PROTIDESTIČKOVÁ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA
Aterotrombóza nejčastější příčina úmrtí ve světě AIDS plicní choroby 5.1% 6.0% úrazy 9.1% nádory 12.6% infekce aterotrombóza 17.8% 28.7% úmrtnost (%) World Health Report, 2002, WHO Geneva
Příčiny tepenné trombózy a) nestabilní aterosklerotický plát (rozhodující část příčin trombóz tepny) b) endoteliální dysfunkce (častěji u žen středního věku) c) generalizovaný hyperkoagulační stav u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy
Okluzivní trombus nasedající na nestabilní plát
Příčiny žilní trombózy a) oblenění průtoku (s aktivací koagul. faktorů) b) endoteliální dysfunkce c) generalizovaný hyperkoagulační stav u žilní trombózy je rozhodující aktivace sekundární hemostázy
Protidestičková léčba
TROMBOCYT klidová forma aktivovaná forma
ADHEZE - stabilizační fáze vazba pomocí fibronectinu, kolagenu,lamininu a vwf subendoteliální prostor trombocyt
AKTIVACE - trombocytová a ADP cesta (degranulace a exprese recept. GP IIb/IIIa) subendoteliální prostor
PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA 1) BLOKÁTORY ADHEZE - blok. GP Ib/IIa, antag. vwf (fáze klin. zkoušení) 2) BLOKÁTORY AKTIVACE - blokátory TXA 2., ADP,seroton., trombin. cesty aktivace (např. inhib. COX, TXA 2 recept., ticlopidin, clopidogrel) 3) STABILIZACE DESTIČEK ( cykl. nukleotidů) - cestou camp (dipiridamol) či cgmp (donátory NO) 4) BLOKÁTORY AGREGACE (blokátory GP Iib/IIIa) - peptidová (abciximab, eptifibatid), fibany 1. generace (tirofiban), 2. generace
Adheze, aktivace a agregace destiček a možnosti léčebného zásahu tiklopidin klopidogrel rec. ADP trombin. rec. heparin ridogrel rec. TXA2 ketanserin naftidrofuryl destička GPIb vwf kolagen serotonin. rec. GP Ia abciximab tirofiban eptifibatid IIb/IIIa IIb/IIIa vwf fibrinogen inhib. vwf IIb/IIIa IIb/IIIa aktivace COX a TX synt. uvolnění TXA 2 ASA indobufen dazoxiben cévní stěna
Inhibitory tromboxanové cesty aktivace a) inhibice cyklooxygenázy (COX 1 ): - ireversibilní blokáda: ASA - reversibilní blokáda: indobufen, NSA, sulfinpyrazon b) inhib. tromboxansyntázy: dazoxiben, ozagrel c) antagon. receptorů TXA 2 : ridogrel, nidrogel
Acetylsalicylová kys.(asa) - zlatý standard protidestičkové léčby 400 BC Hipokrates užívá odvar z kůry vrby proti zánětu 1897 F. Hoffmann syntetizuje ASA 1900 Bayer ASPIRIN 1948 L. Craven (GP) efekt na IM 1971 J. Vayne objasnění efektu
Acetylsalicylová kyselina (ASA) ireversibilní acetylace COX 1 (účinek až 7 dnů) po stránce farmakoekonom. vysoce efektní optimální dávka 100-350 mg (75-2000 mg) 10-20% populace ASA rezistentní indikace: akut. koron. příhody (IM, nest.ap) sekundární prevence (po IM, iktu, TIA, ICHDK, tepenných intervencích) prim.prevence u vysoce rizik. hypertoniků a diabetiků
Mechanizmus působení ASA PLA2 trombocyt endotelie COX-1 ASA indobufen kys. arachidonová PGG 2 / PGH 2 COX-2 aktivovaná endotelie COX-2 inhib. TXA 2 PGE 2 PGF 2a PGI 2
Acetylsalicylová kyselina (ASA) nežádoucí účinky: zažívací potíže (pyróza, nausea, ) krvácení do GIT navození astmat. záchvatu kontraindikace: vředová choroba, krvácivé stavy, přecitlivělost na ASA opatrně u astma bronchiale
