LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE. Poznámky ke cvičením z Farmakologie II. Látky ovlivňující srážení krve.

Transkript

1 LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE Poznámky ke cvičením z Farmakologie II MUDr. Alena Máchalová, Ph.D. PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Mgr. Gabriela Dovrtělová Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU. Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení. Antikoagulancia Fibrinolytika Antiagregancia Látky ovlivňující srážení krve Látky zlepšující deformabilitu Ery - + Antifibrinolytika Hemostatika Krevní produkty 1

2 Antikoagulancia látky zabraňující hemokoagulaci neúčinné vůči chronickým trombům Indikace: Hluboká žilní trombóza Plicní embolizace Arteriální embolizace Prevence arteriálních embolů při postižení srdečních chlopní, fibrilaci síní a akutním infarktu myokardu Přímá - heparin a jeho deriváty Nepřímá - perorální antikoagulancia HEPARIN parenterálně podávané antikoagulans (iv, sc nebo topicky), používá se také in vitro k potažení stěn zkumavek, na dialýze apod. produkován žírnými bkami a basofily a vyplavován z nich hlavně v játrech (hepar), plicích a střevě komerčně se získává z hovězích plic nebo vepřových střev 2

3 HEPARIN a jeho antikoagulační deriváty MECHANISMUS ÚČINKU HEPARINU antikoagulační aktivita heparinu je závislá na přítomnosti antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje aktivitu trombinu a některých dalších koagulačních faktorů (např. faktoru Xa) heparin asi 1000x zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III. (obnažuje aktivní místo pro rychlou reakci s proteázami) HEPARIN in vitro prodloužení aptt norma 25-39s, kontrola terapie (chceme mít 1-2x delší) množství se udává v jednotkách aktivity místo objemu (pro představu bolus 5000j, infuze j/kg/den) eliminační poločas je úměrný podané dávce, eliminace ledvinami - GF HEPARIN Indikace: Hluboká žilní trombóza a plicní embolie léčba a profylaxe Nestabilní ateromový plát Akutní koronární syndromy Trombembolické poruchy Arteriální embolizace léčba a profylaxe (fisi) Cévní a kardiochirurgie, PCI perkutánní koronární intervence Mimotělní oběh (hemodialýza, hemofiltrace, kardiopulmonární bypass během operací na srdci) Arteriální a žilní katetry, katetrizace plicnice Diagnostické a terapeutické intervenční radiologické procedury Profylaxe v gynekologii u trombofilních žen 3

4 HEPARIN KI: NÚ: krvácení stav po velkém operačním zákroku maligní hypertense trombocytopenie hrozící potrat krvácení GIT, močové cesty, nadledvinky trombocytopenie HIT hypersensitivita protamin sulfát = specifický antagonista - basický protein s afinitou k negativně nabitému heparinu komplex - při předávkování 1mg/100j heparinu Nízkomolekulární hepariny LMWH vznikají degaradací standardního heparinu nadroparin (Fraxiparin), enoxaparin (Clexane), dalteparin (Fragmin), bemiparin (Zibor), parnaparin (Fluxum), reviparin, certoparin mol. hmotnost cca 2-9 kda (heparin 15-20) aplikace subkutánní (výjimečně i.v.) menší riziko krvácení a indukce trombocytopenie, méně časté podávání pacienti si je mohou doma podávat sami (udržovací dávka 100j/kg/den) Nízkomolekulární hepariny LMWH MU: více proti faktoru Xa než heparin (časná fáze srážení), ale stále závislý na AT dvojnásobný poločas (200 min) než nefrakciovaný heparin, mnohem vyšší biologická dostupnost neovlivňují APTT, ale monitoring není tak nutný, protože se chovají dle kinetiky 1. řádu, eliminace játry, sledujeme trombocyty 4

