Žírná buňka významný hráč imunitního systému F. KOPŘIVA Dětská klinika FN a LF UP Olomouc
Řečník má vyčerpat téma, ne posluchače.
Paul Ehrlich
Histamin 1907 histos 1927 Lewis Histamin 1:10 000 i.d. vyvolá vazodilataci a permeabilitu kapilár U králíka, koně - převážně volný histamin U člověka, psa - volný a vázaný a.p.
Mediátor histamin tryptáza chymáza karboxypeptidáza β-hexoaminidáza β-d-galaktosidáza arylsulfatáza heparin chondroitin 4 a 6 Fyzikálně-chemická charakteristika Biogenní aminy diamin Neutrální proteázy tetramer (134kDa) monomer (30 kda) monomer (35kDa) Kyselé hydrolázy izoenzym β β 4 (108kDa) tetramer (75 kda) izoenzym B (72 kda) Proteoglykany (60 kda)
Rozdíly mezi populacemi žírných buněk I. slizniční tkáňové Rozmístění střevo, plíce ve všech tkáních Doba života < 40 dnů > 40dnů Závislost na T buňkách + - Množství Fce receptorů 25 x 10 5 3 x 10 4 Obsah histaminu + ++ Cytoplazmatické IgE + - LTC4/PGD2 poměr 25:1 1:40 Inhibice uvolnění histaminu - + Hlavní proteoglykany Chondroitin sulfát heparin
Rozdíly mezi populacemi žírných buněk II. Typ buňky Umístění Množství na 1 buňku (pg) tryptáza chymáza MC T (MMC) MC TC (CTMC) Plicní a nosní dutiny, střevní sliznice Kůže, cévy, střevní submukóza 10 < 0,04 35 4,5 basofil cirkulace 0,04 < 0,04
% zastoupení žírných buněk ve tkáních Podtyp žírných buněk (%) tkáň MC T MC TC kůže 12 88 Tenké střevo sliznice 98 2 submukóza 13 87 Plíce bronchy, bronchioly subepitelium 77 23 alveoly 93 7 rozptýlené buňky 90 10
Histaminové receptory Receptor Chromozom G - protein Tkáň H1 3 Gq cévy, bronchiální a střevní hladké svalstvo H2 5 Gs žaludek H3 20 Gi nervy H4 18 Gi eozinofily, buňky kostní dřeně
Polymorfismus ITAM
DEGRANULACE METABOLICKÉ PRODUKTY KYS. ARACHIDONOVÉ EXPRESE CYTOKINŮ
Dvě cesty tvorby leukotrienů žírnými buňkami
Interakce pomocí SCF žírná buňka eozinofil fibroblast C kit SCF
Alergický zánět přežívání a/nebo aktivace žírná buňka SCF Fibróza a přestavba fibroblast GM CSF přežívání TNF α MBP eozinofil GM CSF TGF β - proliferace - produkce kolagenu - kontrakce kolagenového gelu
žírná buňka uvolnění histaminu tryptáza tryptáza PGJ 2 15dPGJ 2 PAR2 PAR2 tryptáza tryptáza fibroblast tryptáza PAR2 Produkce IL-8 a IL-6 PPAR - γ eozinofil proliferace
Žírná buňka
Selektivní uvolňování mediátorů Serotonin bez histaminu!! Eotaxin. IL-4 CRH VEGF PGE2.VEGF, MCP-1 IL-33 IL-13 LPS IL-6 TLR3, 7, 9. TNF alfa, IL-6
Historie W.M.Baylliss 1900 N. Bruce 1910 T. Lewis 1927 Antidromická vazodilatace Triple response W.M. Bayliss. On the origin from the spinal cord of the vasa-dilator fibres of the hindlimb, and on the nature of these fibers. j. Physiol. (Lond.) 32 (1901) 1025-1043
Viry Viry NK1 receptory Mediátory Přestavba nervů Zánět G Piedimonte
Neuropeptidy Substance P Neurokinin A CGRP vazoaktivní peptid neurotenzin peptid histidin-izoleucin a histidin-methionin somatostatin beta-endorfin atriální natriuretický peptid alfa-melanocyty stimulující hormon hormon uvolňující kortikotropin proopiomelanokortinové peptidy enkefalin galanin
Tachykininy Generické jméno rodiny úzce příbuzných krátkých neuropeptidů, identifikovaných původně podle jejich funkce jako neurotransmitery substance P, neurokinin A, substance K, neurokinin B, CGRP Vznikají alternativním sestřihem trna z preprotachykininového genu (PTT) Receptor G-coupled
Nádory Parazitární infekce Alergie Autoimunita Přestavba tkání Fibróza Angiogeneze Získaná imunita Vrozená imunita
Schéma komunikace mezi imunitním a neuroendokrinním systémem
Děkuji za pozornost
Makrofágy Eozinofily Neutrofily T lymfocyty Bazofily Fibroblasty Endotel Epitel Hladké svaly
Systémová mastocytóza kostní dřeň
Žírná buňka ve světle třetího tisíciletí... F. KOPŘIVA Dětská klinika FN a LF UP Olomouc
Schéma C-kit receptoru (CD117) NH 2 SCF vázací místo Dimerizační doména Buněčná membrána Juxtamembránová oblast Cytosol Asp816Val COOH Tyrozin kinázová doména
Schéma C-kit receptoru (CD117) NH 2 SCF vázací místo Dimerizační doména Buněčná membrána Juxtamembránová oblast Cytosol Asp816Val COOH Tyrozin kinázová doména
Klasifikace mastocytózy I. Indolentní Kožní onemocnění Ulcerózní onemocnění Malabsorpce II. III. IV. Onemocnění skeletu Hepatosplenomegalie Lymfadenopatie Sdružené hematologické onemocnění Myeloproliferativní Myelodysplastické Agresivní Lymfadenopatická mastocytoza s eozinofilií Mastocytární leukémie
