F, Del Cul A, Malikova I, et al. White matter damage impairs access to consciousness in multiple sclerosis. Neuroimage 2009; 44:590 599. 60. Summers M, Swanton J, Fernando K, et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis can be predicted by imaging early in the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:955 958. 61. De Groot V, Beckerman H, Uitdehaag BM, et al. Physical and cognitive functioning after 3 years can be predicted using information from the diagnostic process in recently diagnosed multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2009; 90:1478 1488. 62. Penny S, Khaleeli Z, Cipolotti L, et al. Early imaging predicts later cognitive impairment in primary progressive multiple sclerosis. Neurology 2010; 74:545 552. 63. Amann M, Dössegger LS, Penner IK, et al. Altered functional adaptation to attention and working memory tasks with increasing complexity in relapsing remitting multiple sclerosis patients. Hum Brain Mapp 2010; 32:1704 1719. 64. Lesage E, Apps MA, Hayter AL, et al. Cerebellar information processing in relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Behav Neurol 2010; 23:39 49. 65. Penner IK, Rausch M, Kappos L, et al. Analysis of impairment related functional architecture in MS patients during performance of different attention tasks. J Neurol 2003; 250:461 472. 66. Loitfelder M, Fazekas F, Petrovic K, et al. Reorganization in cognitive networks with progression of multiple sclerosis: insights from fmri. Neurology 2011; 76:526 533. Studie charakteru aktivace u různých podtypů RS. 67. Sørensen PS, Jønsson A, Mathiesen HK, et al. The relationship between MRI and PET changes and cognitive disturbances in MS. J Neurol Sci 2006; 245:99 102. 68. Herholz K. Cognitive dysfunction and emotional behavioural changes in MS: the potential of positron emission tomography. J Neurol Sci 2006; 245:9 13. 69. Feinstein A. Mood disorders in multiple sclerosis and the effects on cognition. J Neurol Sci 2006; 245:63 66. Dobrý přehled o tom, jak deprese ovlivňuje kognitivní funkce u pacientů s RS. 70. Thornton AE, Raz N. Memory impairment in multiple sclerosis: a quantitative review. Neuropsychology 1997; 11:357 366. 71. Arnett PA, Higginson CI, Voss WD, et al. Depressed mood in multiple sclerosis: relationship to capacity demanding memory and attentional functioning. Neuropsychology 1999; 13:434 446. 72. Arnett PA, Higginson CI, Voss WD, et al. Depression in multiple sclerosis: relationship to working memory capacity. Neuropsychology 1999; 13:546 556. 73. Bol Y, Duits AA, Hupperts RM, et al. The psychology of fatigue in patients with multiple sclerosis: a review. J Psychosom Res 2009; 66:3 11. 74. Zajicek JP, Ingram WM, Vickery J, et al. Patient orientated longitudinal study of multiple sclerosis in south west England (The South West Impact of Multiple Sclerosis Project, SWIMS). 1: Protocol and baseline characteristics of cohort. BMC Neurol 2010; 10:88. 75. Krupp LB, Alvarez LA, LaRocca NG, Scheinberg LC. Fatigue in multiple sclerosis. Arch Neurol 1988; 45:435 437. 76. Andreasen AK, Spliid PE, Andersen H, Jakobsen J. Fatigue and processing speed are related in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010; 17:212 218. 77. Weinges Evers N, Brandt AU, Bock M, et al. Correlation of self assessed fatigue and alertness in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:1134 1140. 78. Holtzer R, Foley F. The relationship between subjective reports of fatigue and executive control in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009; 281:46 50. 38 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39

Kognitivní funkce u roztroušené sklerózy Langdon 79. Parmenter BA, Denney DR, Lynch SG. The cognitive performance of patients with multiple sclerosis during periods of high and low fatigue. Mult Scler 2003; 9:111 118. 80. Bailey A, Channon S, Beaumont JG. The relationship between subjective fatigue and cognitive fatigue in advanced multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13:73 80. 81. Morrow SA, Drake A, Zivadinov R, et al. Predicting loss of employment over three years in multiple sclerosis: clinically meaningful cognitive decline. Clin Neuropsychol 2010; 24:1131 1145. Stav kognitivních funkcí je prediktorem stavu zaměstnanosti po třech letech. 82. Bol Y, Duits AA, Hupperts RM, et al. The impact of fatigue on cognitive functioning in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2010; 24:854 862. 83. Schwid SR, Tyler CM, Scheid EA, et al. Cognitive fatigue during a test requiring sustained attention: a pilot study. Mult Scler 2003; 9:503 508. 84. Krupp LB, Elkins LE. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology 2000; 55:934 939. 85. Langdon DW. Cognitive rehabilitation in multiple sclerosis. In: Kesselring J, Comi G, Thompson A, editors. Multiple sclerosis: recovery of function and neurorehabilitation. New York, NY: Cambridge University Press; 2010. pp. 176 182. 86. Flavia M, Stampatori C, Zanotti D, et al. Efficacy and specificity of intensive cognitive rehabilitation of attention and executive functions in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2010; 288:101 105. 87. Langdon D. Therapeutic approaches disease modifying treatments. In: Amato MP, editor. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Milan: Elsevier; 2011. 88. Fischer JS, Priore RL, Jacobs LD, et al., Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Neuropsychological effects of interferon beta 1a in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2000; 48:885 892. 89. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long term effect of early treatment with interferon beta 1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5 year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8:987 997. 90. Christodoulou C, MacAllister WS, McLinskey NA, Krupp LB. Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: is the use of acetylcholinesterase inhibitors a viable option? CNS Drugs 2008; 22:87 97. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:34 39 39

Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Courtney a spol. Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Ardith M. Courtney a, Wanda Castro Borrero a, Scott L. Davis a,b, Teresa C. Frohman a a Elliot M. Frohman a,c a Department of Neurology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, b Department of Applied Physiology and Wellness, Southern Methodist University, c Department of Ophthalmology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas, USA Adresa pro korespondenci: Elliot M. Frohman, MD, PhD, Multiple Sclerosis Program, Department of Neurology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390 8806, USA E mail: Elliot.Frohman@UTSouthwestern.edu Functional treatments in multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2011; 24:250 254 2011 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu V tomto přehledovém článku se soustředíme na nedávný pokrok v chápání a léčbě příznaků a dysfunkcí spojených s roztroušenou sklerózou (RS). Nové poznatky Probíhá výzkum širokého spektra dysfunkcí spojených s RS. Výzkumné práce publikované v posledním roce a půl jsou zaměřeny na poruchy chůze, na kondiční cvičení, únavu, defekační, mikční a sexuální dysfunkci a na poruchy spánku. Bylo potvrzeno, že ke zlepšení chůze a motorických funkcí může přispět funkční elektrická stimulace a posilování. Bylo doloženo, že kondiční cvičení vede ke zlepšení skóre nálady a kvality života a snižuje koncentrace zánětlivých cytokinů v krevním oběhu. Obtížně zvládnutelným problémem zůstává únava, ovšem i zde díky stále lepšímu porozumění příčinám únavy a možnostem účinné farmakoterapie vyplývajícím z nedávného výzkumu dochází k jistým zlepšením. Určitý pokrok byl zaznamenán také ve výzkumu zaměřeném na léčbu defekační, mikční a sexuální dysfunkce využívající různých terapeutických modalit. Souhrn Chybějí li léčebné postupy, jež by dokázaly zvrátit neurologické poškození vzniklé na podkladě RS, pak z hlediska zmírnění funkčního deficitu a udržení přijatelné kvality života hraje klíčovou úlohu účinné zvládání příznaků a nácvik funkčních dovedností. Základní výzkum i kontrolované klinické studie na tomto poli nabízejí slibný vhled do podstaty problémů i možnosti jejich řešení. Klíčová slova chůze, roztroušená skleróza, sexuální dysfunkce, spánek, únava, zvládání příznaků Úvod Navzdory významnému pokroku učiněnému v imunomodulační farmakoterapii roztroušené sklerózy (RS) stále nedokážeme zajistit úpravu již existujícího poškození centrálního nervového systému (CNS). Z hlediska péče o pacienty má tedy dosud klíčový význam vývoj nových a účinných postupů umožňujících řešení invalidizujících příznaků a dysfunkcí spojených s