5 Středněmolekulární heparin sulodexid (Vessel due) glykosaminoglykan, směs středněmolekulárního heparinu (80 %) + dermatan mírný fibrinolytický účinek aktivita anti Xa lipolytický účinek kontrola dávkování reparační účinky na endotel Heparinoidy (danaparoid) polysírové estery sacharidů např. heparansulfát, dermatansulfán, nebo směs - danaparoid ze střevní sliznice živočichů nejčastěji se používají lokálně na kůži (kde mají i mírný protizánětlivý účinek) tromboflebitidy, bércový vřed, distorze, hematomy dají se použít jako substituce za heparin při rozvoji HIT Sulfonovaný pentasacharid fondaparinux (Arixtra), indraparinux - anti-xa, ortopedické zákroky, hluboká žilní trombóza, plicní embolie Inhibitory trombinu antitrombin III u vrozeného deficitu hirudin polypeptid obsažený ve slinách pijavice lékařské reaguje s trombinem přímo bez účasti antitrombinu využití u HIT, metabolizace ledvinami lepirudin, desirudin, bivalirudin ximelagatran (pro-drug) melagatran, dabigatran (Pradaxa) vyvinuté pro perorální antikoagulační léčbu bez nutnosti monitoringu, ximelagatran stažen pro hepatopatie argatroban u HIT nebo jeho rizika, metabolizace játry 5

6 Inhibitory Xa xabany přímé inhibitory Xa (obě cesty aktivace) některé pro orální podání žádný efekt na destičky nebo trombin není nutný monitoring KI onemocnění jater rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) betrixaban Nepřímá antikoagulancia Nepřímá antikoagulancia liposolubilní deriváty 4-hydroxykumarinu strukturou podobné vitaminu K (naftochinonu) MU: - kompetitivní antagonisti vitamínu K - vit K je nutný pro karboxylaci některých prekurzorů koagulačních faktorů (protrombin - II, VII, IX, X, protein C a S) - indukce tvorby strukturálně nekompletních srážecích faktorů účinné pouze in vivo postupný nástup účinku 6

7 Nepřímá antikoagulancia výrazná vazba na plazm. bílkoviny (až 99%) metabolizace v játrech přes CYP450 kontrola terapie pomocí INR Quick time (f II, V, VII, X) u zdravých lidí INR 0,8 1.2, u warfarinizovaného pacienta se snažíme docílit INR 2-3 NU: - krvácení (7%) předávkování, mutace CYP, f IX - zřídka nekróza tenkého střeva nebo kůže defekt proteinu C - teratogenita KI: - gastrointestinální ulcerace - trombocytopenie - maligní hypertenze - těhotenství (teratogenní, riziko krvácení) - kojení (relativní) Nepřímá antikoagulancia I: profylaxe trombembolických onemocnění hluboká žilní trombóza plicní embolie přerušení účinku vitaminem K, rychle podáním zmražené plazmy warfarin p.o. nebo i.v. aplikace iniciační dávky 5-7mg (pod clonou heparinu), udržovací 5-15 mg (dle INR) dikumarol etylbiskumacetát fenprokumon Nepřímá antikoagulancia Dávkování se může u různých pacientů výrazně lišit dle některých studií 0,5 50 mg/den!!! genetické vlivy aktivita CYP 2C9 (je potřeby snížit dávku až o 40 %) v kavkazské populaci % lidí mutace C1 subjednotky enzymu epoxid-reduktázy (přímo ovlivňovaná warfarinem) opět potřeba snížit dávku - v kavkazské populaci až % lidí často je potřeba terapii upravovat dle diety, souběžných onemocnění apod., existují pomocné tabulky 7

8 Nepřímá antikoagulancia warfarin četné interakce, převážně riziko krvácení (ale i indukce biotransformačních procesů třezalka tečkovaná, fenobarbital, rifampicin) - alkohol!!!, alopurinol, anabolické steroidy, některá ATB a chemoterapeutika, disulfiram, hormony štítné žlázy - léky užívané v kardiologii ASA, heparin, chinidin, amiodaron Fibrinolytika (trombolytika) Fibrinolytika (trombolytika) jsou aktivátory plazminogenu (PA). Ideální trombolytikum by mělo být podáváno i.v. a mělo by působit selektivní trombolýzu na krevní sraženině bez aktivace plazminogenu na plazmin v plazmě. Fibrinolytika I. generace II. generace I. generace II. generace Nejsou selektivní systémová aktivace plazminu. streptokinasa urokinasa Vážou se na fibrin a působí selektivní fibrinolýzu na sraženině bez systémového ovlivnění. t-pa anistreplasa saruplasa 8

