ATOPICKÁ DERMATITIDA PSÙ. ÈÁST 1. ETIOLOGIE A PATOGENEZE

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. ATOPICKÁ DERMATITIDA PSÙ. ÈÁST 1. ETIOLOGIE A PATOGENEZE CANINE ATOPIC DERMATITIS PART 1 ETIOLOGY AND PATHOGENESIS ZLATA HOŠKOVÁ 1,2, MIROSLAV SVOBODA 2 1 Veterinární klinika s pohotovostí, Brno-Jundrov 2 Klinika chorob psù a koèek FVL VFU Brno SOUHRN Atopická dermatitida psù (CAD) je považována za jedno z nejèastìjších kožních onemocnìní u psa, nicménì její etiopatogeneze není doposud zcela objasnìná. CAD je multifaktoriální onemocnìní s klíèovou rolí genetické predispozice a vlivu prostøedí. Práce shrnuje známá fakta i nejnovìjší poznatky o etiologii a patogenezi tohoto závažného onemocnìní. Klíèová slova: epidermální kožní bariéra, humorální imunita, Th2-lymfocyty, ceramidy, cytokiny SUMMARY Despite of the fact that canine atopic dermatitis (CAD) is one of the most common skin disease in a dog, its pathogenesis hasn t been fully understand yet. CAD is multifactorial disorder with key role of genetic predisposition and influence of environmental factors. Review presents known facts as well as latest knowledge about etiology and pathogenesis of this serious disease. Key words: epidermal skin barrier, humoral immunity, Th2-lymphocytes, ceramides, cytokines Atopická dermatitida (AD) je považována za jedno z nejèastìjších kožních onemocnìní psù. S ohledem na skuteènost, že v poslední dekádì byly publikovány závažné práce pøinášející nový pohled na etiopatogenezi a imunodiagnostiku AD, považujeme za užiteèné tyto poznatky v souhrnné formì prezentovat a pøispìt tak nejen k lepšímu rozpoznání, ale také managementu tohoto závažného onemocnìní. Definice Atopická dermatitida je chronické kožní onemocnìní postihující více živoèišných druhù vèetnì èlovìka a psa. Onemocnìní je èasto klasifikováno jako hypersenzitivita I. typu, kde hypersenzitivitu chápeme jako objektivnì opakovatelné klinické pøíznaky po expozici daným stimulem v dávce normálnì tolerované ostatními psy 1. Americká akademie veterinárních dermatologù (American College of Veterinary Dermatology, ACVD) a její Mezinárodní výbor pro alergická onemocnìní zvíøat (International Commitee for Allergic Disease of Animals, ICADA) toto onemocnìní definovaly jako geneticky predisponované, zánìtlivì-pruritické onemocnìní kùže alergického pùvodu s charakteristickými klinickými pøíznaky. Nejèastìji je spojována s IgE protilátkami proti vnìjším alergenùm 2. Tato charakteristika ale neodpovídala poznatku, že u nìkterých psù s atopickou dermatitidou (canine atopic dermatitis, CAD) nebyly prokázány alergen-specifické IgE protilátky. Proto byla definice mírnì pozmìnìna na geneticky predisponované, zánìtlivì-pruritické, alergické onemocnìní kùže provázené charakteristickými klinickými pøíznaky s IgE protilátkami nejèastìji namíøenými proti vnìjším alergenùm 1. Tato definice pøipouští možnost, že CAD mùže být vyvolána nebo zhoršena také jinými alergeny než tìmi z vnìjšího prostøedí, jako napøíklad krmivem. Pøi podrobnìjším zkoumání bylo potvrzeno, že vztah mezi CAD a nežádoucí kožní reakcí na krmivo (canine adverse food reaction, CAFR) je velmi úzký 3. Znamená to, že složky krmiva mohou být vyvolávajícím faktorem pro CAD u hypersenzitivních psù jako jakýkoliv jiný alergen z prostøedí. A naopak CAFR se mùže klinicky prezentovat jen jako CAD, ale také jako fokální, multifokální nebo generalizovaný pruritus 4,5,6,7, otitida 7,8, seborea 6, povrchová pyodermie 4,6,8, a zejména je spojována s gastrointestinálními pøíznaky 9. Souèasnì byl zaveden nový termín pro psy s klinickými pøíznaky AD, u kterých nebyly prokázány alergen-specifické protilátky atopic like dermatitis 2. Spekuluje se, že dùvodem absence specifických protilátek mùže být rovnìž nesprávná laboratorní technika testu, špatný výbìr testovaných alergenù nebo se pro detekci protilátek jedná o velmi rané stadium onemocnìní 1. 69

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Incidence a prevalence CAD je po alergii na bleší kousnutí druhé nejèastìjší onemocnìní kùže diagnostikované u psù 10. Nìkteøí autoøi dokonce uvádìjí, že CAD je èastìjší 11,12,13. Prevalence CAD se v literatuøe pohybuje v rozmezí 3 30 % 10,14,15. Pøesná èísla nejsou známá pro možnou zámìnu s jinými pruritickými onemocnìními. Prevalence mùže být ovlivòována geografickými podmínkami, metodou laboratorního vyšetøení a kritérii použitými pro diagnostiku. Zvyšující se incidence atopických onemocnìní u lidí i psù koreluje s ekonomickým rozvojem jednotlivých zemí 16 a je stejnì jako v humánní alergologii vysvìtlována tzv. hygienickou teorií, kdy snížené množství bakterií a parazitù v životním prostøedí, èasté vakcinace a antiparazitární programy dìtí a štìòat zpùsobují zvýšenou Th2 imunologickou odpovìï 17,18,19,20,21. Narùstání poètu pøípadù CAD mùže být vysvìtlováno také schopností veterinárních lékaøù onemocnìní správnì diagnostikovat. Vzhledem k faktu, že se jedná o komplexní onemocnìní, kde svoji roli sehrává imunitní dysregulace, neadekvátní reakce na daný alergen, defekty v epidermální kožní bariéøe, mikrobiální kolonizace povrchu kùže a faktory prostøedí 16,22,23,24,25, je nutné na nìj takto pohlížet. Vlivy prostøedí jsou velmi dùležité a mohou incidenci onemocnìní zvyšovat nebo snižovat. Mezi rizikové faktory patøí život ve mìstì, vysoká hustota obyvatel, vyšší prùmìrné roèní srážky, odbìr štìnìte mezi 8. 12. týdnem života a pravidelné koupání. Naopak mezi ochranné faktory patøí pobyt na venkovì, život s jinými zvíøaty, chození do lesa a krmení nekomerèními krmivy. Neuplatnil se vliv pohlaví, narození v urèitém roèním období, vakcinace ani odèervení 26,27,28. Nìkteøí autoøi pøipouští èastìjší výskyt CAD u fen 24. Stejnì jako u lidí, kde je za nejrizikovìjší faktor považována rodinná anamnéza 22,29,30, také u psù je popisována silná plemenná predispozice 24,26,31. CAD je nejèastìji zjišśována u boxera 27,32, gordonsetra, anglického 32 a irského setra, teriérù (West Higland white teriér [WHWT], jorkšír, kernteriér, skotský teriér, hrubosrstý foxteriér, bostonský teriér, bullteriér, americký stafordšírský teriér), nìmeckého ovèáka (NO), šarpeje, èau-èau, anglického buldoka 33, lhasa-apso, shi-tzu, dalmatina, mopse, zlatého retrívra, labradora, kokršpanìla, pudla 34, malého kníraèe, belgického tervuerena, èivavy, šiba-inu, beaucerona 24, francouzského buldoèka a Jack Russel teriéra 35. Incidence CAD u jednotlivých plemen je závislá také na aktuální oblibì daného plemene a køížením postižených jedincù bez jakékoliv kontroly 16. Kontrola je nemožná také vzhledem k faktu, že není dán jednoznaèný marker pro CAD, jako napø. genetické testy pro jiná dìdièná onemocnìní, pøesná hladina IgE nebo jiný jednoduchý screeningový test, na základì kterého by pozitivní jedinec mohl být vyøazen z chovu. Patogeneze Psi s atopickou dermatitidou mají velkou øadu podobností s AD u lidských pacientù 36,37, a proto jsou èasto používáni jako zvíøecí modely v humánní alergologii, a naopak øadu lékù lze využít pro psí pacienty. Jak již bylo uvedeno výše, AD je komplexní multifaktoriální onemocnìní, které je výsledkem interakce mezi geneticky predisponovaným jedincem a faktory vnìjšího prostøedí 38. Nejnovìjší hypotéza o patogenezi CAD navrhuje, že prozánìtlivé cytokiny, nervové pruritogenní stimuly a svìdivé chování zvíøat zahájí bludný kruh, který neustále udržuje a potencuje rekurentní vznik kožních lézí a defektù v kožní bariéøe 39. Genetické pozadí AD. Studiím genomu je vìnována zvláštní pozornost, aèkoliv není vždy jasná pøesná role jednotlivých genù v patogenezi CAD. Dané geny jsou souèástí vrozené a získané imunity, zánìtlivé reakce, bunìèného cyklu, apoptózy, formování kožní bariéry a regulace transkripce dùležitých mediátorù (interleukiny, chemokiny aj.) 40,41,42,43,44,45. Mezi nejèastìjší genetické metody dnes patøí vyhledání SNPs (single nucleotide polymorphisms) a qrt-pcr (kvantitativní reverzní transkriptázová polymerázová øetìzová reakce). SNPs jsou zmìnìné jednotlivé nukleotidy v urèité DNA sekvenci 25 a bylo již identifikováno nìkolik specifických SNPs v genech spojených s CAD u konkrétních plemen (NO, labrador, zlatý retrívr, WHWT) 46. Vysvìtlením, proè u jiných plemen není urèitý SNPs signifikantní jako rizikový faktor pro CAD, mùže být rozdílná penetrace (podíl individualismu daného genotypu, který se projeví jako fenotyp) daného SNPs u rùzných plemen 46. Kvantitativní RT-PCR napomáhá urèit zmìny v hladinách transkripce daného kandidátního genu (markeru) v rùzných tkáních u postižených jedincù ve srovnání se zdravou kontrolou 25,40. Transkripce genù není vždy pøesnì daná a mùže být sekundárnì ovlivnìná také samotným procesem nemoci 47. V zánìtlivì zmìnìné kùži psù s CAD byly pomocí qrt-pcr popsány zvýšené hladiny mrna zejména pro zánìtlivé a imunologické markery. Ostatní ukazatele, které byly naopak snížené v porovnání se zdravou kontrolou, mohou pùsobit na expresi a efekt dalších mediátorù zahrnutých v zánìtu a funkci kožní