REZISTENCE NA ASA - snížení antiagregační Prevalence rezistence na ASA odpovědi na ASA % 80 - multifaktor. etiologie 70 ASA 325 mg - spojena s vyšší inciencí trombot. příhod 60 50 40 non- resp. semi-resp. - 5% non-respondeři - 20% semi-respondeři 30 20 10 0 ASA responder opt. agreg. po 5 umol/l ADP P.A.Gum,2001 I.Muller, 2003
Reverzibilní blokátory COX-1 indobufen, sulfinpyrazon, neprokázána ekvivivalence s ASA nedoporučováno jejich užití
klopidogrelu a ASA Význam ADP KLOPIDOGREL C uvolnění ADP degranulací trombocytu - chemotaxe destiček - vazokonstrikce GPllb/llla receptor ASA ADP ADP aktivace COX kolagen, trombin 2 TXA aktivace rec. GP IIb/IIIa TXA 2
Thienopyridiny O S N Cl ticlopidin (1. generace) S N C Cl clopidogrel (2. generace) O C H 3 C H 3 O O S O N prasugrel (3. generace) F
Inhibitory ADP cesty aktivace (thienopyridiny) ireversibilně blokují ADP cestu aktivace (cestou zabránění ADP induk. poklesu camp) účinnější než ASA, potenciace efektu s ASA ticlopidin - pomalý nástup účinku, agranulocyt. klopidogrel - nástup účinku rychlejší, leukopenie vzácně, potenciace fibrinolýzy indikace: akut. koron. sy, sek. prev., PTCA výrazně vyšší cena proti ASA
TIKLOPIDIN thienopyridinový derivát, pomalý nástup účinku, plný efekt po 8-11 dnech inhibice aktivace destiček spuštěné ADP (indukované kolagenem, adrenalinem) ireverzibilní vliv po dobu života trombocytu (vymizení efektu po 10-14 dnech) dávkování 2x250 mg
TIKLOPIDIN Indikace: alergie či intolerance ASA KV příhody i při terapii ASA PTCA, komplik. PTA (4 týdny) NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle) neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!)
Klopidogrel - ireversibilní inhib. ADP rec. P2Y 12 - proléčivo s nutností bioaktivace - bioaktivace citlivá k inhibici - 25-30% populace rezistentní
Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C Cl N C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS aktivní metabolit inhibice CYP2C19 (IPP, zejm. omeprazol) O N Cl OCH 3
výskyt závažných KV příhod (MACE) Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt závažných KV- či CV příhod po implantaci stentu 100% 90% bez IPP (17,9%) 80% 70% 60% s IPP (25,1%) N- 32,786 Relativní riziko 1.51, 95% CI 1.39-1.64 p < 0.0001 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 dny sledování Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009
KLOPIDOGREL účinek ireverzibilní blokádou aktivace (a agregace) destiček zprostředkované ADP rychlejší nástup účinku bezpečnější (neutropenie vzácně) dávkování: 75 mg denně, úvodní dávka 300 mg účinek již po 4-6 hod., ustálení efektu po 3-7 dnech ekonomicky nákladný přípravek: Plavix, generika
KLOPIDOGREL efekt potencován ASA indikace: akutní koronární příhody (do 6-12 měsíců po příhodě) koronární intervence (PTCA s implantací stentu) sekundární prevence atherosklerózy (farmakoekonomicky málo efektní)
krevní průtok (% poklesu) Optimální je kombinace ASA a klopidogrelu - potenciace účinku 0-20 -40 klopidogrel + ASA -60-80 klopidogrel ASA placebo -100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512 18. t (min.)