RS. Nedávno zveřejněné studie nabízejí lepší vhled do podstaty neurologické dysfunkce, jakož i nové a účinnější léčebné postupy zlepšující kvalitu života (quality of life, QOL) nemocných. Chůze Ortézy na kotník a nohu a přístroje pro funkční elektrickou stimulaci (FES) mohou zmírnit přepadávání špičky nohy, cirkumdukci, šikmé postavení pánve a projevy genua recurvata, díky čemuž se zvyšuje efektivita vynakládání energie a stoupá jak bezpečnost, tak délka chůze. V 18 týdnů trvající studii bylo 20 pacientů s RS randomizováno k FES, zatímco 24 pacientů bylo přiřazeno k cvičebnímu programu domácí fyzioterapie [1]. Při aktivaci přístroje pro FES vykazovali takto léčení pacienti oproti cvičící skupině významné zlepšení z hlediska všech výsledných ukazatelů vztahujících se k chůzi. U šestiměsíčního domácího programu s opakováním cyklů FES byl posuzován vliv na validované funkční ukazatele, jako jsou skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale), MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), test dvouminutové chůze (Two Minute Walk Test), test Timed 25 foot Walk, test Timed Up and Go, síla dolní končetiny a skóre QOL, a to v podobě zahrnuté do dotazníku SF 36 (Short Form 36) [2]. Výzkumníci prokázali zlepšení v dvouminutovém testu chůze, v testu Timed 25 foot Walk a v testu Timed Up and Go. Svalová síla se zlepšila zejména ve svalech stimulovaných cyklem FES. Zlepšení bylo zaznamenáno i v subskóre MSFC týkajících se tělesného a duševního zdraví, ovšem i v celkovém skóre SF 36. Dlouhodobé využívání přístrojů pro FES může u pacientů s RS vést ke stabilnímu zlepšení výdrže při chůzi, jež přetrvává i po vypnutí stimulátoru [3 ]. Dvacet šest pacientů s progresivní a neprogresivní RS využívalo po dobu 3 12 měsíců FES během chůze v rámci svého bydliště [3 ]. Paradigma zahrnovalo měření povrchové elektromyografické odpově 40 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:40 44

Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Courtney a spol. di [tj. motorického evokovaného potenciálu (MEP)] m. tibialis anterior na transkraniální magnetickou stimulaci odpovídající motorické kůry. V návaznosti na období používání FES výzkumníci zaznamenali, že hodnota MEP se ve skupině pacientů s neprogresivní RS významně zvýšila o 50 % a hodnota maximální volní kontraktility významně stoupla o 48 %, čemuž ve skupině pacientů s progresivní RS odpovídaly hodnoty 27 % a 17 %; změny v uvedených dvou doménách spolu pozitivně korelovaly (p < 0,001). Bylo zjevné, že rychlost chůze se zvýšila, a to i při vypnutém stimulátoru (ve skupině s neprogresivní RS o 24 %; p = 0,008; ve skupině s progresivní RS o 7 %; p = 0,014). Autoři vyslovili domněnku, že systematické používání pomůcky zlepšující dorziflexi vede k nárůstu spolehlivosti aktivace motorických kortikálních oblastí a sestupných kortikospinálních spojů, jež zodpovídají za švihovou fázi chůze [3 ]. Podpora vedení nervového vzruchu Léze spojené s RS zpomalují či blokují vedení nervového vzruchu demyelinizovanými axony, což vede k široké škále příznaků, jako jsou únava, slabost, poruchy koordinace, kognitivní dysfunkce, senzitivní příznaky a nesnášenlivost tepla. Jak ukázal elektrofyziologický výzkum demyelinizovaných axonů, abnormální proudění draslíku zkracuje dobu trvání a snižuje amplitudu akčního potenciálu, čímž přispívá k selhání akčního potenciálu nebo ke vzniku kondukčního bloku [4]. Blokátory draslíkových kanálů vykazují excitační vliv na CNS podmíněný tím, že blokují draslíkové kanály v excitabilních membránách, což vede k prodloužení akčního potenciálu, k influxu vápníku a k uvolnění nervových přenašečů [4]. Bylo doloženo, že tato léčiva obnovují šíření akčního potenciálu demyelinizovanými axony v periferním i v centrálním nervovém systému. Jeden ze zmíněných blokátorů draslíkových kanálů 4 aminopyridin (4 AP) používají neurologové již řadu let k léčbě příznaků souvisejících s RS mimo oficiální indikace ( off label ). 4 AP bývá předepisován v kombinovaném přípravku a obvykle se užívá třikrát až čtyřikrát denně v dávkách 5 10 mg tak, aby vrcholové sérové koncentrace tohoto léčiva nepřekročily určitou mez, přičemž cílem je omezit riziko epileptického záchvatu. Kombinovaný přípravek k perorálnímu užívání obsahující 4 AP dalfampridin s postupným uvolňováním (Ampyra ; Acorda Therapeutics, Hawthorne, New York, USA) byl schválen k léčbě pacientů s RS Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv USA (Food and Drug Administration, FDA) v březnu 2010. Schválení úřadem FDA se opíralo o klinicky významná zlepšení schopnosti chůze měřená rychlostí chůze, jichž bylo dosaženo při podávání dalfampridinu s postupným uvolňováním (v dávce 10 mg dvakrát denně) pacientům s RS (n = 301) v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii III. fáze, a to nezávisle na průběhu onemocnění a na imunomodulační léčbě [5 ]. Starší poznatky týkající se dalfampridinu s postupným uvolňováním byly potvrzeny ve druhé studii III. fáze zahrnující pacienty s RS (n = 209), Klíčové body Byl potvrzen přínos funkční elektrické stimulace a posilování ve smyslu zlepšování chůze a motorických funkcí. Bylo doloženo, že kondiční cvičení zlepšuje kvalitu života a snižuje koncentrace zánětlivých cytokinů v krevním oběhu. Únava zůstává obtížně řešitelným problémem, nicméně v chápání jejích příčin a v hledání účinných možností farmakoterapie postupně dochází k určitému pokroku. Slibné výsledky přináší léčba defekační, mikční a sexuální dysfunkce s využitím řady léčebných modalit. v níž bylo zaznamenáno zlepšení rychlosti chůze přetrvávající po celý dávkovací interval (12 hodin) [6]. Aktuálně doporučovaná maximální dávka dalfampridinu s postupným uvolňováním činí 10 mg dvakrát denně; nicméně dávka 20 mg dalfampridinu s postupným uvolňováním podávaná dvakrát denně byla pacienty s RS dobře snášena a její užívání bylo spojeno s minimálními nežádoucími účinky [7]. Vzhledem k úzkému terapeutickému rozmezí, k rozmezí dávek a k riziku epileptických záchvatů, jež jsou charakteristické pro 4 AP, se v laboratorních podmínkách stále zkoumají také další, alternativní blokátory draslíkových kanálů. U jednoho z těchto alternativních léčiv 4 aminopyridin 3 metanolu (4 AP 3 MeOH) bylo prokázáno, že blokuje draslíkové kanály a obnovuje axonální vedení v páteřní míše myší trpících experimentální autoimunitní encefalomyelitidou, která představuje zvířecí model RS [8]. Jak bylo doloženo, přínosné působení 4 AP 3 MeOH je oproti 4 AP patrné při mnohem nižších koncentracích, což nasvědčuje potenciálu obnovovat axonální vedení s nižším rizikem, než jaké je spojeno s podáváním 4 AP [8]. V dalším výzkumu je třeba zodpovědět otázku, zda lze klinického přínosu dosáhnout také u pacientů s RS. Kondiční cvičení Výzkum cvičení zahrnující osmitýdenní kontrolní období následované osmi týdny posilování prokázal významný přínos rezistenčního cvičení z hlediska izometrické síly (nárůst o 16 % oproti výchozí hodnotě; p < 0,01), výdrže (84 %; p < 0,001), maximální síly (51 %; p < 0,001) a svalové hypertrofie (p < 0,05) [9]. V oddělené 12týdenní studii byli pacienti s RS náhodně rozděleni do dvou skupin kontrolní (n = 15) a cvičební (n = 16), aby bylo možno vyhodnotit vliv cvičení na sílu a funkční kapacitu, jakož i na únavu, náladu a QOL [10]. U pacientů zařazených do cvičební skupiny došlo ke zlepšení ve všech třech hodnocených doménách, přičemž zmíněné dopady přetrvávaly nejméně po dobu 12 týdnů od ukončení cvičení. Kondiční cvičení, které u pacientů s RS zlepšuje sílu a rovnováhu a zároveň snižuje skóre funkčního postižení, je spojováno s odpovídajícím poklesem koncentrace interleukinu 17 v plazmě a v mononukleárních buňkách periferní Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:40 44 41

Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Courtney a spol. krve, jakož i tvorby interferonu γ (IFNγ) [11 ]. Na základě těchto výsledků vznikla hypotéza, podle níž může být tělesné cvičení spojeno s protizánětlivým působením na podkladě snížení koncentrace prozánětlivých cytokinů. V samostatné studii bylo prokázáno, že progresivní rezistenční cvičení dolní poloviny těla u pacientů s RS zvětšuje plochu průřezu svalovým vláknem a že mění zastoupení různých typů vláken, což bylo potvrzeno biopsiemi prováděnými před začátkem studie a po jejím ukončení, které vypovídaly o kompenzatorních změnách [12]. Únava Únava postihuje 70 90 % pacientů s RS [13,14]. Přestože jde o jeden z nejvíce invalidizujících příznaků spojených s RS, víme toho o ní zatím jen málo a její léčba není dostatečná. V jedné z nedávno zveřejněných prospektivních studií byl jako možný biomarker únavy zkoumán hypokretin 1 [15]. U 39 pacientů s RS byla stanovena koncentrace hypokretinu 1 v mozkomíšním moku za účelem posouzení jejího vztahu k únavě a k nadměrné denní spavosti. Byla zaznamenána statisticky významná korelace mezi zvýšenou koncentrací hypokretinu 1 v mozkomíšním moku a závažností únavy hodnocenou pomocí Fatigue Severity Score. Autoři předpokládají, že ke zvýšení koncentrace hypokretinu 1 v mozkomíšním moku vede aktivace endogenních kompenzačních mechanismů při únavě provázející RS. Ohledně vztahu mezi koncentracemi hypokretinu 1 v mozkomíšním moku a denní spavostí nelze z dané studie vyvodit žádné závěry, neboť podle Epworthské stupnice spavosti (Epworth Sleepiness Scale Score) vykazoval nadměrnou denní spavost pouze jeden z jejích účastníků. Pacientům s RS bývá proti únavě často předepisován Modafinil (Provigil ; Cephalon Inc., Frazer, Pensylvánie, USA) navzdory rozporuplným výsledkům dvou klinických studií, v nichž měla být prospektivně zhodnocena jeho účinnost [16,17]. V nově publikované studii byli posuzováni všichni pacienti, jimž byl modafinil předepsán kvůli únavě na pracovišti Oxford University Multiple Sclerosis Clinic v letech 2000 2005 [18]. Pacienti byli dotazováni jeden měsíc po nasazení modafinilu a byli požádáni o vyjádření k subjektivně vnímané účinnosti léčby, k nežádoucím účinkům a k rozhodnutí pokračovat v léčbě. Celkem 56 % nemocných s nadměrnou denní spavostí při únavě uvedlo, že jim léčba subjektivně prospívá, zatímco pouze 25 % pacientů bez denní spavosti mělo pocit pozitivního účinku. Autoři dospěli k závěru, že modafinil může být přínosnější pro ty pacienty s RS, kteří trpí únavou ve spojitosti s denní spavostí. Péče o neurogenní močový měchýř U pacientů s RS se často vyskytuje dysfunkce dolních močových cest, přičemž její prevalence stoupá souběžně s progresí RS. Dysfunkce dolních močových cest zahrnuje hyperaktivitu detruzoru (urgence, časté močení, urgentní inkontinence), detruzoro sfinkterovou dyssynergii a insuficienci detruzoru (postmikční reziduum, neúplné vyprázdnění močového měchýře, oddálené spouštění proudu moči, přerušovaný proud moči). K omezení úniků moči, ke zmínění nykturie a ke zlepšení QOL může přispět rehabilitace močového měchýře [19,20 ]. Ve 12týdenní studii bylo 27 žen s RS náhodně rozděleno do dvou skupin, z nichž v jedné bylo prováděno posilování svalů pánevního dna za pomoci vaginálního perineometru a ve druhé probíhalo předstírané posilování doplněné používáním perineometru. Výzkumníci zjistili, že ve skupině pacientů posilujících svaly pánevního dna došlo k významnému zmírnění inkontinence i nykturie a ke zlepšení ve všech doménách hodnoticího schématu PERFECT (svalová síla, výdrž, rezistence a rychlá kontrakce muscle power, endurance, resistance and fast contraction). Pokud jde o skóre EDSS, urodynamiku, vymočený objem, 24hodinovou tvorbu moči a denní frekvenci močení, nebyl mezi oběma skupinami shledán významný rozdíl [19]. Pacienti zařazení do komplexního individualizovaného programu rehabilitace močového měchýře byli po dobu 12 měsíců porovnáváni s kontrolní skupinou na čekací listině z hlediska vlivu programu na močovou urgenci, frekvenci, inkontinenci a QOL [20 ]. Hodnoceno bylo 58 jedinců (24 léčených pacientů, 34 kontrolních osob). Léčená skupina vykazovala oproti kontrolní skupině významné zmírnění močových příznaků hodnocených pomocí nástrojů Urogenital Distress Inventory 6 a Incontinence Impact Questionnaire 7; u kontrolní skupiny během uvedené doby došlo ve všech těchto parametrech ke zhoršení. S využitím stejných nástrojů a indexu American Urological Symptom Index (AUSI) a stupnice Neurological Disability Scale dospěli výzkumníci k závěru, že došlo ke zlepšení QOL; zároveň však upozornili na to, že dané nástroje nebyly pro hodnocení QOL validovány. V pilotní studii zahrnující 12 pacientů s RS a hyperaktivním močovým měchýřem byl hodnocen přínos intradetruzorové injekční aplikace 100 U botulotoxinu typu A (BoNT/A; Botox ; Allegan, Irvine, Kalifornie, USA). Řešitelé studie zaznamenali významné zlepšení co do frekvence, urgence a užívání inkontinenčních vložek, nicméně nezjistili žádný rozdíl ve výskytu epizod inkontinence [21]. U dvou pacientů bylo třeba zahájit čistou intermitentní autokatetrizaci (clean intermittent self catheterization, CISC), přičemž průměrná doba do reinjekce činila osm měsíců. Sakrální neuromodulace byla posuzována v observační retrospektivní studii případů a kontrol u 14 žen s RS a s neurogenním močovým měchýřem [22]. Řešitelé zjistili, že po chirurgické implantaci příslušného přístroje došlo k významnému zmenšení postmikčního rezidua. Osmdesát šest procent (12 ze 14) pacientek bylo po operaci schopno spontánně močit bez CISC. Defekační dysfunkce U pacientů s RS jsou častým jevem abnormality funkce střev s vysokou prevalencí se u nich vyskytuje zácpa, 42 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:40 44

Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Courtney a spol. v menší míře i inkontinence stolice. U 348 nemocných s neurogenním střevem (s projevy ve smyslu zácpy nebo inkontinence stolice) byl v průběhu 10 let zkoumán přínos aplikace transanálního nálevu (transanal irrigation, TAI); RS mělo jen 10 účastníků [23]. TAI byla prováděna za pomoci rektálního balonkového katétru nebo kuželovité kolostomické koncovky. U 50 % (5 z 10) pacientů s RS a s neurogenními střevními příznaky bylo při používání TAI zaznamenáno zlepšení. Z nežádoucích účinků se vyskytly únik tekutiny, abdominální či anorektální bolest a anální krvácení. U dvou z 348 pacientů došlo k perforaci střeva. K posouzení účinnosti uvedené léčebné modality u pacientů s RS a s neurogenní defekační dysfunkcí bude zapotřebí uskutečnit randomizované prospektivní studie. Řešení sexuální dysfunkce Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie, v níž byla posuzována účinnost perorálně podávaného midodrin hydrochloridu agonisty α 1 adrenergních receptorů při selhání ejakulace nepodmíněném poraněním páteřní míchy, bylo zařazeno 144 pacientů, z nichž 17 mělo diagnózu RS. Osmitýdenní studii dokončilo pouze 111 nemocných (sedm s RS). Dávky midodrin hydrochloridu se pohybovaly v rozmezí od 5 mg do 50 mg a byly zvyšovány postupně. U všech pacientů předtím selhala perorální léčba imipraminem, efedrinem, pseudoefedrinem, fenylpropanolaminem a neostigminem. Příznivou odpověď na danou léčbu vykazovali čtyři ze sedmi pacientů s RS, kteří studii dokončili. Autor zaznamenal, že ve studii byl patrný obecný trend k lepším výsledným ukazatelům u nemocných s RS nebo s Parkinsonovou nemocí [24 ]. Devadesát dva mužů s RS a erektilní dysfunkcí se zúčastnilo 16 týdnů trvající studie, v níž byly hodnoceny účinnost a nežádoucí účinky tadalafilu (Cialis ; Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA) inhibitoru fosfodiesterázy 5 (4 týdny bez léčby; 4 týdny s dávkou 10 mg a 8 týdnů s dávkou 10 mg, pokud pacient na nižší dávku reagoval, resp. s dávkou 20 mg, pokud na nižší dávku nereagoval) [25 ]. Pro hodnocení přínosu léčiva byly použity tyto nástroje: International Index of Erectile Function 15, Sexual Encounter Profile Questions 2 a 3 a Life Satisfaction Questionnaire. Třicet pacientů reagovalo na dávku 10 mg, 40 na dávku 20 mg. U 22 nemocných nebyla účinná žádná z uvedených dávek. U pacientů příznivě reagujících na léčbu došlo k významnému zlepšení z hlediska proměnných vypovídajících o QOL (sexuální život, partnerské vztahy a rodinný život). Autoři dospěli k názoru, že je zapotřebí pokračovat ve výzkumu, nicméně že se podávání tadalafilu jeví jako praktická možnost, jak minimalizovat erektilní dysfunkci a zvýšit QOL u mužů s RS a se sexuální dysfunkcí. Korelace mezi koncentrací pohlavních hormonů v krvi a sexuálními reakcemi byla posuzována u 54 žen s RS (z nichž 31 trpělo sexuální dysfunkcí) [26]. Studie byla rozdělena do dvou fází, vzájemně oddělených intervalem tří měsíců. V každé fázi bylo vždy 3. den menstruačního cyklu u jednotlivých účastnic zhodnoceno několik endokrinologických parametrů: luteinizační hormon, folikulostimulační hormon, prolaktin, tyreoidní hormony, kortisol, dehydroepiandrosteronsulfát, androstendion, 17α hydroxyprogesteron, celkový a volný testosteron, 17β estradiol, inhibin a globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone binding globulin). Vždy 21. den menstruačního cyklu byla u jednotlivých účastnic stanovena koncentrace progesteronu. Případná sexuální dysfunkce byla diagnostikována s využitím dotazníku Female Sexual Function Index (FSFI). Celkem u 36,4 % pacientek byly zjištěny hormonální abnormality, které se nejčastěji týkaly 17β estradiolu (u 40 % z těchto pacientek). Autoři dospěli k závěru, že porovnáním pacientek trpících sexuální dysfunkcí s nemocnými bez této dysfunkce nebyla zjištěna statisticky významná korelace mezi zkoumanými hormony a hodnotami FSFI [8]. Spánek