bariéry 40. Nejvýraznìji (21krát vyšší v zánìtlivì zmìnìné kùži atopického pacienta) byla zmìnìna hladina mrna pro protein S100A8 40. Protein S100A8 je souèástí tzv. epidermálního diferenciaèního komplexu, který obsahuje geny pro proteiny podílející se na dozrávání keratinocytù a diferenciaci kožní bariéry profilagrin, lorikrin, involukrin, S100A8 a malé proteiny bohaté na prolin 48,49. Nedávná studie nalezla korelaci mezi hladinou S100A8 a závažností CAD 50. Potvrzením silné vazby mezi S100A8 a CAD byly vyvráceny pøedchozí studie 51, kde tato role byla pøisuzována mutacím pro filagrin 40,41,42,44,45,50. Studie zabývající se podílem genomu na rozvoji CAD potvrdily, že se jedná o multifaktoriální a polygenetické onemocnìní s komplexním zpùsobem dìdiènosti, které se mùže lišit nejen u konkrétních plemen, ale dokonce i u stejného plemene v jiné geografické oblasti 28,52,53,54. Rozdíly v genotypu mohou vysvìtlit jak rozdílné fenotypy onemocnìní specifické pro urèitá plemena, tak i odlišné reakce na léèbu 35. Pøesná genotypizace nemocných psù nám mùže v budoucnu napomoci identifikovat další poškozené molekuly a funkce a následnì lépe zacílit terapii a management 55. Význam kožní bariéry v CAD. Epidermis zajišśuje soubor protektivních a defenzivních funkcí. Nejdùležitìjší souèástí je poslední vrstva epidermis stratum corneum 70

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. (SC), pøedstavující unikátní koneèný produkt, který øídí hospodaøení s vodou, antimikrobiální bariéru a ochranu pøed mechanickým poškozením, UV záøením a volnými radikály 56. Stratum corneum je složeno z mnoha vrstev oploštìlých bezjaderných korneocytù ukotvených pomocí modifikovaných desmosomù (korneodesmosomù), které zajišśují pøechodné intercelulární spojení zralých korneocytù. Korneocyty jsou obklopeny intercelulárními hydrofobními lipidovými dvojvrstevnými lamelami, bohatými na ceramidy, cholesterol, volné mastné kyseliny a estery cholesterolu 57 a jsou klíèovou souèástí extracelulární matrix 56. Lipidy jsou do SC pøemisśovány jako prekurzory uvolòované z unikátních organel epidermálních lamelárních tìlísek. Tyto organely obsahují kromì lipidù a jejich prekurzorù také enzymy (napø. -glukocerebrosidáza, kyselá sfingomyelináza, sekreèní fosfolipáza). Tyto enzymy jsou klíèové pro tvorbu ceramidù a volných mastných kyselin, jejich následnou organizaci do zralých struktur a pro digesci korneodesmosomù, èímž dochází k postupnému odlupování odumøelých bunìk ve formì šupin z povrchu SC 58,59. Další nedílnou souèástí keratinizace a epidermální kožní bariéry je filagrin, jehož prekurzorem je profilagrin, obsažený v keratohyalinových granulech v cytoplazmì granulárních bunìk. Pøi koneèné diferenciaci tìchto bunìk dochází k proteolytickému štìpení profilagrinu na filagrin, který zapojením do keratinového skeletu zpùsobí kolaps již bezjaderných korneocytù 60. U CAD byl témìø ve všech výše uvedených strukturách, pochodech a funkcích popsaný nìjaký množstevní nebo strukturální defekt, aś již daný genotypem, vlivem prostøedí, nebo jako dùsledek samotné alergické reakce. Výsledkem tìchto zmìn je menší poèet vrstev zralých korneocytù ve SC a rozšíøené intercelulární prostory 61.62.63. Ztenèení SC je zpùsobené geneticky danou zvýšenou aktivitou proteolytických enzymù a sníženou expresí jejich inhibitorù 40. Tento defekt napomáhá zvýšení perkutánní penetrace alergenù pøes škáru (dermis), což je považováno za nejdùležitìjší cestu pøijetí alergenu do organismu 64. U psù s CAD jsou lamelární tìlíska èasto zadržovaná v horních vrstvách epidermis a po reakci s alergenem se ve velkém množství uvolòují a tvoøí masu neorganizovaného a dysfunkèního lipidového materiálu 61,62,65. U psù s CAD byl pozorován pokles dominantního ceramidu v lipidové vrstvì 66,67 a také snižování množství sfingosin-1-fosfátu (metabolitu ceramidu), který je spoleènì s antimikrobiálními peptidy souèástí antimikrobiální bariéry kùže 68. Defekty v keratinizaèních proteinech (filagrinu, lorikrinu, involukrinu, S100A8 a kalikreinech), které se úèastní utváøení nejsvrchnìjší vrstvy SC, jsou odpovìdné za chybnou diferenciaci korneocytù a následné poruchy kornifikace 57,69. U lidí jsou mutace v genu pro filagrin považovány za jeden z hlavních rizikových faktorù AD 70, ale u psù s CAD byla tato spojitost u vìtšiny sledovaných plemen s výjimkou labradorù 45 vylouèena 45,71,72,73. Èasto dochází k odluèování nezralých korneocytù 61,62,63. Defekty v epidermální kožní bariéøe se mohou projevit také zvýšeným odpaøováním vody 74. Mìøení tìchto ztrát (transepidermal water loss, TEWL) je èasto využíváno v humánní medicínì 75,76,77, ale u psù je toto mìøení kvùli nestandardním výsledkùm kontroverzní 78,79. Stejnì jako u dìtí i u štìòat je pøirozenì zvýšená permeabilita kùže, a tím i snadnìjší pronikání alergenù a vyšší riziko vzniku alergické pøecitlivìlosti 75. Je stále otazníkem, jestli má expozice alergenùm v tomto vìku vliv na pozdìjší rozvoj alergické reakce 80 nebo zda suplementace nenasycenými mastnými kyselinami (NMK) a lipidy v tomto vìku bude mít pozdìji klinický význam. Imunologické defekty pøi CAD. Na rozvoji CAD se podílí humorální imunita, která dominuje pøedevším v akutní fázi, a bunìèná odpovìï, jež pøevládá v pozdní fázi reakce a pøi pøechodu do chronicity 81,82,83,84. Humorální imunitu pøedstavují B-lymfocyty (CD21+), které uvolòují specifické imunoglobuliny (IgE a IgG). Po prùniku alergenù pøes porušenou epidermální bariéru se na alergen-antigen navážou alergen-specifické IgE protilátky. Tento komplex je vychytáván epidermálními antigen prezentujícími buòkami pomocí vysoce vazebného IgE receptoru (Fc RI), který byl u psù s CAD nalezen na povrchu tkáòových mastocytù 85, epidermálních Langerhansových bunìk 86 a cirkulujících bazofilù 87. Antigen prezentující buòky putují do dermis a regionálních mízních uzlin, kde dochází k dalšímu rozvoji akutní fáze alergické reakce pøi setkání s naivními T-lymfocyty 31. Humorální zmìny. U psù je hladina sérového IgE výraznì vyšší než u lidí 88, není však signifikantnì vyšší u psù s CAD 89. Hladina celkového IgE mùže záviset na konkrétním plemeni 90,91 a vìku 90,91,92. U psù nebyl potvrzen vliv estrogenù na humorální imunitu tak jako u lidí 93, ale signifikantnì nižší hladiny IgE byly nalezeny u kastrovaných zvíøat 92. Hladina celkových IgE protilátek je dána geneticky 91,94,95,96. Zvýšením hladiny IgG protilátek po aplikaci alergenu do intaktní kùže geneticky predisponovaným psùm byla potvrzena jejich urèitá role v patogenezi CAD 97. IgG protilátky se stejnì jako u lidí dìlí do 4 tøíd, ale jejich funkce v alergické reakci není zcela jasná 98. Nìkteré studie dokonce pøedpokládají protizánìtlivou funkci IgG a u lidí jsou ukazatelem úspìšné alergen-specifické terapie 99,100. T-lymfocyty a cytokiny. Bunìènou imunitu pøedstavují T-lymfocyty, které se dìlí do tøí velkých podskupin podle svých povrchových markerù a funkce 101,102. Pomocné Th-lymfocyty mají na svém povrchu CD4 znak (CD4+), což je receptor pro MHC II molekuly a slouží ke komunikaci s antigen prezentujícími buòkami po pozøení exogenního antigenu. Jako pomocné (helperové) jsou nazývány pro svoji schopnost stimulovat zánìtlivé buòky. Cytotoxické Tc-lymfocyty na svém povrchu mají CD8 znak (CD8+), který je receptor pro MHC I, ale mohou reagovat i na alergen navázaný na MHC II 81. Tc-lymfocyty jako odpovìï na cizí antigeny zahajují cytotoxický efekt 102 a inhibicí imunologicky aktivních bunìk mohou chránit tkánì pøed poškozením zánìtem 91,84,103. Imunohistochemickým vyšetøením byla v kùži psù s CAD prokázaná pøevaha CD4+ lymfocytù 104,105, ale pøi sekundární bakteriální infekci je viditelné zvyšování CD8+ lymfocytù 84,103. Tøetí podskupinu pøedstavují regulaèní T-lymfocyty (Treg), které svými cytokiny (IL-10, TGF-, FOXP3) snižují efekt dalších zánìtlivých bunìk (mastocyty, bazofily, eozinofily) 101. Zejména pak cytokiny IL-10 a TGF- jsou dùležitou souèástí periferní tolerance k vnìjším alergenùm 101. 71