Indikace k duální léčbě ASA + thienopyridin pouze nemocní s rizikem tromb. příhody: - prvé měsíce po akut. koron. příhodě - po implantaci stentu do tepenného řečiště (u klasického 1-3 měs., u lékového doživotně) - nem. s pokroč. ateroskl. např. při ICHDK Indikace k léčbě samotnými thienopyridiny riziko tromb. příhody + kontraindikace ASA
Proč nové inhibitory ADP receptorů? nevýhody klopidogrelu: interindividuální variabilita účinku (20% rezistentních nemocných) nutnost konverze na akt. metabolit CYP3A4 (riziko lékových interakcí) relativně pomalý nástup účinku (3-6 hod) ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)
PRASUGREL ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12 aktivní metabolit (jako klopidogrel) vzácná rezistence (není polymorf., interakcí) perorální efekt, nástup účinku již za 30 min rychlejší a spolehlivější efekt indikován u akutních koronárních příhod
Protidestičková léčba - riziko krvácení riziko krvácení (zejm. z GIT) 1% léčených/rok dvojnásobný vzestup rizika krvácení po ASA riziko krvácení do GIT je srovnatelné u všech protidestičkových léků výskyt krvácení je ovlivněn: - výší dávky (optim. 75 až 100 mg) - délkou expozice (1x denně či obden, rychle, krátce) - komedikací (zejm. NSA) profylaxe optimálně inhibitory protonové pumpy, indikována při anamnéze krvácení do GIT či při anamnéze vřed. choroby
Bioaktivace thienopyridinů S 85% Inactive Metabolites Esterases in blood Clopidogrel O O N C C Cl O CH 3 O CH 3 Pro-drug Pre-hepatic metabolism Esterases in blood (? Small Intestine) O O C C H 3 O S O N S F Prasugrel O N F O S N Cl HOOC * HS O N Active Metabolite Cl OCH 3 Hepatic Metabolism Cytochrome P450 HOOC * HS O N F Active Metabolite
příhody (%) Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.) - KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38) 15 10 KV+, IM, iktus klopidogrel prasugrel 12.1 9.9 o 19% RR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46 5 0 prasugrel krvácení klopidogrel 1.8 0 30 60 90 180 270 360 450 2.4 dny RR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
F Ticagrelor HO O N N N HN N N S F HO OH non-thienopyridinový blok. rec. P2Y 12 působí přímo bez aktivace ( rezistence) reversibilní inhibice receptoru perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod) spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu potenc. vítěz u subakut. stavů
10 Srovnání nových inhibitorů ADP receptoru s klopidogrelem výskyt KV příhody 0-10 15%* 19%* 16%* -20 CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg TRITON prasugrel PLATO ticagrelor snížení ischem. příhod
Aggregace destiček rec. GP IIb/IIIa destička fibrinogen
Efekt blokátorů GP rec. IIb/IIIa inhib. rec. GP IIb/IIIa
Blokátory GP IIb/IIIa - účinné zejm. u akut. koron. sy. a po intervenci - schopné indukovat desagragaci trombocytů - ekonomicky nákladné (desítky tisíc Kč) - peptidové: abciximab (REOPRO) - protilátky eptifibatid (INTEGRILIN) - cykl. peptid - nepeptidové (fibany) 1. generace: parenterální tirofiban (AGGRASTAT) orální (orbo-, xemilo-, sibrafiban, ) 2. generace: větší afinita k recept., delší efekt (roxi-, cromo-, frada-, lefradafiban)
Schéma vzniku vnitřní proagregační aktivity inhibitorů GP IIb/IIIa - změna konfirmace receptoru inaktivní aktivní vazné inhibitor fibrinogen GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa místo GP IIb/IIIa trombocyt
Abciximab (ReoPro) kombinace dvou fragmentů monoklonálních protilátek s vazbou na rec. IIb/IIIa dlouhá doba účinku (odeznívá až 14 dnů) vysoká afinita k receptoru reguluje proces buněčné adheze, migrace a proliferace optimální v prevenci a v léčbě trombotických komplikací v průběhu koronárních intervencí vysoká cena
Peptidové blokátory IIb/IIIa tirofiban, eptifibatid malé peptidové molekuly napodobují sekvenci aminokyselin (argininglycin-aspartin) řetězu fibrinogenu proti abciximabu kratší doba účinku tirofiban (syntetický peptid) eptifibatid (cyklický heptapeptid) Hlavní indikace - akutní koronární příhody (nonq-im) u rizikových osob
Blokátory IIb/IIIa - klinické použití perkutánní koronární intervence (PTCA) u akutních koronárních syndromů, zejm. u akutního infarktu myokardu PTCA s incip. trombózou v místě výkonu farmakologická léčba non-q IM u rizik. osob farmakologická léčba AIM
Hlavní indikací inhib. GP IIb/IIIa jsou trombotické komplikace intervencí v tepenném, zejm. v koronárním řečišti