9 Fibrinolytika (trombolytika) Klinické využití: Závažná plicní embolizace Trombóza hlubokých žil Arteriální okluze Terapie infarktu myokardu Fibrinolytika (trombolytika) Nežádoucí účinky: Krvácení Kontraindikace Absolutní kontraindikace Aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního Krvácení při vaskulárních poruchách a při nádoru Relativní kontraindikace Hypertenze Jiná rizika krvácení Fibrinolytika (trombolytika) neselektivní streptokináza neenzymatický protein izolovaný zβ-hemolytického streptokoka nepřímo působící aktivátor plazminogenu parenterální podání lýza AKUTNÍHO trombu je antigenní, ale levná prev. hydrocortison bolus 100 mg i.v., nepodávat opakovaně I: účinný lék při rekanalizaci po IM infuze + AcSal -délka terapie 24-72h 9

10 Fibrinolytika (trombolytika) neselektivní urokináza humánní původ (moč), metabolit u-pa přímý aktivátor plazminogenu není antigenní slabší účinky než streptokináza, NÚ dnes se používá výjimečně Fibrinolytika (trombolytika) selektivní t-pa (alteplasa) vysoká vazebná afinita pro fibrin (selektivní) terapeut. koncentrace 1000x vyšší než fyziologické, i.v. podání, krátký t1/2 = riziko reokluze rekombinantní původ, jednořetězcová t-pa = alteplasa (Actilyse) retepláza RMP (Rapilysin) podobná ale má delší poločas eliminace což umožňuje bolusové podání; jen peptidová doména tenektepláza TMK-tPA (Metalyse) (lepší farm. vlastnosti, mohutnější účinek) Fibrinolytika (trombolytika) selektivní anistrepláza ASPAC = acetylated streptokinase plasminogen activator complex v organismu je aktivována acetylací aktivovaná anistrepláza rychle odstraněna z oběhu α2- antiplazminem NU Fibrinolytika (trombolytika) selektivní Sarupláza (rscu PA) podobná urokináze, ale s vysokou afinitou k fibrinu lze kombinovat saruplázu a t-pa se synergistickým účinkem (reperfuze koronárek) 10

11 Antifibrinolytika zabraňují vazbě plazminu na fibrin (tvoří komplex s plazminogenem a inhibují jeho přeměnu na plasmin) přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích při stomatologických zákrocích u hemofiliků NU: nauzea, KI: DIC kyselina ε-aminokapronová (EACA) aktivaci plazminogenu, p.o., i.v. kyselina tranexamová (Exacyl) kyselina p-aminometylbenzoová (Pamba) aprotinin inhibitor proteáz u krvácení při poruchách fibrinolýzy (předávkování fibrinolytiky), kardiochirurgie, pankreatitida, 2008 stažen z trhu Antiagregační (protidestičkové) látky inhibují agregaci destiček, mohou být podávány pro specifickou profylaxi arteriální trombózy a mají své místo především v sekundární prevenci infarktu myokardu antiagregační terapie po infarktu musí být zahájena co nejdříve (ideálně do 1 hodiny) tyto látky se používají obvykle současně s heparinem k udržení potřebné perfúze a omezení velikosti infarktu Antiagregační (protidestičkové) látky Mechanismy účinku 1. inhibice tvorby tromboxanu A2 - inhibice COX ASA, indobufen, sulfinpyrazon 2. inhibice tvorby tromboxanu A2 zvýšením hladiny camp v trombocytu inhibice fosfodiesterázy pentoxifylin, cilostazol stimulace adenylátcyklázy dipyridamol, prostacykliny (epoprostenol) 3. inhibice tvorby fibrinogenových můstků mezi trombocyty inhibice receptoru pro ADP v membráně trombocytu - ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor inhibice receptoru pro fibrinogen v membráně trombocytu (IIb/IIIa) tirofiban, lamifiban, monoklonální protilátky abciximab 11

12 Antiagregační (protidestičkové) látky Indikace: ischemické cerebrovaskulární onemocnění ICHS onemocnění periferních tepen omezení trombogenních vlastností umělých materiálů Antiagregancia kys. acetylsalicylová v organismu se deacetyluje a ireverzibilně inhibuje COX v trombocytech COX TXA2 (agregace) v endotelu PGI2 (antiagregace a vasodilatace) => chceme blokovat jen TXA2 trombocyty narozdíl od endotelu nejsou schopny syntézy COX = selektivní inhibice COX trombocytů (životnost 7-10dní) na dávce závislý účinek (malé dávky postihují pouze trombocyty protože ASA je rychle z krve odstraňována degradací v játrech, vysoké dávky blokují i endoteliální PGI2) Antiagregancia kys. acetylsalicylová nízké dávky AcSal až 50 % snížení vzniku IM a náhlé smrti u pacientů s anginou pectoris AIM - v rámci první pomoci podat ihned 500mg ASA 12