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Th-lymfocyty se dále dìlí podle svých produktù a funkce na Th1 (IL-2, IL-12, TNF, IFN, STAT4, SOCS3, T-bet) a Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, STAT6, SOCS5, GATA-3) 106,107,108. Th1-lymfocyty chrání organismus proti infekci, ovlivòují chronickou fázi hypersenzitivity, makrofágovou aktivitu, produkci opsonizaèních a komplement-fixaèních protilátek (IgG a IgM) a cytotoxicitu stimulací NK-bunìk (natural killer). Th2-lymfocyty chrání pøed parazitární infekcí, ovlivòují rozvoj mastocytù a eozinofilù, snižují produkci IgG 1 a stimulují B-lymfocyty 102. Produkce Th1 lymfocytù se s vìkem u psù mírnì zvyšuje a Th2 se snižuje 109. Pro sledování polarizace imunologické odpovìdi (Th1 versus Th2) pøi CAD se používá srovnání hladin exprese mrna mediátorù typických pro danou subpopulaci, nejèastìji pomocí qrt-pcr. V minulosti byla urèena pøevaha Th2 odpovìdi, stejnì jako v humánní medicínì 110. Za klíèové pro potvrzení Th2 polarizace byla považována zvýšená hladina exprese genu pro IL-4 v zánìtlivé kùži 47,112,113 a periferní krvi 114. Vzhledem k prùkazu zvýšených hladin exprese jak Th1, tak Th2 mediátorù je nyní alergická reakce u psù popisovaná jako bifázická se smíšenou polarizací zánìtlivé odpovìdi. Zvýšení hladiny mrna pro Th1 cytokiny (IL-2, IL-12p35, IFN-, TNF- ) mùže být zdùvodnìné reakcí na sekundární infekci nebo pøechodem z akutní do chronické fáze zánìtu 65,115. Díky nedávným studiím, kdy po reakci s alergenem nedošlo ke zmìnì hladiny mrna pro IL-4 a IL-13 (Th2) 116, ale významnì poklesla hladina mrna pro TGF- a IL-10 (Treg) 115,116, lze vyvodit závìr, že alergická reakce vzniká na základì špatné funkce regulaèních T-lymfocytù a tzv. prolomením tolerance k vnìjším alergenùm 115,116. Nejnovìjším cytokinem s dùležitou rolí v patogenezi je IL-31, jehož mrna byla prokázána v aktivovaných PBMC (peripheral blood mononuclear cells) 117 a v séru psù s CAD 118. Nikdy nebyla mrna IL-31 izolována v kùži 117,118. Receptor pro IL-31 byl nalezen na monocytech, epidermálních keratinocytech a v nervových gangliích dorzálních koøenù 119 a byl potvrzen stimulaèní vliv INF- na jeho expresi 119. V kùži mohou být lymfocyty aktivovány rùznými cestami setkáním se svými specifickými alergeny-antigeny nebo bakteriálními superantigeny 120, prezentací alergenspecifického komplexu s IgE dendritickými buòkami 120, prozánìtlivými produkty z bakterií, virù a kvasinek, které aktivují leukocyty 121 a cytokiny z korneocytù, napø. tymickým stromálním lymfopoietinem (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 122,123. Dùležitými mediátory bunìèné imunity jsou transkripèní faktory, které ovlivòují tvorbu cytokinù na jaderné úrovni. Dùležitými transkripèními faktory jsou GATA-3 a STAT-6 (signal transducer and activator of transcription) pro Th2 a T-box exprimované v T-buòkách (Tbet) a STAT-4 pro Th1 124,125, supresory cytokinové signalizace (SOCS), které negativnì regulují cytokinové signály z interakce mezi jejich receptory a následnými intracelulárními signálními molekulami (napø. Janus kináza JAKs) 126, TxK, který je exprimován jen Th1 a naivními T-lymfocyty a reguluje transkripci genu pro IFN- 127 a poly(adp-ribosa)-polymeráza-1 (PARP-1) 128,129,130, která má pøímý efekt na DNA 129. Bunìèná imunita by mohla být ovlivnìná také vertikálním pøenosem z feny na štìòata kojením nebo pøenosem pøes placentu, jak bylo popsáno v humánní medicínì 131. V mateøském mléce bylo zjištìno nìkolik cytokinù, které mohou ovlivnit imunitní systém novorozenìte 132 rozvíjet Th1 a Th2 odpovìï (IFN-, IL-4), tvoøit imunotoleranci na nìkteré alergeny (TGF-, IL-10), stimulovat tvorbu IgA a potlaèovat tvorbu IgE (TGF- ) 133. V mléce byly nalezeny také B- a T-lymfocyty, které mohou procházet pøes støevní bariéru. Tyto lymfocyty mohou obsadit lymfatické orgány a pøežívat zde dlouhodobì jako pamìśové buòky, které po setkání s alergenem rozvíjejí specifickou Th2 odpovìï 134. Chemokiny jsou malé chemotaktické peptidy, které se úèastní vrozené i získané imunity selektivním pøitahováním zánìtlivých bunìk do místa zánìtu 135. Chemokinový receptorový signál zahrnuje rùzné dráhy, které zvyšují bunìènou životnost, genetickou expresi a zajišśují pøímou bunìènou migraci 136. Po navázání chemokinu na povrch leukocytu následuje adheze k endotelu cév a migrace z krevního øeèištì do intervaskulárního prostoru 137. Leukocyty dále migrují do lézí pomocí gradientu po navázání chemokinù na intercelulární matrix 137. Chemokin CCL1 je produkován dendritickými buòkami, mastocyty a dermálními endoteliálními buòkami bìhem atopického kožního zánìtu v reakci na alergen navázaný na IgE. Receptorem pro CCL1 je CCR8, který je na povrchu T-lymfocytù a dendritických bunìk 135, a buòky jsou tak specificky pøitahovány do místa zánìtu 138. Navíc reakce pøes CCR8 mùže zvyšovat životnost buòky a chrání diferencované buòky pøed pøirozenou apoptózou 138. Za zdroj chemokinu TARC (thymus and activation-regulated chemokin) jsou považovány epidermální keratinocyty v zánìtlivé kùži u psù s CAD 139 a jeho receptorem je CCR4, který se nachází na Th2 lymfocytech 140. TARC a CCR4 byly exprimovány jen v zánìtlivé kùži psù s CAD 141,142. Dalšími dùležitými chemokiny jsou P-selektin, jehož hodnoty v zánìtlivé kùži u psù s CAD byly až ètyønásobné ve srovnání se zdravou kontrolou 143, a ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), který byl pozorován v endotelu cév a mastocytech 143. Neoexprese ICAM-1 je popisována v bazální vrstvì epidermis 144 a na zvyšování jeho hladiny má hlavní podíl TNF- 145. Další buòky zahrnuté v alergické reakci. V patogenezi CAD hrají významnou roli i další zánìtlivé buòky mastocyty, eozinofily, neutrofily, lymfocyty, antigen prezentující dendritické buòky a monocyty. Jejich pøítomnost byla pozorována jak v periferní krvi, tak v histologických øezech kùže 146. Nález neutrofilù v histologických øezech je vysvìtlován pøedevším jako reakce na sekundární bakteriální infekci, která je èastou komplikací AD 144. Mastocyty mají dùležitou roli v hypersenzitivitì I. typu 147 a po navázání alergen-specifického IgE na Fc R1 receptor uvolòují zánìtlivé mediátory histamin 148, tryptázu 149,150, chymázu 150, leukotrieny 151, TNF (tumor nekrotizující faktor ) 152 a jiné cytokiny 153. U psù s CAD je popsána vyšší senzitivita kožních mastocytù na alergeny 154. Jejich poèet se mùže lišit v rùzných oblastech tìla, kdy nejvìtší koncentrace je na ušních boltcích 155,156 a na ventrální stranì interdigitálního prostoru 155, což potvrdilo 72

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. souvislost s rozvojem primárního pruritu právì v tìchto oblastech (predilekèní místa). Eozinofily chrání organismus pøed parazity a mohou se úèastnit hypersenzitivity I. typu 146. Tyto buòky mají sekretorickou a fagocytární funkci 157. Jejich cytoplazmatická granula obsahují silnì bazický protein 146, kationický protein, peroxidázu a lysozomální enzymy 157. Do místa zánìtu jsou pøitahovány pomocí chemoatraktantù (histamin, souèást komplementu 5a, leukotrien B 4, parazitární extrakt aj.) 157,158. Na svém povrchu mají vazebné receptory pro IgG a nízkovazebné receptory pro IgE 157. K uvolòování obsahu granul dojde jako odpovìï na stimulaci tìchto receptorù 159 a je velmi pomalé 159. V histologických øezech zdravé kùže jsou pozorovány ojedinìle, ale u psù s AD se vyskytují hojnì 144,160. V periferní krvi je jejich poèet zvýšený, ale eozinofilie je popisována výjimeènì 110,161. Mastocyty a eozinofily jsou rozpoznávány jako dominantní v alergické reakci a èasto spolu kooperují v pozdní a chronické fázi zánìtu 162. Komunikují spolu nejen pomocí mediátorù, ale také pøímo pøes interakci ligandových receptorù (CD2-like CD48 a 2B4). Toto spojení je oznaèováno jako efektorová jednotka, která hraje dùležitou roli v udržování alergické reakce. Mastocyty zvyšují životnost eozinofilù pomocí GM-CSF (granulocyty-macrophagy colony stimulation factor) nebo specificky pøes fyzický kontakt receptorù 163. Toto spojení je tzv. bidirekcionální (ovlivòují se navzájem) a skrze nìj eozinofily zvyšují uvolòování mediátorù z mastocytù. Mastocyty zvyšují eozinofilní degranulaci bez závislosti na kontaktu receptorù. Pøi dlouhodobém spojení dochází také ke zvýšení exprese ICAM-1 na eozinofilech a uvolòování TNF- 164. Bazofily mohou fungovat jako antigen prezentující buòky (APCs) a podílí se na zahájení nebo udržování Th2 odpovìdi 165,166. Bazofily jsou pøitahovány a akumulovány v místì zánìtu pomocí prostaglandinu D2 (PGD2) tvoøeného v mastocytech. Receptor pro PGD2 byl nalezen také na Th2 lymfocytech a eozinofilech 165. Ve zdravé kùži jsou tøi populace dendritických bunìk epidermální Langerhansovy buòky (LC) s Bierbekovými granuly, rezidentní dermální dendritické buòky 167 a plazmocytární dendritické buòky 168. V prùbìhu zánìtu se objevuje další podskupina zánìtlivé epidermální dendritické buòky (IDEC), které také obsahují Bierbekova granula 168. IDEC hrají dùležitou roli v chronické fázi AD produkcí IL-12 a IL-18 30,169. Všechny epidermální i dermální populace dendritických bunìk pøi AD exprimují na svém povrchu FcεRI 170,171 a po navázání IgE produkují IL-16 a IL-13, který pøitahuje do místa zánìtu monocyty, IDEC a CD4+ T-lymfocyty 172. U psù s AD bylo nalezeno signifikantnì víc dendritických bunìk oproti zdravé kontrole 173. Do periferní tkánì se dostávají ještì nezralé prekurzory, které bìhem svého dozrávání vychytávají antigeny nebo alergeny. Po stimulaci zánìtlivými mediátory (IL-1, TNF-, CD40, virovými nebo bakteriálními produkty) dendritické buòky dozrávají a migrují do drénujících mízních uzlin, kde ovlivòují naivní a pamìśové T-lymfocyty pøedložením alergenu navázaného na MHC II a zahajují imunitní reakci 174. Zralé buòky ztrácí schopnost zachytávat antigen a odpovídat na prozánìtlivé cytokiny, ale exprimují chemokinový receptor CCR7, který napomáhá pøímé migraci do aferentních mízních uzlin 175,176. Keratinocyty