NOVÉ PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY TRIFLUSAL (inhibice destičkové COX), efekt jako ASA, výrazně lepší tolerance RIDOGREL (komb. blok. rec.txa 2 a tromb. synt.), efekt výraznější proti ASA (AMI) TROMBOSTATIN (blokátor destičkových trombin. receptorů PAR-1, oligopept. degradační produkt bradykininu), preklinická fáze ANAGRELID (blokátor aktivace destiček na řadu podnětů - ADP, trombin, AA, kolagen), pouze u akutního koronárního syndromu
Racionální užití protidestičkové léčby: v indikaci akutních forem ICHS - ASA, klopidogrel v sekund. prevenci - po IM, iktu - ASA, klopidogrel u stabilní anginy pectoris, ICHDK - ASA, klopidogrel, v rámci prim. prev. u rizikových osob - ASA po revaskularizaci (stent) - ASA, klopidogrel, tiklopidin, při fibrilaci síní (u kontraindik.antikoagulace) ASA
Antikoagulancia - zásah do sekundární hemostázy
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta vnější cesta XIa VIIa/TF ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM IX IXa IX VIII VIIIa VIIIi VIIa/TF X Xa X V Va Vi akt. prot. C prot. S prot. C protrombin trombin XIII trombomodulin fibrinogen fibrin plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu
vnitřní cesta XIa vnější cesta VIIa/TF VIIIa Xa protrombin trombin XIII fibrinogen fibrin fibrinová síť
Možnosti zásahu antikoagulancii 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH) 2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K (antag. vitaminu K)
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta vnější cesta XIa VIIa/TF ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM hepariny, pentasacharidy IX IXa IX VIII VIIIa VIIIi VIIa/TF X Xa X V Va Vi akt. prot. C prot. S prot. C protrombin trombin XIII trombomodulin fibrinogen fibrin plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu hepariny, hirudiny,ximelagatran
INHIBITORY ÚČINKU TROMBINU a) nepřímé (heparin, LMWH) - neinhibují trombin vázaný fibrinem či f.xa b) přímé (hirudiny, nekovalentní a kovalentní inhibitory) - spolehlivější antitrombotický efekt
NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU AT III TROMBIN katalyt. místo LMWH, UFH blokáda katalatického místa zprostředkována aktivací ATIII hepariny MELAGATRAN reversibilní blokáda katalytického místa HIRUDIN reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu TROMBIN TROMBIN
Mechanismus účinku nepřímých inhibitorů trombinu vnitřní cesta vnější cesta antitrombin AT AT AT trombin Xa nepřímý inhibitor (LMWH, heparin) protrombin fibrinogen trombin fibrinová zátka
Inhibice f. Xa je účinnější než inhibice trombinu antitrombin vnitřní cesta vnější cesta trombin či f.xa Xa nepřímý inhibitor (LMWH, heparin, pentasacharid) protrombin fibrinogen trombin fibrinová zátka inhibice 1 molekuly f. Xa zabrání aktivaci tisíce molekul trombinu
HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH) přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu - působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod k zajištění efektu kontinuální infuze variabilní degradace a vazba monitorace účinku dvoj- až trojnásobné prodloužením aptt (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) neprochází placentární barierou, zákl.sekvence
HEPARIN nutnost kontinuální infuze (sc. aplikace nespolehlivá) neschopnost predikce dávky (vazbou, nestandartní kinetikou) neschopnost inaktivovat trombin již vázaný na fibrin, příp. fibrin degradační produkty vazba na proteiny plazmy, při zmnožení - rezistence neutralizace destičkovým faktorem 4 vznik trombocytopenie (HIT), krvácení průměrná účinná dávka 30 tis. j/24h neutralizace protamin sulfátem nahrazen frakcionovanými hepariny
Protamin sulfát antidotum heparinu zákl.sekvence protein extrahovaný ze spermatu ryb, nyní rekombinantní inaktivuje plně účinek heparinu a částečně účinek nízkomolekulárních heparinů komplex heparin-protamin postrádá antikoagulační aktivitu aplikace parenterálně pozor na alergické reakce
Působení heparinu, LMWH a pentasacharidů AT III vazné místo fibrinogenu TROMBIN AT III katalytické místo pro f. Xa a trombin TROMBIN f.xa UFH UFH, LMWH UFH LMWH AT III TROMBIN v a z b a AT AT III III AT III f.xa PENTASACHARIDY
Frakcionace molekuly heparinu heparin (UFH) pentasacharidy mízkomol. heparin LMWH
% distribuce Rozdíly mezi LMWH počet sacharidových jednotek 10 15 20 25 sacharid. jednotky enoxaparin bemiparin reviparin parnaparin nadroparin dalteparin tinzaparin
Farmakodynamický účinek heparinu a LMWH koagulace inhibice katalytické funkce trombinu a f. Xa útlum aktivity tkáňového f. (TF) uvolněním jeho inhibitoru - TFPI (tissue factor pathway inhibitor) zánět inhibice zánětu blokádou NFҡB a vasoadhezivních mol. inhibice matrix-degradujících enzymů ( propagace zánětu, neoproliferace a stabilizace plátu) proliferace a diseminace inhibice interakce trombocytů s nádorovými bb.