Pacienti s RS si často stěžují na poruchy spánku [27]. V dosud probíhající longitudinální studii, v níž se u nemocných s RS posuzují výsledné ukazatele týkající se zdraví a hodnocené samotnými pacienty za pomoci Medical Outcomes Study Sleep Scale o 12 položkách, byla zaznamenána vyšší incidence poruch spánku u pacientů trpících depresí, bolestmi, nykturií, svalovými křečemi v dolních končetinách a únavou [28]. Byla popsána spojitost mezi RS a několika poruchami spánku, jako jsou poruchy dýchání ve spánku, insomnie, porucha chování vázaná na REM fázi spánku, narkolepsie, syndrom neklidných nohou a syndrom periodických pohybů dolními končetinami [29]. Kazuistika z poslední doby popisuje pacienta s RS trpícího komplexní spánkovou apnoí spojenou s pontinní demyelinizační lézí. Časté centrální apnoe u tohoto pacienta přetrvávaly při léčbě kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách i při léčbě dvojúrovňovým přetlakem v dýchacích cestách. Nemocný byl úspěšné léčen adaptivní servoventilací, což je nová forma léčby přetlakem v dýchacích cestách používaná u poruch dýchání ve spánku. Zmíněná kazuistika podtrhuje přínos vyšetření vybraných pacientů s RS odborníkem na spánkovou medicínu a pomocí polysomnografie [30]. Závěr Naše porozumění mechanismům, které jsou v pozadí mnoha běžných příznaků a poruch provázejících RS, se neustále vyvíjí. Na základě laboratorního a klinického výzkumu se objevují účinné metody řešení těchto problémů. Slibné jsou zejména nedávné úspěchy v oblasti zlepšování motorických funkcí. K tomu, aby bylo možno vypracovat komplexní léčebné postupy založené na důkazech, které by směřovaly k udržení optimální QOL nemocných s RS, je zapotřebí dalšího výzkumu v mnoha oblastech. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:40 44 43

Léčba porušených funkcí u roztroušené sklerózy Courtney a spol. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Barrett CL, Mann GE, Taylor PN, Strike P. A randomized trial to investigate the effects of functional electrical stimulation and therapeutic exercise on walking performance for people with multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15:493 504. 2. Ratchford JN, Shore W, Hammond ER, et al. A pilot study of functional electrical stimulation cycling in progressive multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2010; 27:121 128. 3. Everaert DG, Thompson AK, Chong SL, Stein RB. Does functional electrical stimulation for foot drop strengthen corticospinal connections? Neurorehabil Neural Repair 2010; 24:168 177. Studie naznačuje, že pravidelné používání stimulátoru dorziflexe a everze nohy (foot drop stimulator) posiluje aktivaci motorických kortikálních oblastí a jejich reziduálních sestupných spojů, čímž by bylo možno vysvětlit jeho terapeutický vliv na rychlost chůze. 4. Smith KJ, Felts PA, John GR. Effects of 4 aminopyridine on demyelinated axons, synapses and muscle tension. Brain 2000; 123 (Pt 1):171 184. 5. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Sustained release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2009; 373:732 738. Studie klíčovým způsobem přispěla ke schválení dalfampridinu FDA k symptomatické léčbě poruch chůze u osob s RS. 6. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68:494 502. 7. Vollmer T, Blight AR, Henney HR 3rd. Steady state pharmacokinetics and tolerability of orally administered fampridine sustained release 10 mg tablets in patients with multiple sclerosis: a 2 week, open label, follow up study. Clin Ther 2009; 31:2215 2223. 8. Leung G, Sun W, Brookes S, et al. Potassium channel blocker, 4 aminopyridine 3 methanol, restores axonal conduction in spinal cord of an animal model of multiple sclerosis. Exp Neurol 2011; 227:232 235. 9. de Souza Teixeira F, Costilla S, Ayan C, et al. Effects of resistance training in multiple sclerosis. Int J Sports Med 2009; 30:245 250. 10. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, et al. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010; 16:480 490. 11. Golzari Z, Shabkhiz F, Soudi S, et al. Combined exercise training reduces IFN γ and IL 17 levels in the plasma and the supernatant of peripheral blood mononuclear cells in women with multiple sclerosis. Int Immunopharmacol 2010; 10:1415 1419. Ve studii byl zkoumán vliv kombinovaného kondičního cvičení na koncentrace IFNγ, interleukinu 4 (IL 4) a IL 17 v plazmě a v supernatantu kultury lymfocytů z periferní krve. Bylo zjištěno, že kombinované cvičení vykazuje prospěšné protizánětlivé působení snižuje tvorbu IL 17 v mononukleárních buňkách periferní krve a v plazmě. 12. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, et al. Muscle fiber size increases following resistance training in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:1367 1376. 13. Freal JE, Kraft GH, Coryell JK. Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 1984; 65:135 138. 14. Merkelbach S, Schulz H, Kolmel HW, et al. Fatigue, sleepiness, and physical activity in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2011; 258:74 79. 15. Papuc E, Stelmasiak Z, Grieb P, Pawel G. CSF hypocretin 1 concentrations correlate with the level of fatigue in multiple sclerosis patients. Neurosci Lett 2010; 474:9 12. 16. Rammohan KW, Rosenberg JH, Lynn DJ, et al. Efficacy and safety of modafinil (Provigil) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase 2 study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:179 183. 17. Stankoff B, Waubant E, Confavreux C, et al. Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo controlled double blind study. Neurology 2005; 64:1139 1143. 18. Littleton ET, Hobart JC, Palace J. Modafinil for multiple sclerosis fatigue: does it work? Clin Neurol Neurosurg 2010; 112:29 31. 19. Lucio AC, Campos RM, Perissinotto MC, et al. Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tract dysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2010; 29:1410 1413. 20. Khan F, Pallant JF, Pallant JI, et al. A randomised controlled trial: outcomes of bladder rehabilitation in persons with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81:1033 1038. První randomizovaná kontrolovaná studie, v níž byl posuzován individualizovaný program rehabilitace močového měchýře u pacientů s RS. 21. Mehnert U, Birzele J, Reuter K, Schurch B. The effect of botulinum toxin type A on overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: a pilot study. J Urol 2010; 184:1011 1016. 22. Marinkovic SP, Gillen LM. Sacral neuromodulation for multiple sclerosis patients with urinary retention and clean intermittent catheterization. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2010; 21:223 228. 23. Christensen P, Krogh K, Buntzen S, et al. Long term outcome and safety of transanal irrigation for constipation and fecal incontinence. Dis Colon Rectum 2009; 52:286 292. 24. Safarinejad MR. Midodrine for the treatment of organic anejaculation but not spinal cord injury: a prospective randomized placebo controlled double blind clinical study. Int J Impot Res 2009; 21:213 220. Terapeutická studie s podáváním midodrinu v rámci léčby nepřítomnosti ejakulace u pacientů s RS přinesla slibné výsledky, nicméně na tomto poli je třeba pokračovat ve výzkumu. 25. Lombardi G, Macchiarella A, Del Popolo G. Efficacy and safety of tadalafil for erectile dysfunction in patients with multiple sclerosis. J Sex Med 2010; 7:2192 2200. Terapeutická studie, v níž byli pacienti s RS a s erektilní dysfunkcí léčeni tadalafilem; v budoucnu může mít vliv jak na způsob uspořádání dalších studií, tak na péči o nemocné. 26. Lombardi G, Celso M, Bartelli M, et al. Female sexual dysfunction and hormonal status in multiple sclerosis patients. J Sex Med 2011; 8:1138 1146. 27. Tachibana N, Howard RS, Hirsch NP, et al. Sleep problems in multiple sclerosis. Eur Neurol 1994; 34:320 323. 28. Bamer AM, Johnson KL, Amtmann DA, Kraft GH. Beyond fatigue: assessing variables associated with sleep problems and use of sleep medications in multiple sclerosis. Clin Epidemiol 2010; 2:99 106. 29. Brass SD, Duquette P, Proulx Therrien J, Auerbach S. Sleep disorders in patients with multiple sclerosis. Sleep Med Rev 2010; 14:121 129. 30. Steffen A, Hagenah J, Wollenberg B, Bruggemann N. Central sleep apnea in multiple sclerosis [in German]. HNO 2010; 58:405 408. 44 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:40 44

Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění Stadelmann Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění patologie, mechanismy a jejich využití v léčbě Christine Stadelmann Ústav neuropatologie, Lékařská univerzita, Göttingen, Německo Adresa pro korespondenci: Prof. Dr. Christine Stadelmann, Institut für Neuropathologie, Universitätsmedizin Göttingen, Robert Koch Str. 40, 37099 Göttingen, Deutschland E mail: cstadelmann@med.uni goettingen.de Multiple sclerosis as a neurodegenerative disease: pathology, mechanisms and therapeutic implications Curr Opin Neurol 2011; 24:224 229 2011 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu V posledních letech se zvyšuje účinnost léčiv proti roztroušené skleróze (RS), která jsou zacílena na zánětlivou složku tohoto onemocnění. Avšak naše snahy o ovlivnění progresivní fáze onemocnění jsou dosud většinou neúspěšné. To vede k hypotéze, že na progresi onemocnění se podílejí mechanismy nezávislé na adaptivní imunitní odpovědi a úzce spojené s neurodegenerací. Nové poznatky Při RS jsou s progresí onemocnění spojeny a s rozsahem postižení lépe korelují neložiskové, difuzní změny v mozku, především ztráta axonů a porucha funkce mitochondrií, než celkový rozsah lézí. Molekulární změny v mozkové tkáni bez demyelinizace také naznačují, že poškození mozku při RS je difuzní a zahrnuje jak prozánětlivou, tak protizánětlivou odpověď. Nicméně charakteristickými vlastnostmi chronických lézí jsou lokální lymfocytární zánět a aktivace mikroglie a na tkáňovém poškození se podílí zánět zprostředkovaný T lymfocyty. S progresí onemocnění jsou také spojeny změny neuroaxonálního cytoskeletu. Souhrn Naše znalosti týkající se molekulárních mechanismů vedoucích k neuroaxonálnímu poškození a zániku u RS se postupně prohlubují. Experimentální léčba zaměřená na neuroaxonální iontovou nerovnováhu a energetický metabolismus ukazuje částečně slibné výsledky. Lepší pochopení molekulárních mechanismů stojících za chronickou progresí významně napomůže při vývoji nových léčebných strategií. Klíčová slova cytoskeletální poškození, infiltrace T lymfocyty, neurodegenerace, poškození mitochondrií, roztroušená skleróza Úvod Z patologického hlediska je hlavní a charakteristickou vlastností lézí u roztroušené sklerózy (RS) demyelinizace s relativním ušetřením axonů. Avšak v posledních letech přineslo použití zobrazovacích metod v neurologii důkazy o tom, že rozsah klinického postižení neodpovídá tolik celkovému rozsahu hyperintenzivních lézí na T2 vážených scanech získaných pomocí magnetické rezonance (MR), ale spíše rozsahu celkového poškození a ztráty axonů [1]. Důležité je také zjištění, že již v časném začátku onemocnění je pozorováno snížení koncentrace N acetylaspartátu (NAA) aminokyseliny, která se nachází ve vysokých koncentracích v axonech a neuronech a je považována za ukazatel axonální integrity [2]. A navíc, jak ukazují magnetická rezonanční spektroskopie (MRS), MR a patologické studie [3 5], lze se domnívat, že přechod do progresivní fáze onemocnění je způsoben kritickou ztrátou hustoty axonů. Klinickému stavu odpovídá především mozková atrofie, jak je dobře vidět na MR zobrazeních a také na experimentálních modelech [6 8]. Tato pozorování vedla k několika hypotézám, které se vzájemně nevylučují: a) mechanismy spojené se zánětem mohou v průběhu času spustit nezávislý neurodegenerativní proces podobný tomu, který pozorujeme u neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická laterální skleróza; b) na rozsahu neuroaxonálního poškození se mohou významně podílet imunitní mechanismy (získané nebo vrozené) v bílé hmotě mimo vlastní léze; c) sledovaný rozsah neuroaxonální ztráty může být vysvětlován Wallerovou a retrográdní degenerací způsobenou přerušením axonů v demyelinizovaných lézích. Podle čtvrté, alternativní hypotézy je RS primárně degenerativní onemocnění jedinců s určitými vlastnostmi imunitního systému, které upřednostňují velmi silnou i když sekundární imunitní odpověď. V kontextu s RS se termín neurodegenerace nejčastěji používá při popisu neuroaxonálního poškození v plném rozsahu, ať již je nebo není ve vztahu k tvorbě zánětlivých lézí. Oproti klasickým neurodegenerativním onemocněním se v současnosti většina autorů přiklání v patogenezi RS spíše k zánětu než k nezávislému neurodegenerativnímu procesu (CNS) [9,10]. Ačkoli plně nerozumíme mechanismům vedoucím k axonálnímu poškození a ačkoli mediátory či mechanismy ve Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:45 49 45

Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění Stadelmann doucí k akutnímu oproti chronickému axonálnímu poškození a ztrátě jsou nejspíše odlišné, je v posledních letech stále více zřejmé, že ke ztrátě axonů, resp. k jejich dysfunkci, dochází velmi časně v průběhu onemocnění [2]. Nedávné údaje z patologických studií překvapivě podporují skutečnost, že T lymfocyty jsou stále přítomny v hojném počtu v lézích v pokročilých stadiích a jsou spojovány se ztrátou tkáňového parenchymu [4,11,12,13 ]. Zánětlivé poškození mitochondrií se mechanisticky stále více považuje za klíčový rys axonálního poškození v akutních i chronických lézích [14,15]. Cytoskeletální změny v neuroaxonálním i gliovém kompartmentu mohou odrážet narušenou rovnováhu kinázové a fosfatázové aktivity a mohou být přístupny léčbě [4,16]. Z pohledu léčby přibývají důkazy o tom, že časná a rázná protizánětlivá léčba snižuje rozsah následného neuroaxonálního poškození [17]. Molekulární studie z poslední doby současně podpořily vývoj nových experimentálních léčiv zaměřených na neuroaxonální metabolismus [18,19]. Autorka se v tomto přehledovém článku zabývá nedávno zjištěnými poznatky o procesech neurodegenerace u zánětlivé demyelinizace s ohledem na patologické nálezy a nově objevené mechanismy, komentuje vybraná experimentální léčiva a zaměřuje se na vyvození důsledků pro léčbu pacientů s RS. Pojetí neurodegenerace u roztroušené sklerózy V poslední době se ve výzkumu RS široce přijímá pojem neurodegenerace, avšak v poněkud odlišném významu než u klasických neurodegenerativních onemocnění. Pojetí RS jako primárně zánětlivého onemocnění silně podporují patologické, zobrazovací, sérologické a genetické studie a rovněž odpověď na protizánětlivou léčbu [20]. Avšak z klinického pohledu převažují v progresivním stadiu onemocnění některé vlastnosti charakteristické pro neurodegenerativní onemocnění, jako jsou setrvalý pokles funkcí bez výrazné odpovědi na současnou léčbu a minimální či žádná zánětlivá aktivita na MR zobrazeních [21]. Epidemiologické údaje naznačují, že rozsah progrese postižení je u pacientů, kteří dosáhli jisté úrovně invalidity, velmi podobný, což podporuje existenci společného mechanismu vedoucího k progresivní dysfunkci CNS, jejímž patologickým podkladem bude nejpravděpodobněji trvalá akumulace neuroaxonální dysfunkce nebo postupný zánik neuronů a axonů [22 24]. Prokazatelně odhalit skutečný patologický podklad progresivního stadia onemocnění je stále obtížné, ačkoli s nárůstem postižení korelují mozková atrofie měřená pomocí MR a snížení koncentrace převážně neuroaxonální aminokyseliny NAA na MRS nálezech. Neuroaxonální dysfunkce a zánik u roztroušené sklerózy nedávná patologická pozorování Mnohé patologické studie zkoumaly vliv imunitního a nervového systému na poškození a ztrátu nervových struktur u RS. Klíčové body Stále více je zřejmé, že postižení mozku a míchy při roztroušené skleróze (RS) je celkové, a nikoli pouze ložiskové. Lymfocytární infiltrace ukazatel adaptivní imunitní odpovědi je stále přítomna i v pokročilých stadiích onemocnění. Není stále objasněno, zda k degeneraci nervového systému při RS přispívá nezávislý neurodegenerativní proces. Nové pohledy na mechanismy neuroaxonálního poškození v současné době povedou ke specifičtější léčbě. Autonomní neurodegenerace, nebo podíl vrozené a adaptivní imunitní odpovědi? Přítomnost rozsáhlých demyelinizačních kortikálních lézí, ztráta axonů a neuronů a rovněž difuzní lymfocytární infiltrace mimo vlastní léze to vše je spojeno s progresí postižení u RS [25]. Patologické studie zveřejněné v poslední době podíl adaptivní imunitní reakce na rozsahu parenchymového poškození CNS ještě zdůraznily. Magliozzi a spol. [12 ] nedávno popsali postupnou ztrátu nervových buněk závisející na závažnosti meningeálního zánětu. Navíc byl prokázán vztah mezi závažností meningeálního zánětu a ztrátou míšních axonů [13 ]. Obdobně byla v mnoha studiích pozorována probíhající infiltrace buňkami adaptivní imunitní odpovědi v chronických lézích, která byla také korelována s množstvím nahromaděného amyloidového prekursorového proteinu (APP) v axonech jakožto ukazatelem akutního axonálního poškození [4,11]. V pokusech bylo zjištěno, že nezvratné poškození neuronů jsou schopny vyvolat i antigen specifické Th17 lymfocyty nezaměřené proti neuronální tkáni [26]. Co se týče úlohy aktivované mikroglie při neuroaxonální dysfunkci a zániku, Howell a spol. [27] nalezli porušené Ranvierovy zářezy u mozkových onemocnění se zvýšenou aktivací mikroglie, což doložili u RS a Parkinsonovy nemoci. Důležité je také to, že výsledky genetických studií silně podporují názor, že k patogenezi onemocnění přispívá polymorfismus zánětlivých genů [28]. Molekulární studie normálně vypadající bílé hmoty a bílé hmoty z okolí ložisek prokazují mírnou zánětlivou odpověď také v mozkové tkáni mimo léze; avšak navíc poukazují na to, že dochází ke zvýšené aktivaci protizánětlivých pochodů, což může nasvědčovat aktivaci endogenních ochranných mechanismů [29 31]. Neuroaxonální cytoskelet u roztroušené sklerózy Je dobře prokázáno, že k axonálnímu poškození dochází již časně při tvorbě lézí, což lze snadno viditelně dokázat porušeným axonálním transportem, například barvením APP ve tkáňových řezech [32]. Nicméně i když jsou některé APP pozitivní sféroidy přítomny i u pacientů s dlouhotrvající RS a odpovídají rozsahu infiltrace T lymfocyty [4,11], jejich mimořádně malé množství by mohlo naznačovat, že 46 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:45 49

Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění Stadelmann mechanismy vedoucí k axonální dysfunkci a zániku při dlouhém trvání onemocnění se mohou lišit od mechanismů, které pozorujeme při akutním zánětlivém poškození. Poslední dobou se pozornosti dostalo abnormalitám cytoskeletu neuronů, axonů a gliových buněk, protože jsou charakteristickou vlastností klasických neurodegenerativních onemocnění. Již dlouho je známo, že ukazatelem neuroaxonálního poškození je stav fosforylace proteinů neurofilament [33]. Co se týče RS, některé druhy fosforylovaných neurofilament se objevují v těle nervových buněk, které podléhají chromatolytické reakci po zánětlivém přerušení axonu [34]. Demyelinizované axony většinou vykazují imunoreaktivitu při použití protilátky SMI 32 (Sternberger monoclonals incorporated 32, SMI 32), značící vzestup nefosforylovaných proteinů neurofilament [4]. Při delším trvání onemocnění RS míšní motoneurony zjevně progresivně ztrácejí svou normální SMI 32 imunoreaktivitu, což ukazuje na dosud ne zcela objasněný rozvoj poruchy metabolismu neurofilament [4]. V mozkovém kmeni potkanů s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou v časném stadiu byl pokusně prokázán hyperfosforylovaný protein τ [35]. U RS byly podobně v publikacích popsány hyperfosforylované a dokonce nerozpustné shluky proteinu τ [36,37]. Nedávno zveřejněná imunohistochemická studie poukazuje na hyperfosforylovaný protein τ v astrocytech [16]. Nicméně k objasnění toho, zda jsou dosud popsané cytoskeletální abnormality součástí samostatného neurodegenerativního procesu, bude ještě třeba provést další pokusy. Mechanistický pohled na neuroaxonální poškození u roztroušené sklerózy Naše poznatky o různých mechanismech neuroaxonálního poškození u zánětlivé demyelinizace se v posledních letech významně rozšířily a naznačily cestu k vývoji nových léčebných možností. Axonální ztráta jako důsledek demyelinizačních lézí Hojnost APP pozitivních axonálních sféroidů v akutních lézích RS ukazuje na porušení axonálního transportu ve většině axonů. V současné době se diskutuje o tom, do jaké míry jsou tyto změny reverzibilní. Údaje z pokusů s mozkovými traumaty ukazují, že alespoň po mírném traumatu dojde u části axonů, které hromadí APP, k obnovení funkce [38]. Nicméně přítomnost obrovských sféroidů v akutních lézích může znamenat, že přerušení axonu vedoucí k následné anterográdní (Wallerovy) a retrográdní degeneraci není v nově vzniklých lézích RS vzácným jevem. Tomu odpovídá i přítomnost mnoha axonálních profilů, které jsou imunoreaktivní vůči receptoru pro neuropeptid Y Y1, jenž je navrhovaným ukazatelem Wallerovy degenerace [39] v bílé hmotě z okolí ložisek RS v bioptické tkáni [40]. Klíčovou úlohu ve vyvolání tohoto časného akutního axonálního poškození hrají nejspíše volné kyslíkové radikály a oxid dusný [41]. Na modelu přerušení zrakového nervu mohou časnou axonální degeneraci zastavit inhibitory autofagie, z čehož lze vyvodit ústřední úlohu autofagických procesů v časné axonální degeneraci [42]. Porucha funkce mitochondrií při zánětlivé demyelinizaci Akutní zánět vede ke zvýšení lokálních koncentrací volných kyslíkových radikálů a oxidu dusného, které jsou odpovědné kromě jejich okamžitého destrukčního účinku, především na buněčných membránách za poškození mitochondrií [15]. Axonální transport je vysoce energeticky náročný, a proto jsou axony velmi citlivé na výkyvy v dodávání energie. V posledních letech přibylo důkazů o poškození mitochondrií v akutních a chronických lézích RS, především v neuronech a axonech [43]. Konkrétně byla v demyelinizovaných axonech v akutních i chronických aktivních lézích nalezena snížená aktivita komplexu IV respiračního řetězce (cytochrom c oxidázy), která byla nepřímo úměrná hustotě makrofágů/mikroglie [44,45]. Zajímavé je, že zvýšení aktivity komplexu IV a hmoty mitochondrií bylo v demyelinizovaných axonech bez zjevného poškození struktury v oblastech chronických neaktivních lézí, což pravděpodobně ukazuje na adaptivní změny [45]. Zcela nedávno byly na mikro řezech jednotlivých neuronů kůry mozku pacientů se sekundárně progresivní RS odhaleny neurony s respirační deficiencí a s delecí mitochondriálního genomu, která byla podle hypotézy autorů sekundární při zánětu [46 ]. Mimořádně destruktivní demyelinizační léze s lymfocytárními infiltráty byly pozorovány u pacientů s Leberovou hereditární optickou neuropatií, což je dalším důkazem toho, že energetický metabolismus mitochondrií má svou úlohu při přežívání neuroaxonální jednotky postižené zánětem [47]. Jako další mechanismus mohou poruchy transportu mitochondrií způsobit nedostatek energetického zásobení. Mediátory zánětu mohou spustit přerušení axonálního transportu translokací histondeacetylázy 1 (HDAC 1) z jádra do cytosolu a následnou tvorbu komplexů s motorickými proteiny kineziny [48 ]. Nedávno byly nalezeny metody, jak in vivo vyšetřovat funkce mitochondrií. Koncentrace výše uvedené aminokyseliny NAA kromě toho, že je ukazatelem neuroaxonální integrity také odráží funkci mitochondrií a může být vyšetřována s použitím spektroskopických metod [49 ]. Rychlejší úprava koncentrace NAA v akutních lézích RS koreluje s rychlejším zotavením pacientů [50]. V jiné studii byl pokles funkce mitochondrií spojen s větším klinickým postižením, nezávisle na poškození struktury axonů [49 ]. Změny konektivity u zánětlivé demyelinizace Kromě prosté ztráty neuronů a axonů byly nedávno popsány jemné změny konektivity. Údaje získané mikročipovou metodou (microarray) z nedemyelinizované kůry lidského mozku u RS ukázaly pokles složek GABAergního přenosu (zprostředkovaného kyselinou γ aminomáselnou) doprovázený imunohistochemickým úbytkem interneuronů [43]. Tyto výsledky byly zopakovány a rozšířeny elektrofyziologickými studiemi na striatu zvířat s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou a poukázaly na spojitost poškozené Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:45 49 47

Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění Stadelmann transmise s expozicí prozánětlivým cytokinům [51]. Ve stejném smyslu byla popsána zvýšená aktivita Na + /Ca 2+ pumpy při experimentálním zánětu CNS, což vedlo ke zvýšení glutamátergní transmise a následně k zániku neuronů a axonů [52]. V několika studiích zabývajících se šedou hmotou při RS [53,54] a také na experimentálních modelech [55,56] byl morfologicky pozorován pokles synaptofyzinové imunoreaktivity. Údaje získané pomocí funkční MR ukazující plastické změny u pacientů s velmi časným onemocněním a rovněž dobře pozorovatelný velmi časný pokles koncentrace NAA jsou v souladu s názorem, že difuzní změny propojení neuronů se vyskytují již při časném onemocnění a lze je jen částečně připisovat rozsahu lézí [57,58]. Léčebné snahy zaměřené na neuroaxonální jednotku V současnosti jsou pacienti s RS léčeni imunosupresivní nebo imunomodulační léčbou. Tento přístup však obecně funguje u pacientů s aktivním zánětlivým onemocněním viditelným jako léze vychytávající gadolinium DTPA (dimeglumin gadopentetát). Naproti tomu pacienti s primárně progresivní nebo sekundárně progresivní RS reagují na protizánětlivou a imunomodulační léčbu s mnohem menší pravděpodobností. Tato skutečnost významně podpořila pojetí neurodegenerativní alespoň částečně nezávislé složky RS. Dosud bylo u RS zkoušeno několik léčebných přístupů zacílených na neuroaxonální jednotku, avšak žádný z nich dosud nedospěl do fáze klinického použití. Mezi nimi se jako slibné jeví modulátory prostupnosti iontových kanálů, jako jsou blokátory sodíkových kanálů, inhibitory Na + /Ca 2+ pumpy nebo blokátory iontového kanálu 1 řízeného kyselinami (blockers of the acid sensing ion channel 1) [18,59,60]. Kromě toho byly nedávno na experimentálních modelech RS shledány jako užitečné strategie