u psù s CAD mohou reagovat pod vlivem cytokinù a alergenù produkcí GM-CSF 177, TSLP (thymic stromal lymphopoietin) 178 a SCF (stem cell factor) 179. TSLP je cytokin uvolòovaný po stimulaci toll-like receptorù (TLR) a byla zjištìna jeho zvýšená exprese u psù s CAD 178. TSLP pùsobí na dendritické buòky, které mìní naivní T-buòky na Th2-lymfocyty prezentací antigenu a uvolòováním stimulaèních mediátorù 123 a spouští tak alergickou reakci 122. U psù byl nalezen SNPs v kandidátních genech pro TSLP u všech zkoumaných plemen 45. SCF zvyšuje degradaci mastocytù po navázání na Fc RI 179. Keratinocyty mohou skladovat také inaktivní prekurzor IL-18, jenž prohlubuje mastocytózu, pøispívá k akumulaci Th2-cytokinù a k nárùstu hladiny IgE a histaminu 180. Zánìtlivé mediátory a antimikrobiální peptidy. Role histaminu jako klíèového mediátoru pro rozvoj CAD nebyla potvrzena 181. Mìøení hladiny histaminu v periferní krvi psù s AD ukázalo podobné 160 nebo nižší hodnoty 182 než u zdravé kontroly. Leukotrieny (LT) jsou potentní biologické mediátory tvoøené de novo z kyseliny arachidonové pomocí 5-lipooxygenázy a jsou pøítomny v kùži pøi jakýchkoliv zánìtlivých kožních onemocnìních (pyodermie, seborea, AD, alergie na bleší kousnutí) bez rozdílu hladiny 183,184. Rùzné buòky jsou schopny syntetizovat LT 185 buòky kostní døenì, neutrofily 186, makrofágy a epidermální buòky 187. U psù s CAD byla zjištìna vyšší produkce LTB 4 v neutrofilech než u zdravé kontroly 188. LT hrají dùležitou roli v patogenezi CAD 112,183,186 a byla potvrzena pozitivní korelace mezi hladinou leukotrienu B 4 (LTB 4 ) a pruritem 183. Antimikrobiální peptidy (AMP) jsou majoritní souèástí vrozené i získané imunity proti bakteriím, virùm a plísním u lidí i psù 189,190 a mohou pøímo modulovat imunitní odpovìï u vyšších organismù 191. AMP jsou uvolòovány z keratinocytù, sebocytù, mastocytù, neutrofilù a NK-bunìk 192. Døíve se pøedpokládalo, že pøíèinou sekundární infekce pøi CAD je pokles koncentrace AMP, ale nìkteré studie naopak popisují zvýšení množství AMP 193 a navrhují jako možnou pøíèinu sekundárních infekcí defekt ve funkci tìchto peptidù 193,194. Role alergenù v CAD. Klinické studie prokázaly, že alergeny zpùsobující CAD zahrnují domácí roztoèe, skladištní roztoèe, pyly trav, køovin a stromù, spory plísní, zvíøecí epitelie, hmyzí antigeny atd. 15,195,196,197,198 Zastoupení jednotlivých alergenù se liší v jednotlivých pracích z dùvodu odlišného klimatu a kontinentu, ale mnohdy také kvùli nestandardnímu složení aplikovaných alergenù u rùzných výrobcù, které se mohou lišit zdrojem, zpracováním a biologickými vlastnostmi antigenù 195. Nejèastìjším alergenem u psù s CAD v rùzných geografických oblastech byly antigeny z domácích roztoèù 195,197,199,200,201,202,203. Existují dvì teorie, jak alergeny mohou pronikat do tìla inhalací nebo pøímo perkutánnì. Inhalace alergenù (tzv. aeroalergenù) byla vyslovena již na poèátku 204, ale pozdìji byla její role upozadìna, protože respiraèní obtíže se vyskytují vzácnì a naopak vìtšina zvíøat s respiraèními symptomy nevykazovala kožní léze 205. V tuto chvíli není možné s jistotou potvrdit cestu vstupu alergenù do 73

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 organismu, ale èastìji se pøiklání k perkutánnímu vstupu, i když inhalaci není možné vylouèit 206. Perkutánní prùnik alergenù by mohl být klíèový vzhledem ke klinickému pozorování a histopatologickým nálezùm na predilekèním místech na ventrální stranì trupu (axila, tøísla) a v interdigitálních prostorech obdobnì jako u kontaktní dermatitidy 86,196. Alergie na bleší kousnutí (FAD) je stále považována za nejèastìjší alergické onemocnìní u psù 24. Studie potvrdily, že CAD predisponuje k rozvoji intradermální reakce na bleší alergen a pøípadnému klinickému rozvoji alergie na bleší kousnutí 207. U CAD jsou èasté stafylokokové a malaseziové infekce 24. Vztah mezi stafylokokovou infekcí a CAD se dá vysvìtlit na základì tìchto hlavních principù: zvyšování pøilnavosti bakterií na korneocyty 24,208,209,210,211, imunitnì zprostøedkované odpovìdi na èásti stafylokokù jako alergeny (exotoxiny, endotoxiny) 212 a abnormalitami v imunitním systému u pacientù s CAD 212. Stafylokokové a kvasinkové infekce mohou zhoršovat nebo také samy zpùsobovat pruritus a samotné onemocnìní 24,213,214,215,216. Kvasinky obdobnì jako bakterie obsahují látky, které mohou pøímo vyvolat zánìtlivou odpovìï 217 a tím zhoršovat klinické pøíznaky AD. Fáze alergické reakce. Pøestože podle definice alergická reakce pøedstavuje zástupce hypersenzitivity I. typu, u nìkterých psù se èastìji než u lidí mùže rozvíjet hypersenzitivní reakce IV. typu jako kontaktní dermatitida 218. Alergická reakce se dìlí na akutní a chronickou fázi nejen èasovým odstupem, ale také charakteristickými mediátory a pochody v kùži. Akutní fáze je charakteristická CD4+ Th2 lymfocyty a eozinofily a uvolòováním prozánìtlivých cytokinù (IL-4, IL-5, IL-13) 219,220. Chronická fáze u AD ukazuje pøevahu Th1-lymfocytù, makrofágù a cytokinù (IL-2, IL-12, IFN-, IL-18) 145,221. Stejnì jako akutní, tak i chronická fáze alergického zánìtu vykazuje znaky pro všechny skupiny T odpovìdí (Th1, Th2 a Treg) 83. Pøi akutní fázi onemocnìní pronikají alergeny pøes porušenou kožní bariéru. Zde se na nì naváží alergen-specifické IgE a jsou vychytávány epidermálními antigen prezentujícími buòkami a putují do dermis a regionálních mízních uzlin. Keratinocyty, které jsou aktivovány mikrobiálními produkty a mediátory uvolnìnými z bunìk, uvolòují další cytokiny a chemokiny. Po navázání IgE na povrch dermálních mastocytù se z jejich granul uvolòuje histamin, proteázy, chemokiny a cytokiny. Dochází zde k èasnému vyplavení granulocytù (neutrofily, eozinofily), alergen-specifických T-lymfocytù a dendritických bunìk. Th2-lymfocyty jsou aktivovány alergeny navázanými pøes antigen prezentující buòky (zejména Langerhansovy buòky) a produkují prozánìtlivé interleukiny (IL-4, IL-13). Dochází k pøitahování makrofágù a eozinofilù, stimulují je k produkci IL-12, který aktivuje Th1-lymfocty k produkci IFN- a je zahájena chronická fáze 219. Mediátory uvolnìné z atrahovaných bunìk zpùsobují klinické pøíznaky AD (erytém, pruritus). K perzistentní zánìtlivé odpovìdi v kùži mohou také pøispívat mikroorganismy, sebepoškozování pacienta a neuromediátory. Pozdní fáze reakce je charakteristická infiltrací kùže neutrofily, eozinofily, bazofily 222 a mononukleárními buòkami 223, což se projeví klinicky ztluštìním, ztvrdnutím, edémem, pruritem a erytémem 224,225. Histopatologickým vyšetøením kožních bioptátù bylo u psù s CAD potvrzeno, že chronická alergická reakce po intradermální aplikaci víc odpovídá nálezu u psù se spontánní CAD 226,227. Literatura MVDr. Zlata Hošková Veterinární klinika s pohotovostí Gellnerova 8 637 00 Brno-Jundrov e-mail: zlatka.hoskova@gmail.com 1. Halliwell R, Revised nomenclature for veterinary allergy. Vet Immunol Immunopathol 114:2007 2008, 2006. 2. Olivry T, DeBoer DJ, Griffin CE, Halliwell REW, Hill P, Hillier A, Marsella R, Sousa CA. The ACVD task force on canine atopic dermatitis: forewords and lexicon. Vet Immunol Immunopathol 81:143 146, 2001. 3. Hillier A, Griffin CE. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (X): is there a relationship between canine atopic dermatitis and cutaneous averse food reaction? Vet Immunol Immunopathol 81:227 231, 2001. 4. White SD. Food hypersensitivity in 30 dogs. J Am Vet Med Assoc 188:695 8, 1986. 5. Carlotti DN, Remy I, Prost C. Food allergy in dogs and cats. A review and report of 43 cases. Vet Dermatol 1:55 62, 1990. 6. Rosser E., Jr. Diagnosis of food allergy in dogs. J Am Vet Med Assoc 203:259 262, 1993. 7. Harvey RG. Food allergy and dietary intolerance in dogs: A report of 25 cases. J Sm Anim Prac 43:203 207, 1993. 8. Chesney CJ. Food sensitivity in the dog: a quantitative study. J Small Anim Prac 43:203 7, 2002. 9. Peterson S. Food hypersensitivity in 20 dogs with skin and gastrointestinal signs. J Small Anim Prac 36:529 34, 1995. 10. Reedy LM, Miller WH, Willemse T. 1997. Allergic Skin Disease of the Dog and Cat. In: Reedy LM, Miller WH, Willemse T. (Eds). Allergic Skin Diseases of the Dog and Cat, 2nd Edition. W. B. Saunders, London, UK; pp. 33 44, 116 188. 11. Scott DW, Paradis M. A surfy of canine and feline skin disorders seen in a university practice: Small animal clinic, University of Montreal, Saint-Hyacinthe, Quebec (1987 1988). Can Vet J 31:830 835, 1990. 12. Carlotti DN, Costargent F. Analysis of positive skin test in 449 dogs with allergic dermatitis. Eur J Comp An Pract 4:42 59, 1994. 13. Saridomichelakis MN, Koutinas AF, Gioulekas D, Leontidis L. Canine atopic dermatitis in Greece: Clinical observations and the prevalence of possitive intradermal test reactions in 91 spontaneous cases. Vet Immunol Immunopathol 69:61 73, 1999. 14. Chamberlain KW. Atopic (allergic) dermatitis. Vet Clin N Am 4:29 39, 1974. 15. Nesbitt GH. Canine allergic inhalant dermatitis: a review of 230 cases. J Am Vet Med Assoc 172:55 60, 1978. 16. Hillier A, Griffin CE. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (I): incidence a prevalence. Vet Immunol Immunopathol 81:147 151, 2001. 74