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.) inhibují více fxa a méně trombin (LMWH s delším řetězcem inhibují více trombin) neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin delší doba účinku předvídatelný efekt lepší s,c. resorpce snížená indukce trombocytopenie (HIT) jen neúplně neutralizovány protaminem
Významné rozdíly mezi LMWH průměr mol. hm. antixa/a ntiiia biol. dostupnost t 1/2 enoxaparin Clexane bemiparin Zibor nadroparin Fraxiparin dalteparin Fragmin parnaparin Fluxum 4 200 10:1 100% 4-7 h 3 600 8:1 96% 5-6 h 4 600 4:1 88% 3-4 h 5 000 3:1 90% 3-5 h 4 500 4:1 90% 5-6 h zpracováno podle platných SPC
poměr anti Xa/anti IIa Porovnání efektu anti Xa/anti IIa SÚKL, SPC 2011
plasmatické poločasy (t1/2) v hod Porovnání plasmat. poločasů (t 1/2 ) 4-7 5-6 5-6 3-4 3-5 SÚKL, SPC 2011
Indikace, KI a NÚ heparinu a LMWH Indikace: prevence a léčba trombóz a trombembolií v různých lokalizacích (flebotrombózy, perioperační stavy, ) akutní koronární syndromy KI: krvácivé stavy, zvýšené riziko krvácení (vřed. choroba,..) přecitlivělost NÚ: krvácení v různých lokalizacích, obávané je do CNS krvácení v místě vpichu (LMWH) trombocytopenie - HIT (heparin)
PENTASACHARIDY výborná data, léčebně zatím nedoceněny analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.xa jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt nevýhoda: parent. aplikace srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)
Mechanismus účinku pentasacharidů vnitřní cesta vnější cesta antitrombin AT AT AT Xa Xa fondaparinux II IIa fibrinogen fibrinová zátka
PENTASACHARIDY - INHIBITORY f.xa blokují selektivně faktor Xa, analoga pentasacharidové sekvence heparinu, aktivují ATIII výhody: jednoduché dávkování, dlouhý efekt, předvidatelný efekt AT AT III III f.xa nevýhoda: neznalost antidota AT III fondaparinux: prevence a léčba perioperačních TEN a léčba AKS proti LMWH výhodnější v profylaxi DVT registrován a zařazen do systému úhrad indaparinux: aplikace 1x týdně
Přímé inhib. trombinu - dabigatran vnitřní cesta vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin trombin dabigatran - přímá blokáda katalytického místa trombiinu fibrinogen fibrin fibrinová síť
Dabigatran perorálně dostupné proléčivo aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny) dlouhá doba působení (aplikace 2x denně) v profylaxi TEN srovnatelný s enoxaparinem v léčbě TEN srovnatelný s enoxaparinem v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu
Přímé inhibitory Xa XABANY vnitřní cesta nadějné očekávání vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin f.xa přímá blokáda katalyt. místa fxa (rivaroxaban, apixaban) fibrinogen fibrin fibrinová síť
Xabany přímé inhibitory f. Xa rivaroxaban, apixaban, otamixaban, edoxaban,
Rivaroxaban (Xarelto) charakteristika efektu reversibilní přímý inhibitor f. Xa (i vázaného na fibrin) vazba na katalytické místo f. Xa přímo bez vstupu AT inhibuje aktivaci trombinu (vnitřní i vnější cestu), ale neinhibuje aktivitu trombinu rivaroxaban f. Xa katalyt. místo
Rivaroxaban perorální účinek t 1/2 6-9 hod, aplikace 1-2x denně prediktabilní odpověď v tromboprofylaxi u ortopedických operací a fibrilace síní, léčba DVT srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortopedické operace) Registrace v roce 2010
incidence (%) Rivaroxaban účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů - kyčel (RECORD 1, 5 týdnů) 4 20 3 TEN celkem RRR 70% TEN závažné RRR 88% enoxaparin rivaroxaban 2 10 1 TEN sympt. krvácení význ. 0 3.7% 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.3%
incidence (%) Rivaroxaban účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů koleno (RECORD 3, 2 týdny) 20 TEN celkem RRR 49% enoxaparin rivaroxaban 10 TEN závažné RRR 62% TEN sympt. RRR 65% krvácení význ. NS 0 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7% 0.5% 0.6%