ke zlepšení funkce mitochondrií a tím i axonálního energetického metabolismu [61]. Dále se u zánětlivé demyelinizace jeví jako nadějné reparační strategie podobné těm, které jsou zkoušeny u poranění míchy [62]. Pojetí nepřímé ochrany axonů ve smyslu boje proti zánětu však zůstává stále velmi významné. Nedávno zveřejněné klinické studie jasně poukázaly na to, že časná a rázná protizánětlivá léčba zlepšuje výsledný klinický stav pacientů s RS [17,63 ]. Přesto stále přetrvává naléhavá potřeba léčby zaměřené na progresivní fázi onemocnění. Za zmínku stojí, že přítomnost infiltrace T lymfocyty koreluje s poškozením a ztrátou neuroaxonálních struktur i v pokročilých stadiích onemocnění [11,13 ]. Záhadou zůstává, proč současná protizánětlivá léčiva nezasahují účinně proti těmto buňkám. Bylo navrženo pojetí zánětu, jenž je těžko přístupný za hematoencefalickou bariérou; toto pojetí může alespoň částečně vysvětlit malý přínos protizánětlivé léčby u pacientů s onemocněním v pozdních stadiích [64]. Vedle infiltrace T lymfocyty je u RS zjevná aktivace buněk mikroglie, která může být cílem protizánětlivé a nepřímo neuroprotektivní léčby [27,65,66]. Důkazy z pokusů naznačují, že dalším nepřímým mechanismem ochrany axonů je remyelinizace, a pokud pojem neurodegenerace rozšíříme, je jasným rysem RS i zánik oligodendrocytů [67]. Novým pojetím, které v posledních letech vyplynulo především z molekulárních studií zkoumajících tzv. normálně vypadající bílou a šedou hmotu mimo vlastní léze, je myšlenka, že mozková tkáň kolem lézí se může účastnit protizánětlivých a neuroprotektivních dějů, které možná pomáhají bojovat proti zánětlivému poškození tkáně a snad i omezit zvětšování ložisek [30,31]. Lepší pochopení endogenních neuroprotektivních dějů může přispět k odhalení nových cílů léčby a k vypracování nových léčebných strategií [19]. Závěr Ačkoli komplexní souhra mezi zánětem a neuroaxonálním poškozením a ztrátou není dosud zcela objasněna především v různých fázích onemocnění trvajícího několik desítek let, nedávný pokrok učiněný v této oblasti podporuje kombinované použití protizánětlivé a neuroprotektivní léčby RS. S ohledem na léčiva, která jsou přímo zacílena na neuronální děje a na těla buněk, se zdá, že jsme konečně překonali desetiletí léčebné frustrace a vstupujeme do období, v němž nám větší pochopení molekulárních procesů axonální degenerace nabídne nové netušené možnosti léčby. Poděkování Tato práce byla podpořena z fondu TR SFB 43 Mozek jako cíl zánětlivých procesů (Deutsche Forschungsgemeinschaft). Autorka děkuje Christine Crozier za jazykové úpravy. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Bakshi R, Thompson AJ, Rocca MA, et al. MRI in multiple sclerosis: current status and future prospects. Lancet Neurol 2008; 7:615 625. 2. De Stefano N, Narayanan S, Francis GS, et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Arch Neurol 2001; 58:65 70. 3. Aboul Enein F, Krssak M, Hoftberger R, et al. Reduced NAA levels in the NAWM of patients with MS is a feature of progression. A study with quantitative magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla. PLoS One 2010; 5:e11625. 4. Schirmer L, Antel JP, Bruck W, Stadelmann C. Axonal loss and neurofilament phosphorylation changes accompany lesion development and clinical progression in multiple sclerosis. Brain Pathol 2011; 21:428 440. 5. Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci 2003; 206:165 171. 6. Losseff NA, Webb SL, O Riordan JI, et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain 1996; 119 (Pt 3):701 708. 7. Pirko I, Johnson AJ, Chen Y, et al. Brain atrophy correlates with functional outcome in a murine model of multiple sclerosis. Neuroimage 2011; 54:802 806. 8. Lukas C, Minneboo A, de Groot V, et al. Early central atrophy rate predicts 5 year clinical outcome in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81:1351 1356. 9. Charil A, Filippi M. Inflammatory demyelination and neurodegeneration in early multiple sclerosis. J Neurol Sci 2007; 259:7 15. 10. Trapp BD, Nave KA. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annu Rev Neurosci 2008; 31:247 269. 11. Frischer JM, Bramow S, Dal Bianco A, et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain 2009; 132:1175 1189. 48 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:45 49

Roztroušená skleróza jako neurodegenerativní onemocnění Stadelmann 12. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68:477 493. V patologické studii je zdůrazněn vliv lymfocytární infiltrace mening na poškození neuronů mozkové kůry, což ukazuje na odstupňovanou ztrátu neuronů v kůře způsobenou předpokládaným cytotoxickým faktorem prostupujícím z meningeální oblasti. 13. Androdias G, Reynolds R, Chanal M, et al. Meningeal T cells associate with diffuse axonal loss in multiple sclerosis spinal cords. Ann Neurol 2010; 68:465 476. Ve studii je podtržen význam adaptivní imunitní odpovědi mening pro ztrátu axonů v míše. 14. Mahad D, Lassmann H, Turnbull D. Review: mitochondria and disease progression in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2008; 34:577 589. 15. Witte ME, Geurts JJ, de Vries HE, et al. Mitochondrial dysfunction: a potential link between neuroinflammation and neurodegeneration? Mitochondrion 2010; 10:411 418. 16. Anderson JM, Patani R, Reynolds R, et al. Abnormal tau phosphorylation in primary progressive multiple sclerosis. Acta Neuropathol 2010; 119: 591 600. 17. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol 2011; 69:83 89. 18. Sattler MB, Bahr M. Future neuroprotective strategies. Exp Neurol 2010; 225:40 47. 19. Petratos S, Azari MF, Ozturk E, et al. Novel therapeutic targets for axonal degeneration in multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 2010; 69:323 334. 20. Dutta R, Trapp BD. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 2011; 93:1 12. 21. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol 2006; 5:343 354. 22. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain 2006; 129:606 616. 23. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain 2006; 129:595 605. 24. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Evidence for a two stage disability progression in multiple sclerosis. Brain 2010; 133 (Pt 7):1900 1913. 25. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128:2705 2712. 26. Siffrin V, Radbruch H, Glumm R, et al. In vivo imaging of partially reversible TH17 cell induced neuronal dysfunction in the course of encephalomyelitis. Immunity 2010; 33:424 436. 27. Howell OW, Rundle JL, Garg A, et al. Activated microglia mediate axoglial disruption that contributes to axonal injury in multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 2010; 69:1017 1033. 28. Oksenberg JR, Baranzini SE. Multiple sclerosis genetics: is the glass half full, or half empty? Nat Rev Neurol 2010; 6:429 437. 29. Graumann U, Reynolds R, Steck AJ, Schaeren Wiemers N. Molecular changes in normal appearing white matter in multiple sclerosis are characteristic of neuroprotective mechanisms against hypoxic insult. Brain Pathol 2003; 13:554 573. 30. Zeis T, Graumann U, Reynolds R, Schaeren Wiemers N. Normal appearing white matter in multiple sclerosis is in a subtle balance between inflammation and neuroprotection. Brain 2008; 131:288 303. 31. Dutta R, McDonough J, Chang A, et al. Activation of the ciliary neurotrophic factor (CNTF) signalling pathway in cortical neurons of multiple sclerosis patients. Brain 2007; 130:2566 2576. 32. Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997; 120 (Pt 3):393 399. 33. Petzold A, Gveric D, Groves M, et al. Phosphorylation and compactness of neurofilaments in multiple sclerosis: indicators of axonal pathology. Exp Neurol 2008; 213:326 335. 34. SchirmerL, AlbertM, BussA, et al. Substantial early, but nonprogressive neuronal loss in multiple sclerosis (MS) spinal cord. Ann Neurol 2009; 66:698 704. 35. Schneider A, Araujo GW, Trajkovic K, et al. Hyperphosphorylation and aggregation of tau in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Biol Chem 2004; 279:55833 55839. 36. Anderson JM, Hampton DW, Patani R, et al. Abnormally phosphorylated tau is associated with neuronal and axonal loss in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Brain 2008; 131:1736 1748. 37. Anderson JM, Patani R, Reynolds R, et al. Evidence for abnormal tau phosphorylation in early aggressive multiple sclerosis. Acta Neuropathol (Berl) 2009; 117:583 589. 38. Li S, Kuroiwa T, Ishibashi S, et al. Transient cognitive deficits are associated with the reversible accumulation of amyloid precursor protein after mild traumatic brain injury. Neurosci Lett 2006; 409:182 186. 39. Pesini P, Kopp J, Wong H, et al. An immunohistochemical marker for Wallerian degeneration of fibers in the central and peripheral nervous system. Brain Res 1999; 828:41 59. 