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 17. Frick OL, Brooks DL. Immunoglobulin E antibodies to pollens augmented in dogs by virus vaccines. Am J Vet Res 44:440 445, 1983. 18. Hagel I, Lynch NR, Pérez M, Di Prisco MC, López R, Rojas E. Modulation of the allergic reactivity of slum children by helminthic infection. Parasite Immunol 15:311 315, 1993. 19. Lynch NR, Hagel I, Pérez M, Di Prisco MC, López R, Alvarez N. Effect of anthelmintic treatment on the allergic reactivity of children in a tropical slum. J. Allergy Clin Immunol 92:404 411, 1993. 20. Brooks C, Pearce N, Douwes J. The hygiene hypothesis in allergy and asthma: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 13:70 77, 2013. 21. Looringh van Beeck FA, Hoekstra H, Brunekreef B, Willemse T. Inverse association between endotoxin exsposure and canine atopic dermatitis. Vet J 190:215 219, 2011. 22. Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol 22:125 137, 2010. 23. Lund EM, Armstrong PJ, Kirk CA, Kolar LM, Klausner JS. Health status and population characteristics of dogs and cats examined at private veterinary practices in the United States. J Am Vet Med Assoc 214:1336 1341, 1999. 24. Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Skin immune system and allergic skin disease. In: Scott DW, Miller WH, Griffin CE. (Eds), Muller and Kirk s Small Animal Dermatology, 6th Edition. W. B. Saunders, Philadelphia; pp. 543 666, 2001. 25. Barnes KC. An update on the genetics of atopic dermatitis: Scratching the surface in 2009. J. Allergy Clin Immunol 125:16 29. e11, 2010. 26. Picco F, Zini E, Nett C, Naegeli C, Bigler B, Rüfenach S, Roosje P, Ricklin Gutzwiller R, Wilhelm S, Pfister J, Meng E, Favrot C. A prospective study on canine atopic dermatitis and food-induced allergic dermatitis in Switzerland. Vet Dermatol 19:150 155, 2008. 27. Nødvedt A, Guitian J, Egenvall A, Emanuelson U, Pfeiffer DU. The spatial distribution of atopic dermatitis cases in a population of insured Swedish dogs. Prev Vet Med 78:210 222, 2007. 28. Nødvedt A, Bergvall K, Sallander M, Engevall A, Emanuelson U, Hedhammar Å. A case-control study of risk factors for canine atopic dermatitis among boxer, bullterier and West Highland white terrier dogs in Sweden. Vet Dermatol 18:309 315, 2007. 29. Bieber T, Novak N. Pathogenesis of atopic dermatitis: New developments. Curr Allergy Asthma Rep 9:291 294, 2009. 30. Bieber T. Mechanism of disease: atopic dermatitis. New Eng J Med 358:1483 1494, 2008. 31. DeBoer DJ, Hill PB. Serum immunoglobulin E concentrations in West Highland White Terrier puppies do not predict development of atopic dermatitis. Vet Derm 10:275 281, 1999. 32. Griffin CE. Canine atopy disease. In: Griffin CE, Kwochka K, MacDonald J. (Eds.), Current Veterinary Dermatology, The Science and Art of Therapy. Mosby Year Book, St. Luis; 1993:pp. 99 120. 33. Koch HJ, Peters S. Allergische Reaktionen der Haut. Drupa-Verlag, Bad Schwartan; 1996:14 48. 34. Willemse A, van den Brom WE. Investigations of the symptomatology and the significance of immediate skin test reactivity in canine atopic dermatitis. Res Vet Sci 34:261 265, 1983. 35. Wilhelm S, Kovalik M, Favrot C. Breed-associated phenotypes in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 22:143 149, 2011. 36. Willemse T. Comparative aspects of canine and human atopic dermatitis. Semin. Vet Med Surg Small Anim 3:255, 1988. 37. Marsella R, Olivry T. Animal models of atopic dermatitis. Clin Dermatol 21:122 133, 2003. 38. Olesen AB. Role of the early environment for expression of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 45:S37 S40, 2001. 39. Marsella R, Sousa CA, Gonzales AJ, Fadok VA. Current understanding of the pathophysiologic mechanisms of canine atopic dermatitis. J Am Vet Med Assoc 241:194 207, 2012. 40. Merryman-Simpson AE, Wood SH, Fretwell N, Jones PG, McLaren WM, McEwan NA, Clements DN, Carter SD, Ollier WE, Nuttal T. Gene (mrna) expression in canine atopic dermatitis: microarray analysis. Vet Dermatol 19:59 66, 2008. 41. Roque JB, O Leary CA, Duffy DL, Kyaw-Tanner M, Latter M, Mason K, Vogelnest L, Shipstone M. IgE Responsiveness to Dermatophagoides farinae in West Highlands White Terrier Dogs Is Associated with Region on CFA 35. J Hered 102:S74 S80, 2011. 42. Roque JB, O Leary CA, Duffy DL, Kyaw-Tanner M, Gharahkhani P, Vogelnest L, Mason K, Shipstone M, Latter M. Atopic dermatitis in West Highlands white terriers is associated with 1,3-Mb region on CFA 17. Immunogenetics 64:209 219, 2012. 43. Wood SH, Clements DN, Ollier WE, Nuttal T, McEwan NA, Carter SD. Gene expression in canine atopic dermatitis and correlation with clinical severity scores. J Dermatol Scien 55:27 33, 2009. 44. Wood SH, Ke X, Nuttal T, McEwan N, Ollier WE, Carter SD. Genome-wide association analysis of canine atopic dermatitis and identification of disease related SNPs. Immunogen 61:765 772, 2009. 45. Wood SH, Ollier WE, Nuttal T, McEwan NA, Carter SD. Despite identifying some shared gene associations with human atopic dermatitis the use of multiple dog breeds from various locations limits detection of gene associations in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 138:193 197, 2010. 46. McCarthy MI, Hirschhorn JN. Genome wide association studies: potential next steps on a genetic journey. Hum Mol Genet 17:R156 R165, 2008. 47. Nuttal TJ, Knight PA, McAleese SM, McAleese SM, Lamb JR, Hill PB. Expression of Th1, Th2 and immunosupressive cytokine gene transcripts in canine atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 32:789 795, 2002. 48. Caudi E, Schmidt R, Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin. Nat Rev Mol Cell Biol 6:328 340, 2005. 49. Elias PM, Goerke J, Friend DS. Mammalian epidermal barrier layer lipids: composition and influence on structure. J Invest Dermatol 69:535 546, 1977. 50. Chung TH, Oh JS, Lee YS, Kang KS, Jung JW, Youn HY, Hwang CY. Elevated serum levels of s100 calcium binding protein A8 (S100A8) reflect disease severity in canine atopic dermatitis. J Vet Med Sci 72:693 700, 2010. 51. Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, Klopp N, Wagenpfeil S, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Palmer CNA, Jenneck C, Maintz L, Hagemann T, Behrendt H, Ring J, Nothen MM, McLean WHI, Novak N. Loss-of-function variations with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol118:214 219, 2006. 52. Marsella R, Girolomoni G. Canine Models of Atopic Dermatitis: a Usefull Tool with Uptapped Potential. J Invest Dermatol 129:2351 2357, 2009. 53. Schwartzman RM. Immunologic studies of progeny of atopic dogs. Am J Vet Res 45:375 378, 1984. 54. Shaw SC, Wood JLN, Freeman J, Littlewood JD, Hannant D. Estimation of heritability of atopic dermatitis in Labrador and Golden Retrievers. Am J Vet Res 65:1014 1020, 2004. 55. Nuttall T. The genomics revolution: will canine atopic dermatitis be predictible and preventable? Vet Dermatol 24:10-e4, 2013. 56. Elias PM. The skin barrier as an innate immune element. Semin Immunopathol 29:3 14, 2007. 57. Proksch E, Brandner JM, Jensen J.-M. The skin: an indispensable barrier. Exp Dermatol 17:1063 72, 2008. 58. Brattsand M, Stefansson K, Lundh C, Haasun Z, Egelrud T. A Proteolytic Cascade of Kallikreins in the Stratum Corneum. J Invest Dematol 124:198 203, 2005. 59. Caubet C, Jonca N, Brattsand M, Guerrin M, Bernard D, Schmidt R, Egelrud T, Simon M, Serre G. Degradation of Corneodesmosome Pro- 76