Anafylaktická reakce na protein hadího jedu
Urticaria pigmentosa
Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily Kostní dřeň Krev Tkáně CD34+ Progenitor žírné buňky: -iniciace diferenciace a maturace Eozinofily: - zvyšuje adhezi Žírná buňka: -zahajuje adhezi -spouští uvolnění mediátorů -zvyšuje Fc ε RI dependentní uvolnění mediátorů -inhibice apoptózy -indukce chemotaxe
Interakce pomocí SCF žírná buňka eozinofil C kit fibroblast SCF
Alergický zánět Fibróza a přestavba přežívání a/nebo aktivace žírná buňka SCF fibroblast GM CSF TNF α MBP GM CSF TGF β - proliferace - produkce kolagenu - kontrakce kolagenového gelu přežívání eozinofil
žírná buňka tryptáza uvolnění histaminu PGJ 2 tryptáza 15dPGJ 2 PAR2 PAR2 tryptáza tryptáza fibroblast tryptáza PAR2 Produkce IL-8 a IL-6 PPAR - γ eozinofil proliferace
Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily Kostní dřeň Krev Tkáně CD34+ Progenitor žírné buňky: -iniciace diferenciace a maturace Eozinofily: - zvyšuje adhezi Žírná buňka: -zahajuje adhezi -spouští uvolnění mediátorů -zvyšuje Fc ε RI dependentní uvolnění mediátorů -inhibice apoptózy -indukce chemotaxe
Žírná buňka Proteázy sekrečních granul Proliferace
H1 (Yamashita 1991) H receptory jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké svaloviny bronchů, střeva a dělohy zvýšení propustnosti postkapilárních venul plicní vazokonstrikci zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici zvýšení nitrobuněčných hladin cgmp zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby prostaglandinů v plicní tkáni
H2 (Gantz 1991) H receptory jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční kyseliny stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách nitrobuněčnou hladinu camp inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých lymfocytů T H3 (Lovenberg 1993) jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu histaminu nacházejí na buňkách v CNS uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě gastrointestinálního traktu.
H receptory Histamin H1 receptor chromozom 3p25 Diaminoxidáza (histamináza), Histamin- N-methyl transferáza chromozom 1p32 L-histidin-dekarboxylázadekarboxyláza chromozom 15q25
H receptory Nguyen objevil na 18. chromozomu gen pro H4 receptor 58% identických transmembranózních úseků váže histamin a amitryptylin, chlorpromazin, cyproheptadine a mianserin.
Ligandy Receptory Jádro žírná buňka Granula Histamin TNF- alfa
DEGRANULACE METABOLICKÉ PRODUKTY KYS. ARACHIDONOVÉ EXPRESE CYTOKINŮ
Uvolnění mediátorů (mol/10 6 žírných buněk) Původ mastocytu Histamin PGD 2 LTC 4 svalovina střeva 6906±3128 177±80 x plíce 17027±2072 153±34 8,6±0,7 sliznice střeva 5797±2881 121±73 x předkožka 4345±1002 100±20 6,2±0,9 Molární hmotnosti svalovina střeva 1000 26 x plíce 1000 9 0,5 sliznice střeva 1000 21 x předkožka 1000 23 1,4
H receptory Histamin H1 receptor chromozom 3p25 Diaminoxidáza (histamináza), Histamin-N-methyl methyl transferáza chromozom 1p32 L-histidin-dekarboxylázadekarboxyláza chromozom 15q25
H2 (Gantz 1991) H receptory jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční kyseliny stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách nitrobuněčnou hladinu camp inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých lymfocytů T H3 (Lovenberg 1993) jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu histaminu nacházejí na buňkách v CNS uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě gastrointestinálního traktu.
H receptory H1 (Yamashita 1991) jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké svaloviny bronchů, střeva a dělohy zvýšení propustnosti postkapilárních venul plicní vazokonstrikci zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici zvýšení nitrobuněčných hladin cgmp zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby prostaglandinů v plicní tkáni
Přehled vztahů mezi eozinofily, TH2 lymfocyty a žírnými buňkami
Hladina histaminu Zvyšuje histamin v alkoholických nápojích histamin v potravě uvolnění histaminu na alergen Snižuje H1 blokátory HISTAMIN AKTIVITA DIAMINO-OXIDÁZYOXIDÁZY těhotenství Vitamín B6 Léky Alkohol Jarisch R, Wantke F.: Int Arch Allerg Immunol, 1996, 110
H receptory Nguyen objevil na 18. chromozomu gen pro H4 receptor 58% identických transmembranózních úseků váže histamin a amitryptylin, chlorpromazin, cyproheptadine a mianserin.