13 Antiagregancia kys. acetylsalicylová Indikace: AIM, nestabilní AP Prevence AIM u rizikových osob (i v kombinaci s warfarinem) Ischemická CMP Po PTCA, by-passech Těhotné ženy s preeklampsií, trombofilní, s antifosfolipidovými protilátkami, abrupcí placenty, habituální potraty zlepšení mikrocirkulace D: mg/den Antiagregancia kys. acetylsalicylová Problémy: NU celkem asi 20 % pacientů rezistence k ASA % pacientů není laboratorní test na ověření efektivity, řídíme se klinikou) antidotum neexistuje, lze podávat hemostyptika, antifibrinolytika nebo trombocytární koncentrát Antiagregační (protidestičkové) látky - NSAIDs Také NSAIDs mají antiagregační vlastnosti, ale inhibují COX reverzibilně sulfinpyrazon kompetetivní inhibitor COX inhibuje adhezi trombocytů a vyplavovací reakci prodlužuje životnost destiček v oběhu Další použitelné NSAIDs indobufen účinek na trombocyty cca 12h a odeznívá do 24h pikotamid 13

14 Antiagregancia pentoxifylin, cilostazol inhibitory fosfodiesterázy pentoxifylin zlepšuje deformabilitu erytrocytů snižuje hladinu fibrinogenu a viskozitu krve, zlepšuje mikrocirkulaci, protizánětlivý úč. cilostazol léčba ICHDK, klaudikací příznivý vliv na lipidový metabolismus, omezuje proliferaci hl. svalstva Antiagregancia dipyridamol koronární vasodilatans, aktivace adenylátcyklázy samotný se neosvědčil kombinace s ASA, warfarin Antiagregancia tienopyridiny blokují ADP (aktivuje IIb/IIIa receptory na trombocytech vazba fibrinogenu) účinek se rozvíjí i odeznívá v průběhu několika dní NÚ: hemoragie, průjmy, rash a leukopenie 1. tiklopidin 2. klopidogrel účinnější, méně NU velmi vhodná kombinace s ASA po implantaci stentů HVLP Plavix, Clopidogrel Kombinace s ASA Duoplavin, Duocover 3. prasugrel 4. ticagrelor, kangrelor - reverzibilní Antiagregační (protidestičkové) látky Antagonisté IIb/IIIa Rc teoreticky blokují všechny cesty aktivace destiček (všechny se setkávají u aktivace IIb/IIIa receptoru) 1. eptifibatid peptid 2. tirofiban, lamifiban nepetidové molekuly, kompetitivní inhibice (zmije paví jižní Asie) 3. abciximab fragment monoklonální protilátky proti IIb/IIIa receptoru, pro vysoce rizikové pacienty, imunogenní 14

15 Antagonisté IIb/IIIa Rc V klinické praxi jsou v současné době tři i.v. látky abciximab (ReoPro), tirofiban (Aggrastat) a eptifibatid (Integrilin) Jejich nevýhodou je vysoká cena V našich podmínkách považujeme IIb/IIIa blokátory za indikované u všech nemocných při: - perkutánní koronární intervenci s angiograficky patrným trombem ve věnčité tepně - vysoce rizikových nemocných (s pozitivním troponinem, diabetiků) - při výkonech na degenerativně změněných aortokoronárních bypassech Hemostatika Používají se pro zmírnění nebo zastavení krvácení při poraněních nebo po chirurgickém zákroku nebo při onemocněních, která se projevují nadměrným krvácením. želatina želatinová houba kolagen etamsylát deriváty vasopresinu Náhrady: mražená plazma, humánní fibrinogen, trombin, koagulační faktory (Novo VII) Hemostatika etamsylát (Dicynon): antihemoragický a angioprotektivní účinek neovlivňuje koag. faktory ani fibrinolýzu stimuluje trombopoezu zvyšuje produkci PGI2 vasokonstrikce není tak výrazná deriváty vasopresinu: terlipresin, ornipresin, lypresin výrazná vasokonstrikce, pokles průtoku ve splanchnické oblasti (pokles portálního tlaku) pozn. desmopresin se používá při diabetes insipidus (delší t1/2 než než vasopresin) a nykturii u dětí i dospělých 15