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. teins by Two Serine Proteases of the Kallikrein Family, SCTE/KLK5/ hk5 and SCCE/KLK7/hK7. J Invest Dermatol 122:1235 1244, 2004. 60. Nemez Z, Steinert PM. Bricks and mortar of the epidermal barrier. Exp Mol Med 31:5 19, 1999. 61. Inman AO, Olivry T, Dunston SM, Monteiro-Riviere NA, Gatto H. Electron Microscopic Observations of Stratum Corneum Intercellular Lipids in Normal and Atopic Dogs. Vet Pathol 38:720 3, 2001. 62. Piekutowska A, Pin D, Rème CA, Gatto H, Haftek M. Effects of topically applied preparation of epidermal lipids on the stratum corneum barrier of atopic dogs. J Compar Pathol 138:197 203, 2008. 63. Marsella R, Samuelson D, Doerr K, Hightower K, Harrington L. Defective Barrier Function in an Experimental Model of Atopic Dermatitis in High IgE Producing Beagles. Dermatitis 19:219 238, 2008. 64. Marsella R, Olivry T, Maeda S. Cellular and cytokine kinetics after epicutaneous allergen challenge (atopy patch testing) with house dust mites in high-ige Beagles. Vet Dermatol 17:111 120, 2006. 65. Marsella R, Samuelson D, Doerr K. Transmission electron microscopy studies in an experimental model atopic dermatitis. Vet Dermatol 21:81 88, 2010. 66. Bäumer W, Roßbach K, Mischke R, Reines I, Langbein-Detsch I, Lüth A, Kleuser B. Decreased Concentration and Enhanced Metabolism of Sphingosine-1-Phosphate in Lesional Skin of Dogs with Atopic Dermatitis: Disturbed Sphingosine-1-Phosphate Homeostasis in Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol 131:266 268, 2011. 67. Shimada K, Yoon J.-S, Yoshihara T, Iwasaki T, Nishifuji K. Increase in transepidermal water loss and decrease in ceramide content in lesional and non-lesional skin of dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 20:541 546, 2009. 68. Arikawa J, Ishibashi M, Kawashima M, Takagi Y, Ichikawa Y, Imokawa G. Decreased Levels of Sphingosine, a Natural Antimicrobial Agent, may be Associated with Vulnerability of the Stratum Corneum from Patiens with Atopic Dermatitis to Colonization by Staphylococcus aureus. J Invest Dermatol 119:433 9, 2002. 69. Theerawatanasirikul S, Sailasuta A, Thanawongnuwech R, Suriyaphol G. Alterations of keratins, involucrin and filaggrin gene expression in canine atopic dermatitis. Res Vet Sci 93:1287 1292, 2012. 70. Baurecht H, Irvine AD, Novak N, Illing T, Büchler B, Ring J, Wagenpfeil S, Weidinger S. Toward a major risk factor for atopic eczema: Meta-analysis of filaggrin polymorphism data. J Allergy Clin Immunol 120:1406 12, 2007. 71. Roque BJ, O Leary CA, Kyaw-Tanner M, Latter M, Mason K, Shipstone M, Vogelnest L, Duffy DL. Haplotype sharing excludes canine orthologous Filaggrin locus in atopy in West Highland White Terriers. Anim Genet 40:793 794, 2009. 72. Marsella R. Does filaggrin expression correlate with severity of clinical signs in dogs with atopic dermatitis? Vet Dermatol 24:266 e59, 2013. 73. Salzmann CA, Olivry TJM, Nielsen DM, Paps JS, Harris TI, Olby NJ. Genome-wide linkage study of atopic dermatitis in West Highland White Terriers. BMC Genet 12:37, 2011. 74. Shimada K, Yoshihara T, Yamamoto M, Konno K, Momoi Y, Nishifuji K, Iwasaki T. Transepidermal Water Loss (TEWL) Reflects Skin Barrier Function of Dog. J Vet Med Sci 70:841 843, 2008. 75. Hightower K, Marsella R, Creary E, Dutcher P. Evaluation of transepidermal water loss in canine atopic dermatitis: a pilot study in beagle dogs sensitized to house dust mites. Vet Dermatol 19:108, 2008. 76. Hightower K, Marsella R, Flynn-Lurie A. Effects of age and allergen exposure on transepidermal water loos in a house dust mite sensitized beagle model of atopic dermatitis. Vet Dermatol 21:89 96, 2010. 77. Lee C.-H, Chuang H.-Y, Shih C.-C, Jong S.-B, Chang C.-H, Yu H.-S. Transepidermal water loss, serum IgE and -endorphin as important and independent biological markers for development of tich intensity in atopic dermatitis. British J Dermatol 154:1100 1107, 2006. 78. Beco L, Fontaine J. Corneometry and transepidermal water loss measurements in canines: validation of techniques in healthy Beagle dogs. Ann Med Vet 144:329 333, 2000. 79. Lau-Gillard PJ, Hill PB, Chesney CJ, Budleigh C, Immonen A. Evaluation of a hand-held evaporimeter (VapoMeter ) for the measurement of transepidermal water loss in healthy dogs. Vet Dermatol 21:136 145, 2010. 80. Schiessl B, Zemann B, Hodgin-Pickart LA, de Weck AL, Griot-Wenk M, Mayer P, Nefzger M, Schneider H, Liehl E. Importance of Early Allergen Contact for the Development of a Sustained Immunoglobulin E Response in a Dog Model. Int Arch Allergy Immunol 130:125 134, 2003. 81. Keppel KE, Campbell KL, Zuckermann FA, Greeley EA, Schaeffer DJ, Husmann RJ. Quantitation of canine regulatory T cell populations serum interleukin-10 and allergen-specific IgE concentrations in healthy control dogs and canine atopic dermatitis patiens receiving allergen-specific immunotherapy. Vet Immunol Immunopathol 123:337 344, 2008. 82. Marsella R, Nicklin C, Lopez J. Studies on the role of routes of allergen exsposure in high IgE-producing beagle dogs sensitized to house dust mites. Vet Dermatol 17:306 12, 2006. 83. Schlotter YM, Rutten VPMG, Riemers FM, Knol EF, Willemse T. Lesional skin in atopic dogs shows a mixed Type-1 nad Type-2 immune responsiveness. Vet Immunol Immunopathol 143:20 26, 2011. 84. Taszkun I. Expression of CD3, CD4, CD21, and MHC II lymfocyte antigens and serum IL-10 concentration in dogs with atopic demaitits complicated by purulent dermatitis. Bull. Vet Ins Pulawy 57:365 370, 2013. 85. Halliwell REW. The Localization of IgE in Canine Skin: An Immunofluorescent study. J Immunol 110:422 430, 1973. 86. Olivry T, Moore PF, Affolter VK, Naydan DK. Langerhans cell hyperplasia and IgE expression in canine atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 288:579 585, 1996. 87. Prélaud P. Basophils degranulation test in the diagnosis of canine allergic skin disease. In: Halliwell REW, Tscharner CV. (Eds.). Advances in Veterinary Dermatology, vol. II. Balliere Tyndall, London; 1990: pp. 117 125. 88. Hammerberg B, Bevier D, deboer DJ, Olivry T, Orton SM, Gebhard D, Vaden SL. Auto-IgG anti-ige and IgG IgE immune complex presence and effects on ELISA-based quantitation of IgE in canine atopic dermatitis, demodectic acariasis and helminthiasis. Vet Immunol Immunopathol 60:33 46, 1997. 89. Hill PB, Moriello KA, DeBoer DJ. Concentrations of total serum IgE, IgA, and IgG in atopic and parasitized dogs. Vet Immunol Immunopathol 44:105 113, 1995. 90. Griot-Wenk ME, Busato A, Welle M, Racine BP, Weilenmann R, Tschudi P, Tipold A. Total serum IgE and IgA antibody levels in healthy dogs of different breeds and exposed to different environments. Res Vet Sci 67:239 243, 1999. 91. Racine BP, Marti E, Busato A, Weilenman R, Lazary S, Griot-Wenk ME. Influence of sex and age on serum total immunoglobulin E concentrations in Beagles. Am J Vet Res 60:93 97, 1999. 92. Lauber B, Molitor V, Meury S, Doherr MG, Favrot C, Tengvall K, Bergvall K, Leeb T, Roosje P, Marti E. Total IgE and allergen-specific IgE and IgG antibody levels in sera of atopic dermatitis affected and non-affected Labrador- and Golden retrievers. Vet Immunol Immunopathol 149:112 118, 2012. 93. Chen W, Mempel M, Schober W, Behrendt H, Ring J. Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy 63:1418 1427, 2008. 94. De Weck AL, Mayer P, Schiessl B. Genetics and regulation of the IgE response leading to experimentally induced atopic-like dermatitis in beagle dogs. Proceedings, Ann. Met. Am. Assoc. Vet. Dermatol. Am Col Vet Dermatol, Nashville; 76 77, 1997. 95. Ermel R, Kock M, Griffey S, Reinhart G, Frick OL. The atopic dog: a model for food Allergy Lab Anim Sci 47:40 49, 1997. 77

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 96. Owczarek-Lipska M, Lauber B, Molitor V, Meury S, Kierczak M, Tengvall K, Webster MT, Vidhya Jagannathan V, Schlotter Y, Willemse T, Hendricks A, Bergvall K, Hedhammar A, Gӧran, A, Lindblad-Tok K, Favrot C, Roosje P, Marti E, Leeb T. Two Loci on Chromosome 5 Are Associated with Serum IgE Levels in Labrador Retrievers. PLoS One 6; e39176, 2012. 97. Pucheu-Haston CM, Jackson HA, Olivry T, Dunston S, Hammerberg B. Epicutaneous sensitization with Dermatophagoides farinae induces generalized allergic dermatitis and elevated mite-specific immunoglobulin E levels in a canine model of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 38:667 679, 2008. 98. Mazza G, Whiting AH, Day MJ, Duffus WP. Preparation of monoclonal antibodies specific for the subclasses of canine IgG. Res Vet Sci 57:140 145, 1994. 99. Day MJ, Corato A. Subclass profile of allergen-specific IgG antibodies in atopic dogs. Res Vet Sci 61:136 142, 1996. 100. Sainte-Laudy J, Prost C. Binding of canine anaphylactic antibodies on human basophils: application to canine allergy diagnosis. Vet Dermatol 7:185 191, 1996. 101. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: Novel concepst in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 116:961 68, 2005. 102. Moore PF, Rossitto PV, Danilenko DM, Wielenga JJ, Raff RF, Severns E. Monoclonal antibodies specific for canine CD4 and CD8 define functional T lymfocyte subsets and high-density expression of CD4 by canine neutrophils. Tiss. Antig Imm Resp Genet 40:75 85, 1992. 103. Fiorentini S, Licenziati S, Alessandri G, Castelli F, Caligaris S, Bonafede M, Grassi M, Garrafa E, Balsari A, Turano A, Caruso A. CD11b Expression Identifies CD8+ CD28+ T Lymphocytes with Phenotype and Function Both Naive/Memory and Effector Cells. J Immunol 166:900 907, 2001. 104. Maeda S, Ohmori K, Yasuda N, Kurata K, Sakaguchi M, Masuda K, Ohno K, Tsujimoto H. Increase of CC chemokine receptor 4-positive cells in the peripheral CD4 + cells in dogs with atopic dermatitis or experimentally sensitized to Japanese cedar pollen. Clin Exp Allergy 34:1467 1473, 2004. 105. Sinke JD, Thepen T, Bihari IC, Rutten VPMG, Willemse T. Immunophenotyping of skin-infiltrating T-cell subsets in dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 57:13 23, 1997. 106. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T-lymphocytes. Nature 383:787 793, 1996. 107. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. Two types of murine helper T-cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 136:2348 2357, 1986. 