40. Dziedzic T, Metz I, Dallenga T, et al. Wallerian degeneration: a major component of early axonal pathology in multiple sclerosis. Brain Pathol 2010; 20:976 985. 41. Smith KJ, Lassmann H. The role of nitric oxide in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2002; 1:232 241. 42. Knoferle J, Koch JC, Ostendorf T, et al. Mechanisms of acute axonal degeneration in the optic nerve in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 6064 6069. 43. Dutta R, McDonough J, Yin X, et al. Mitochondrial dysfunction as a cause of axonal degeneration in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2006; 59:478 489. 44. Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions. Brain 2008; 131:1722 1735. 45. Mahad DJ, Ziabreva I, Campbell G, et al. Mitochondrial changes within axons in multiple sclerosis. Brain 2009; 132:1161 1174. 46. Campbell GR, Ziabreva I, Reeve AK, et al. Mitochondrial DNA deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011; 69:481 492. Studie odhalila deleci mitochondriální DNA v neuronech mozkové kůry nezávisle na lézích a tím poukázala na nový mechanismus dysfunkce neuronů u progresivní RS. 47. Kovacs GG, Hoftberger R, Majtenyi K, et al. Neuropathology of white matter disease in Leber s hereditary optic neuropathy. Brain 2005; 128:35 41. 48. Kim JY, Shen S, Dietz K, et al. HDAC1 nuclear export induced by pathological conditions is essential for the onset of axonal damage. Nat Neurosci 2010; 13:180 189. Výstup HDAC 1 z jádra je popisován jako nový mechanismus, který poškozuje axonální transport mitochondrií, a tudíž může spustit energetické selhání axonů a poškození u několika patologických stavů včetně demyelinizace navozené kuprizonem. 49. Ciccarelli O, Toosy AT, De Stefano N, et al. Assessing neuronal metabolism in vivo by modeling imaging measures. J Neurosci 2010; 30:15030 15033. Elegantní studie ukazuje využitelnost vyšetření funkce mitochondrií in vivo v tkáni lidského mozku pomocí MRS. 50. Ciccarelli O, Altmann DR, McLean MA, et al. Spinal cord repair in MS: does mitochondrial metabolism play a role? Neurology 2010; 74:721 727. 51. Rossi S, Muzio L, De Chiara V, et al. Impaired striatal GABA transmission in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Behav Immun 2011; 25:947 956. 52. Rossi S, De Chiara V, Furlan R, et al. Abnormal activity of the Na/Ca exchanger enhances glutamate transmission in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Behav Immun 2010; 24:1379 1385. 53. Vercellino M, Merola A, Piacentino C, et al. Altered glutamate reuptake in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis cortex: correlation with microglia infiltration, demyelination, and neuronal and synaptic damage. J Neuropathol Exp Neurol 2007; 66:732 739. 54. Wegner C, Esiri MM, Chance SA, et al. Neocortical neuronal, synaptic, and glial loss in multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:960 967. 55. Centonze D, Muzio L, Rossi S, et al. Inflammation triggers synaptic alteration and degeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci 2009; 29:3442 3452. 56. Ziehn MO, Avedisian AA, Tiwari Woodruff S, Voskuhl RR. Hippocampal CA1 atrophy and synaptic loss during experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE. Lab Invest 2010; 90:774 786. 57. Rico A, Zaaraoui W, Franques J, et al. Motor cortical reorganization is present after a single attack of multiple sclerosis devoid of cortico spinal dysfunction. MAGMA 2011; 24:77 84. 58. Dell Acqua ML, Landi D, Zito G, et al. Thalamocortical sensorimotor circuit in multiple sclerosis: an integrated structural and electrophysiological assessment. Hum Brain Mapp 2010; 31:1588 1600. 59. Vergo S, Craner MJ, Etzensperger R, et al. Acid sensing ion channel 1 is involved in both axonal injury and demyelination in multiple sclerosis and its animal model. Brain 2011; 134:571 584. 60. Stirling DP, Stys PK. Mechanisms of axonal injury: internodal nanocomplexes and calcium deregulation. Trends Mol Med 2010; 16:160 170. 61. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, et al. Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol 2010; 30:328 339. 62. Yang Y, Liu Y, Wei P, et al. Silencing Nogo A promotes functional recovery in demyelinating disease. Ann Neurol 2010; 67:498 507. 63. Jones JL, Anderson JM, Phuah CL, et al. Improvement in disability after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis is associated with neuroprotective autoimmunity. Brain 2010; 133:2232 2247. Výsledky studie posunuly mechanismus účinku alemtuzumabu humanizované protilátky proti CD52 za hranice imunosuprese a obhajují změnu imunitního systému směrem k neuroprotekci. 64. Lassmann H. Pathophysiology of inflammation and tissue injury in multiple sclerosis: what are the targets for therapy. J Neurol Sci 2011; 306:167 169. 65. Papadopoulou A, D Souza M, Kappos L, Yaldizli O. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19:1603 1612. 66. Wilms H, Sievers J, Rickert U, et al. Dimethylfumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing the synthesis of nitric oxide, IL 1beta, TNF alpha and IL 6 in an in vitro model of brain inflammation. J Neuroinflammation 2010; 7:30. 67. Fancy SP, Kotter MR, Harrington EP, et al. Overcoming remyelination failure in multiple sclerosis and other myelin disorders. Exp Neurol 2010; 225:18 23. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:45 49 49

* * Protože každému vyhovuje něco jiného. Proto je tady RebiSmart jedinečný elektronický autoinjektor přípravku Rebif. Ideální pro pacienty s relabující-remitentní RS, kteří chtějí mít podávání injekcí pod kontrolou: 1 Jednoduchý postup ve 3 krocích (s automatickým upozorněním na chyby), který zaručuje snadnou a úspěšnou aplikaci injekcí 1,2 Řada osobních nastavení umožňuje pacientům, aby si aplikaci injekcí přizpůsobili podle vlastních potřeb 1,2 Objektivní údaje Vám pomohou odhalit nedostatečnou adherenci při suboptimální odpovědi na léčbu a adekvátně zareagovat Δ1-4......a zapojit Vaše pacienty do hledání řešení, jak jim pomoci lépe dodržovat léčebný režim Δ5-7 Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: Rebif 22 μg/0,5 ml, Rebif 44 μg/0,5 ml, Rebif 8,8 μg /0,1 ml + 22 μg/0,25 ml injekční roztok v zásobní vložce. Složení: Rebif 22 μg/0,5 ml: jedna zásobní vložka obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml a Rebif 8,8 μg /0,1 ml + 22 μg/0,25 ml: jedna zásobní vložka obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relapsující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundární progresivní RS probíhající bez relapsů. Nežádoucí účinky: Chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka Rebifu je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánní injekcí. Nižší dávka 22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánní injekcí, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Při prvním zahájení léčby Rebifem se doporučuje za účelem umožnění rozvoje tachyfylaxe a tím snížení nežádoucích účinků, aby se dávka zvyšovala postupně. Kontraindikace: Přecitlivělost na složky přípravku, těhotenství, těžká deprese se sebevražednými tendencemi, nedostatečně kompenzovaná epilepsie. Opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: 4 zásobní vložky pro Rebif 44 μg /0,5 ml a 22 μg/0,5 ml, 2 zásobní vložky pro titrační balení Rebif 8,8 μg/0,1 ml + 22 μg/0,25 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Limited, 56, Marsh Wall, London E14 9TP, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/98/063/008, EU/1/98/063/009, EU/1/98/063/010. Způsob výdeje a hrazení: Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Datum poslední revize textu: 08/2010. Reference: 1. RebiSmart European Instructions for Use (IFU) 2009. 2. Devonshire V, et al. BMC Neurol 2010;10:28. 3. Freedman MS, et al. Can J Neuro Sci 2004;31:157 168. 4. Reynolds MW, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:663 674. 5. Zolnierek KBH, et al. Med Care 2009;47:826 834. 6. Bruce JM, et al. Mult Scler 2010;16:112 119. 7. Frohman E et al. The Neurologist 2002;8:227 236. Objektivní údaje v tomto smyslu odkazují na informace, které nejsou udávány pacienty, ale jsou založeny na prospektivně naplánovaných, automatických výpočtech, které nejsou ovlivněny lidským zásahem. Δ Schopnost určit aktuální adherenci pacienta a podle ní stanovit další postup vyžaduje přístup k odpovídajícím údajům o historii dávkování v aplikátoru RebiSmart a závisí na tom, zda pacient používal aplikátor RebiSmart podle doporučení. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 tel.: 272 084 211, www.merckserono.cz Different patients. Different needs. Merck Serono is a division of Merck