kumulativní výskyt (%) Rivaroxaban vs warfarin u FiS prim. ukazatel: iktus, syst. embolie 6 5 4 rivaroxaban warfarin výskyt příhod 1.71 2.16 warfarin 21% 3 2 1 rivaroxaban HR (95% CI): 0,79 (0,66, 0,96 P-value Non-Inferiority: <0.0 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 dny od randomizace Studie ROCKET AF
Rivaroxaban - výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu a rizika lék. interakcí) rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně) vyšší adherence k léčbě nedostupnost antidota nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena
Rivaroxaban - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací účinnější proti enoxaparinu (registrován) v léčbě flebotrombózy a TEN srovnatelný s enoxaparinem (v registraci) v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu (v registraci)
Apixaban přímý inhibitor f. Xa perorální i nitrožilní aplikace prediktabilní odpověď bez nutnosti monitorace t 1/2 8-12 hod., aplik. 1-2x denně více metabol. cest, riziko interakcí
incidence (%) Apixaban účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů (ADVANCE 3) 4 DVT celkem RRR 68% TEN celk./celk. + RRR 64% enoxaparin apixaban 2 TEN závažné RRR 60% krvácení význ. NS 0 3.6% 1.1% 1.1% 0.5% 3.9% 1.4% 0.7% 0.8%
Apixaban - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací účinnější proti enoxaparinu (v registraci) v léčbě flebotrombózy a TEN ve fázi klin. hodnocení v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti ASA, srovnání s warfarinem ve fázi klin. hodnocení
Srovnání účinku různých léčebných přístupů v prev. iktu a syst. embolizace u fibrilace síní warfarin vs. placebo warfarin vs. ASA warfarin vs. ASA + clopidogrel warfarin vs. rivaroxaban o 21% warfarin vs. dabigatran 2x110mg warfarin vs. dabigatran 2x150mg o 34% 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 lepší warfarin lepší přímý inhibitor
Přímé inhibitory trombinu a f. Xa farmakoekonom. pohled náklady na QALY v indikaci prervence iktu při FiS vyšší přímé náklady (cca 300 Kč/den) větší účinnost vyšší bezpečnost QALY rok kvalitního života
Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin hirudin přirozený protein Hirudo officinalis bivalirudin, lepirudin, desirudin analoga s lepší resorpcí, delším poločasem účinku a větší afinitou k trombinu vysoká cena, téměř neužívány metaanalýza ukazuje jen nevýznamně nižší mortalitu u AKS proti standardní léčbě (ASA, LMWH)
Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin přímé trombinové inhibitory reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu proteiny, parenterální aplikace relat. kratší doba účinku (30-150 min) indikace: heparinem indukovaná trombocytopenie - HIT (protilátky proti komplexu heparin a PF4) AKS, intervence (PTCA,..) DVT, plicní embolie TROMBIN
Gatrany přímé inhib. trombinu
Dabigatran (Pradaxa) charakteristika reversibilní přímý inhibitor trombinu vazba na katalytické místo trombinu přímo bez vstupu AT inhibuje trombin volný i vázaný na fibrin dabigatran fibrinová síť trombin katalyt. místo
Dabigatran - vlastnosti perorální účinek (dostupnost proléčiva 6%) prediktabilní odpověď (není nutno monitorovat) rychlý nástup účinku (1-2 hod) dlouhý efekt - t 1/2 12-17 hod, aplik. 1-2x denně substrát P-gp (interakce) eliminován renální cestou
Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu a rizika lék. interakcí) rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně) vyšší adherence k léčbě nedostupnost antidota nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena
DVT, PE, mortalita (%) význ. krvácení (%) Dabigatran účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů (RE-MODEL, N-3494, 4-5 týdnů) 40 40,5 DVT, PE, celk. mortalita 36,4 37,5 významné krvácení 30 20 2,0 1,3 1,5 1,3 10 1,0 0 150 mg 220 mg dabigatran enoxaparin 0 40 mg 150 mg 220 mg 40 mg dabigatran enoxaparin Srovnatelná účinnost a bezpečnost jako LMWH v profylaxi TEN
kumulativní riziko Dabigatran a warfarin u fibrilace síní v prevenci iktu a trombembolie (RELY) 0.05 0.04 0.03 0.02 warfarin dabigatran 2x110 mg dabigatran 2x150 mg RR 0.91 (95% CI: 0.74 1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) RRR 34% RR 0.66 (95% CI: 0.53 0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.01 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 roky Connolly SJ., et al. NEJM
Dabigatran - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací srovnatelný s enoxaparinem (registrován) v léčbě flebotrombózy a TEN srovnatelný s enoxaparinem (v registraci) v profylaxi iktu u fibrilace síní je v dávce 2x150 mg účinnější či v dávce 2x110 mg bezpečnější proti warfarinu (v registraci)
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta vnější cesta XIa VIIa/TF ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM hepariny, pentasacharidy IX IXa IX VIII VIIIa VIIIi VIIa/TF X Xa X V Va Vi akt. prot. C prot. S prot. C protrombin trombin XIII trombomodulin fibrinogen fibrin plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu hepariny, hirudiny,ximelagatran
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - dikumarol a jeho deriv. užívány k hubení hlodavců - suicidium - porucha koagulace - 1954 zaveden do praxe, jeden z prvých léčených president Eisenhower - Stalin otráven Berijou právě warfarinem.
warfarin KUMATOX - jed na potkany a myši
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - t.č. jediné široce dostupné perorálě účinné antikoagulans - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny - velká interindivid. variabilita efektu - monitorace - inhibice syntézy vitamin K depend. faktorů (koagul. i antikoagul.) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy antikoagul. faktorů - proteinu C a S
vitamin K warfarin
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - inhibice syntézy vitamin K depend. faktorů (koagul. i antikoagul.) - t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagul. - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny - 5x účinnější stereoizomer metabol. CYP 2C9 - velká interindivid. variabilita metabol., interakcí s potravou a s léky, příjmem vit. K v potravě - nutno monitorovat efekt (INR) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhib. synt. antikoagul. faktorů), vhodné krýt LMWH
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta vnější cesta ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM XIa VIIa/TF IX IXa IX VIII VIIIa VIIIi VIIa/TF X Xa X V Va Vi akt. prot. C prot. S prot. C protrombin trombin XIII trombomodulin fibrinogen fibrin plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu antivitaminy K tpa
Warfarin metabolizován velmi polymorfním CYP2C9 3 polymorfizmy zásadně měnící aktivitu: pomalí metab. (6-9% populace) střední metab. (10-20%populace) rychlí metab. (většina populace) až 30 násobné rozdíly aktivity
Warfarin velká iterindividuální i intraindividuální variabilita účinku variabilita farmakodynamická - ihibice polymorf. reduktázy vit. K variabilita farmakokinetická - biotransformace polymorfními isoenzymy CYP (2C9, 1A1, 1A2) významné lékové interakce výrazná závislost na příjmu vit. K
Lékové interakce warfarinu na CYP 2C9 substráty warfarin sartany antirevmatika PAD inhibitory amiodaron klopidogrel fluvastatin antirevmatika induktory třezalka Klinicky významné interakce s inhibitory CYP2C9: častá komedikace warfarinu s amiodaronem, s fluvastatinem a s antirevmatiky