108. Romagnani S, Parronchi P, D Elios MM, Romagnani P, Annunziato F, Piccini M-P, Manetti R, Sampognaro S, Mavilia C, De Carli M, Maggi E, Del Prete GF. An Update on Human Th1 and Th2 Cells. Int Arch Allergy Immunol 113:153 156, 1997. 109. Horiuchi Y, Nakajima Y, Nariai Y, Asanuma H, Kuwabara M, Yukawa M. Th1/Th2 balance in canine peripheral blood lymphocytes A flow cytometric study. Vet Immunol Immunopathol 118:179 185, 2007. 110. Hayashiya S, Tani K, Morimoto M, Hayasaki T, Hayasaki M, Nomura T, Une S, Nakaichi M, Taura Y. Expression of T helper 1 and T helper 2 Cytokine mrnas in Freshly Isolated eripheral Blood Mononuclear Cells from Dogs with Atopic Dermatitis. J Vet Med A 49:27 31, 2002. 111. Fujiwara S, Yasunaga S, Iwabuchi S, Masuda K, Ohno K, Tsujimoto H. Cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from dogs experimentally sensitized to Japanese cedar pollen. Vet Immunol Immunopathol 93:9 20, 2003. 112. Olivry T, Dean GA, Tompkins MB, Dow JL, Moore PF. Toward a canine model of atopic dermatitis: amplification of cytosine-gene transcripts in the skin of atopic dogs. Exp Dermatol 8:204 211, 1999. 113. Sinke JD, Rutten VPMG, Willemse T, Thepen. Immune dysregulation in atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 87:351 356, 2002. 114. Shida M, Kadoya M, Park S.-J, Nishifuji K, Momoi Y, Iwasaki T. Allergen-specific immunotherapy induced Th1 shift in dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 102:19 31, 2004. 115. Nuttal TJ, Knight PA, McAleese SM, Lamb JR, Hill PB. T-helper 1, T-helper 2 and immunosuppressive cytokines in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 87:379 384, 2002. 116. Maeda S, Tsuchida H, Marsella R. Allergen challenge decreases mrna expression of regulatory cytokines in whole blood of high-ige beagles. Vet Dermatol 18:422 426, 2007. 117. Mizuno T, Kanbayashi S, Okawa T, Maeda S, Okuda M. Molecular cloning of canine interleukin-31 and its expression in various tissues. Vet Immunol Immunopathol 131:140 143, 2009. 118. Gonzales AJ, Humprey WR, Messamore JE, Fleck TJ, Fici GJ, Shelly JA, Teel JF, Bammert GF, Dunham SA, Fuller TE, McCall RB. Interleukin-31: its role in canine pruritus and naturaly occurring canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 24:48-e12, 2013. 119. McCandaless EE, Rugg CA, Fici GJ, Messamore JE, Aleo MM, Gonzales AJ. Allergen-induced production of IL-31 by canine Th2 cells and identification of immune, skin, and neuronal target cells. Vet Immunol Immunopathol 157:42 48, 2014. 120. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 361:151 160, 2003. 121. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Gauz T, Gallo RL, Leung DYM. Endogenous Antimicrobial Peptides and Skin Infections in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 347:1151 60, 2002. 122. Liu Y.-J. Thymic stromal lymphoietin: master switch for allergic inflammation. J Exp Med 203:269 273, 2006. 123. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B, Gillet M, Ho S, Antonenko S, Lauerma A, Smith K, Gorman D, Zurawski S, Abrams J, Menon S, McClanahan T, de Waal-Malefyt R, Bazan F, Kastelein RA, Liu Y.-J. Human epithelial cells trigger dendritic cell-mediated allergic inflammation by producing TSLP 3:673 80, 2002. 124. Rengarajan J, Szabo SJ, Glimcher LH. Transcriptional regulation of Th1/Th2 polarization. Immunol. Today 21:479 483, 2000. 125. Zheng W.-P, Flavell RA. The Transcription Factor GATA-3 Is Necessary and Sufficient for Th2 Cytokine Gene Expression in CD4 T Cell. Cell 89:587 96, 1997. 126. Krebs DL, Hilton DJ. SOCS: physiological suppressors of cytokine signaling. J Cell Sci 113:2813 2819, 2000. 127. Kashiwakura J, Suzuki N, Nagafuchi H, Takeno M, Takeba Y, Shimoyama Y, Sakane T. Txk, a Nonreceptor Tyrosine Kinase of the Tec Family, Is Expressed in T Helper Type 1 Cells and Regulates Interferon- Production in Human T-lymphocytes. J Exp Med 190:1147 54, 1999. 128. Kraus WL, Hottinger MO. PARP-1 and gene regulation: progress and puzzle. Mol Aspects Med 34:1109 1123, 2013. 129. Szabó É, Kovács I, Grune T, Haczku A, Virág L. PARP-1: a new player in the asthma field? Allergy 66:811 814, 2011. 130. Von Gunten S, Marsland BJ, von Garnier C, Simon D. Update in clinical allergy and immunology. Allergy 67:1491 1500, 2012. 131. Herrmann M.-E, Donnemann A, Grüters A, Radisch B, Dudenhausen JW, Bergmann R, Coumbos A, Weitzel H.-K, Wahn U. Prospective study of the atopy preventive effect of maternal avoidance of milk and eggs during pregnancy and lactation. Em J Pediatr 155:770 4, 1996. 132. Jones CA, Warner JO. Breast milk as an alternative source of cytokines for offspring. Clin. Exp. Allergy 30:599 601, 2000. 133. Kalliomäki M, Ouwehand A, Arvilommi H, Kero P, Isolauri E. Transforming growth factor- in breast milk: a potential regulator of atopic disease at an early age. J. Allergy Clin Immunol 104:1251 7, 1999. 78

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. 134. Seelig LL, Jr., Billingham RE. Concerning the natural transplantation of maternal lymphocytes via milk. Transplant Proc 13:1245 9, 1981. 135. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 12:121 127, 2000. 136. Rossi D, Zlotnik A. The Biology of Chemokines and Their Receptors. Ann Rev Immunol 18:217 242, 2000. 137. Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis. Science 272:60 67, 1996. 138. Homey B, Steinhoff M, Ruzicka T, Leung DYM. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 118:178 189, 2006. 139. Maeda S, Tsukui T, Saze K, Masuda K, Ohno K, Tsujimoto H, Iwabuchi S. Production of a monoclonal antibody to canine thymus and activation-regulated chemokine (TARC) and detection of TARC in lesional skin from dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 103:83 92, 2005. 140. Imai T, Nagira M, Takagi S, Kakizak M, Nishimura M, Wang J, Gray PW, Matushima K, Yoshie O. Selective recruitment of CCR 4 -bearing Th2 cells towards antigen-presenting cells by the CC chemokines thymus and activation-regulated chemokine and macrophage-derived chemokine. Int Immunol 11:81 88, 1999. 141. Maeda S, Fujiwara S, Omori K, Kawano K, Kurata K, Masuda K, Ohno K, Tsujimoto H. Lesional expression of thymus and activation-regulated chemokine in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 88:79 87, 2002. 142. Maeda S, Okayama T, Omori K, Masuda K, Sakaguchi M, Ohno K, Tsujimoto H. Expression of CC chemokine receptor 4 (CC) mrna in canine atopic skin lesion. Vet Immunol Immunopathol 90:145 154, 2002. 143. De Mora F, de la Fuente C, Jasmin P, Gatto H, Marco A, Ferrer L, Fondati A, Fondevilla D, Torres R. Evaluation of the expression of P-selectin, ICAM-1, and TNF-alpha in bacteria-free lesional skin of atopic dogs with low-to-mild inflammation. Vet Immunol Immunopathol 115:223 229, 2007. 144. Olivry T, Naydan DK, Moore PF. Characterization of the Cutaneous Inflammatory Infiltrate in Canine Atopic Dermatitis. Am J Dermatopathol 19:477 486, 1997. 145. De Vries IJM, Langeveld-Wildschutt EG, van Reijsen FC, Dubois GR, van den Hoek JA, Bihari IC, van Wichen D, de Weger RA, Knol EF, Thepen T, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Adhesion molecule expression on skin endothelia in atopic dermatitis: effects of TNF-alpha and IL-4. J Allergy Clin Immunol 102:461 8, 1998. 146. Hill PB, Olivry T. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (V): biology and role of inflammatory cells in cutaneous allergic reactions. Vet Immunol Immunopathol 81:187 198, 2001. 147. Hill PB, Martin RJ. A review of mast cell biology. Vet Dermatol 9:145 66, 1998. 148. De Mora F, Garcia G, Ferrer L, Arboix M. Canine cutaneous mast cells dispersion and histamine secretory characterization. Vet Immunol Immunopathol 39:421 429, 1993. 149. Myles AD, Halliwell REW, Ballauf B, Miller HRP. Mast cell tryptase levels in normal canine tissues. Vet Immunol Immunopathol 46:223 235, 1995. 150. Schechter NM, Slavin D, Fetter RD, Lazarus GS, Fräki JE. Purification and identification of two serine class proteinases from dog mast cells biochemically and immunologically similar to human proteinases tryptase and chymase. Arch Biochem Biophys 262:232 244, 1988. 151. Marsella R, Nicklin CF. Sulphido-leukotriene production from peripheral leukocytes and skin in clinically normal dogs and house dust mite positive atopic dogs. Vet Dermatol 12:3 12, 2001. 152. Thomas PS, Pennington DW, Schreck RE, Levtne TM, Lazarus SC. Authentic 17kDa tumor necrosis factor is synthesized and released by canine mast cells and up-regulated by stem cell factor. Clin Exp Allergy 26:710 718, 1996. 153. Schwartz LB. Mast cells: function and contens. Curr Opin Immunol 6:91 97, 1994. 154. Tarpaki N. Recent developments in canine atopic dermatitis: a review. Acta Vet Hungary 54:473 484. 2006. 155. Auxilia ST, Hill PB. Mast cell distribution, epidermal thickness and hair follicle density in normal canine skin: possible explanations for the predilection sites of atopic dermatitis? Vet Dermatol 11:247 254, 2000. 