Příčiny velké intra- i interindividuální variability účinku warfarinu intraindividuální variabilita: kolísá příjem vitaminu v potravě významné lékové interakce s warfarinem (zejm. NSA, amiodaron) intraindividuální variabilita: polymorfizmus metabolizmu (CYP2C9) polymorfizmus cílového enzymu (reduktázy vit. K)
Warfarin mechanizmus interakcí ovlivnění absorpce (pryskyřice) vytěsnění z vazby na albumin (ASA) indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9 - indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol, - inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin, klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA, cefalosp., karbimazol, metronidazol, příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa, )
poměr rizika Úzké terapeutické spektrum warfarinu 15 10 riziko trombembolie terapeutické spektrum riziko krvácení 5 3 1 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 7.0 INR INR pod 2.0 - riziko trombembolie INR nad 4.0 - riziko krvácení
Indikace warfarinu prevence embolizace u fibrilace síní prevence embolizace u chlopenních protéz prevence embolizace při flebotrombózách prevence embolizace při aneurysmatu LK prevence recidivy embolizace do plicnice trombofilní stavy Kontraindikace warfarinu krvácivé stavy (floridní) stavy s vysokým rizikem krvácení (vřed. ch., kolitis, Crohnova ch., nekontrolovaná hypertenze, ) gravidita
Dávkování warfarinu léčbu warfarinem zahajujeme při léčbě LMWH iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů do stabilizace účinné hodnoty INR (u pomalých metabolizátorů iniciace 3 mg) korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny) zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě (stejné dávky zeleniny)
Léčba krvácení v rámci antikoagulační léčby WARFARIN přerušit léčbu vitamin K 1 p.o. (1-10 mg), event. i.v. (riziko anafylaxe) čerstvá mražená plazma zvážit Prothromplex Riziko krvácení po 7. dekádě, u jaterní či renální insuf., po iktu, při anamnéze krvácení, u diabetu, při nespolupráci, v prvých týdnech po zavedení
Léčba tepenné trombózy - aktivace fibrinolýzy
SCHÉMA FIBRINOLÝZY Tissue-type (t-pa) aktivátory Urokinase type (u-pa) plasminu inhibitory aktivátoru plasminogenu PAI-1 PAI-2 PAI-3 plasminogen inhibitory plazminu plasmin 2 -antiplasmin 2 -makroglobulin FIBRIN degradační produkty fibrinu
SCHÉMA FIBRINOLÝZY t-pa - tissue-type aktivátory plasminogen activator plasminu inhib. aktivátoru plasminog. (PAI) altepláza plasminogen plasmin streptokináza FIBRIN degradační produkty fibrinu
Rozdělení fibrinolytik I. generace (neselektivní) vedle vlastního rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci plazmatického plazminu - plasmin aktivuje bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a prokoagul. faktory ( riziko krvácení) (streptokináza) II. generace (selektivní) specifická vazba na fibrin bez aktivace plazmatického plazminu (rt-pa altepláza, )
Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná neselektivní - hypotenze, antigenní v praxi málo užívaná pro NÚ altepláza (r-tpa): vysoce a rychle účinná, nákladná selektivní málo NÚ, neantigenní dnes zlatým standardem (Actilyse)
Fibrinolytika odvozená z t-pa (delší účinek, vyšší specificita k fibrinu) altepláza lanotepláza TNK retepláza
Indikace fibrinolytik obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů plicní embolizace (významná) tepenné trombózy a embolie v syst. řečišti flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů akutní koronární trombózy, tj. akut. IM Kontraindikace fibrinolytik krvácivé stavy či riziko krvácení recentní operace, punkce tepny či trauma vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.
Závislost efektu trombolýzy na časovém intervalu od vzniku IM Pokles mortality (%)