156. Emerson JL, Cross RF. The distribution of mast cells in normal canine skin. Am J Vet Res 26:1379 1382, 1965. 157. McEwen BJ. Eosinophils a review. Vet Res Commun 16:11 44, 1992. 158. Kaplan AP, Kuna P. Chemokines and the late-phase reaction. Allergy 53:27 32, 1998. 159. Plager DA, Stuad S, Gleich GJ. Human eosinophil granule: major basic protein and its novel homolog. Allergy 53:33 40, 1998. 160. Nimmo-Wilkie JS, Yager JA, Eyre P, Parker WM. Morphometric analyses of the skin of dogs with atopic dermatitis and correlations with cutaneous and plasma histamine and total serum IgE. Vet Pathol 27:179 186, 1990. 161. Lilliehöök IL, Gunnarsson G, Zakrisson V, Tvedten H. Diseases associated with pronounced eosinophilia: a study of 105 dogs in Sweden. J Small Anim Pract 41:248 253, 2000. 162. Minai-Fleminger Y, Elishmereni M, Vita F, Saranzo MR, Mankuta D, Zabucchi G, Levi-Schaffer F. Ultrastructural evidence for human mast cell-eosinophil interactions in vitro. Cell Tissue Res 341:405 415, 2010. 163. Elishmereni M, Alenius HT, Bradding P, Mizrahi S, Shikotra A, Minai-Fleminger Y, Mankuta D, Eliashar R, Zabucchi G, Levi-Schaffer F. Physical interactions between mast cells and eosinophils: a novel mechanism enhancing eosinophil survival in vitro. Allergy 66:376 385, 2011. 164. Elishmereni M, Bachelet I, Nissim Ben-Efraim AH, Mankuta D, Levi-Schaffer F. Interacting mast cells and eosinophils acquire an enhanced activation state in vitro. Allergy 68:171 179, 2013. 165. Wakahara K, Van VQ, Baba N, Bégin P, Rubio M, Delespesse G, Sarfati M. Basophils are recruited to inflammed lungs and exacerbate memory Th2 responses in mice and humans. Allergy 68:180 187, 2013. 166. Wynn TA. Basophils trump dendritic cells as APCs for T H 2 responses. Nat Immunol 10:679 681, 2009. 167. Novak N, Bieber T. The role of dendritic cells subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 53:S171 S176, 2005. 168. Zaba LC, Krueger JG, Lowes MA. Resident and Inflammatory Dendritic Cells in Human Skin. J Invest Dermatol 129:302 308, 2009. 169. Allam JP, Novak N. The pathophysiology of atopic eczema. Clin Exp Dermatol 31:89 93, 2006. 170. Leung DYM, Boguniewiecz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 113:651 657, 2004. 171. Werfel T. The Role of Leukocytes, Keratinocytes and Allergenspecific IgE in the Development of Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol 129:1878 1891, 2009. 172. Elentner A, Finke D, Schmuth M, Chappaz S, Ebner S, Malissen B, Kissenpfennig A, Romani N, Dubrac S. Langerhans cells are critical in the development of atopic dermatitis-like inflammation and symptoms in mice. J Cell Mol Med 13:2658 72, 2009. 173. Ricklin ME, Roosje P, Summerfield A. Characterization of Canine Dendritic Cells in Healthy, Atopic, and Non-allergic Inflamed Skin. J Clin Immunol 30:845 854, 2010. 174. Yager JA. The skin as an immune organ. Adv Vet Dermatol 2:3 31, 1992. 175. Caux C, Ait-Yahia S, Chemin K, de Bouteiller O, Dieu-Nosjean MC, Homey B, Massacrier C, Vanbervliet B, Zlotnik A, Vicari A. Dendritic 79

Atopická dermatitida psù. Èást 1. VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 cell biology and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer Semin. Immunopathol 22:345 369, 2000. 176. Koch S, Kohl K, Klein E, von Bubnoff D, Bieber T. Skin Homing of Langerhans Cell Precursors: Adhesion, Chemotaxis, and Migration. J Allergy Clin Immunol 117:163 168, 2006. 177. Kimura T, Seiko M, Chimura N, Shibata S, Kondo N, Kamishina H, Kamishina H, Maeda S. Production of GM-CSF mediated by cysteine protease of Der f in canine keratinocytes. J Vet Med Sci 74:1033 6, 2012. 178. Klukowska-Rõtzler J, Chervet L, Mûller EJ, Roosje P, Martie E, Janda J. Expression of thymic stromal lymphopoietin in canine atopic dermaitits. Vet Dermatol 24:54 e14, 2013. 179. Brazis P, Queralt M, de Mora F, Ferrer LI, Puigdemont A. Stem cell factor enhances IgE-mediated histamine and TNF- release from dispersed canine cutaneous mast cells. Vet Immunol Immunopathol 75:97 108, 2000. 180. Konishi H, Tsutsui H, Marakami T, Yumikura-Futatsugi S, Yamanaka K, Tanaka M, Iwakura Y, Suzuki N, Takeda K, Akira S, Nakanishi K, Mizutani H.. IL-18 contributes to the spontaneous development of atopic dermatitis-like inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific patogen-free conditions. Pro Natl Acad Sci U.S.A. 99:11340 5, 2002 181. Scott DW, Miller WH, Jr., Cayatte SM, Decker GA. Failure of terfenadine as an antipruritic agent in atopic dogs results of double-blinded, placebo-controlled study. Can Vet J 35:286 288, 1994. 182. Rhodes KH, Kerdel F, Scoter NA, Chinnici R. Investigation into the immunopathogenesis of canine atopy. Semin Vet Med Surg (Small Anim) 2:199 201, 1987. 183. Kietzmann M. Eicosanoid levels in canine inflammatory skin disease. In: Von Tscharner, C., Halliwell, R.E.W. (Eds.), Advances in Veterinary Dermatology, Vol. 1. Bailliere Tindall, London; 1990: pp. 211 220. 184. Samuelsson B. Leukotrienes: Mediators of Allergic Reactions and Inflammation. Int Arch Allergy Appl Immunol 66 (Suppl. 1):98 106, 1981. 185. Peters-Golden M. Molecular mechanisms of leukotriene synthesis: the changing paradigm. Clin Exp Allergy 28:1059 65, 1998. 186. Lewis RA, Austen KF, Soberman RJ. Leukotrienes and other products of role of the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology in human disease. New Engl J Med 323:645 55, 1990. 187. Iversen L, Kristensen P, Grøn B, Ziboh VA, Kragballe K. Human epidermis transforms exogenous leukotriene A 4 into peptide leukotrienes: possible role in transcellular metabolism. Arch Dermatol Res 286:261 6, 1994. 188. Breathnach R, Donahy C, Jones BR, Bloomfield FJ. Increased leukotriene B 4 production, complement C3 conversion and acid hydrolase enzyme concentrations in different leucocyte sub-populations of dogs with atopic dermatitis. Vet J 171:106 113, 2006. 189. Bals R. Epithelial antimicrobial peptides in host defense against infection. Respir Res 1: 141 150, 2000. 190. Leonard BC, Marks SL, Outerbridge CA, Affolter VK, Kenanurak A, Young A, Moore PF, Bannasch DL, Bevins CL. Activity Expression and Genetic Variation of Canine -Defensin 103: A Multifunctional Antimicrobial Peptide in the Skin of Domestic Dogs. J Innate Immun 4:248 259, 2012. 191. Jenssen H, Hamill P, Hancock REWPeptide Antimicrobial Agents. Clin Microbial Rev 19:491 511, 2006. 192. Linde A, Ross CR, Davis EG, Dib L, Blecha F, Melgarejo T. Innate Immunity and Host Defense Peptides in Veterinary Medicine. J Vet Int Med 22:247 265, 2008. 193. Santoro D, Marsella R, Bunick D, Graves TK, Campbell KL. Expression and distribution of canine antimicrobial peptides in the skin of healthy and atopic beagles. Vet Immunol Immunopathol 144:382 388, 2011. 194. Van Damme CMM, Willemse T, van Dijk A, Haagsman HP, Veldhuizen EJA. Altered cutaneous expression of -defensins in dogs with atopic dermatitis. Mol Immunol 46:2449 24466, 2009. 195. Hill PB, DeBoer DJ. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (IV): enviromental allergens. Vet Immunol Immunopathol 81:169 186, 2001. 196. Scott DW. Observations on canine atopy. J Am Anim Hosp Assn 17:91 100, 1981. 197. Sture GH, Halliwell REW, Thoday KL, van den Broek AHM, Henfrey JI, Lloyd DH, Masom IS, Ferguson E. Canine atopic disease: the prevalence of positive intradermal skin tests at two sites in the north and south of Great Britain. Vet Immunol Immunopathol 44:293 308, 1995. 198. Zunic M. Comparison between IMMUNODOT tests and the intradermal skin test in atopic dogs. Vet Dermatol 9:201 205, 1998. 199. Hillier A, Kwochka KW, Pinchbeck LR. Reactivity to intradermal injection of extracts of Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, house dust mite mix, and house dust in dogs suspected to have atopic dermatitis: 115 cases (1996-1998). J Am Vet Med Assoc 217:536 540, 2000. 200. Masuda K, Sakaguchi M, Fujiwara S, Kurata K, Yamashita K, Odagiti T, Nakao Y, Matsuki N, Ono K, Watari T, Hasegawa A, Tsujimoto H. Positive reaction to common allergens in 42 atopic dogs in Japan. Vet Immunol Immunopathol 73:193 204, 2000. 201. Noli C, Bernadina WE, Willemse T. The significance of reactions to purified fractions of Dermatophagoides pteronyssinus and Dermatophagoides farinae in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 52:147 157, 1996. 202. Nuttall TJ, Lamb JR, Hill PB. Peripheral blood mononuclear cell responses to Dermatophagoides farinae in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 82:273 280, 2001. 203. Nuttall TJ Pemberton AD, Lamb JR, Hill PB. Peripheral blood mononuclear cell responses to major and minor Dermatophagoides allergens in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 84:143 150, 2002. 204. Wittich FW. Spontaneous allergy (atopy) in the lower animal - seasonal hay fever (fall type) in a dog. J Allergy 12:247 251, 1941. 205. Willemse A, Van den Brom WE, Rijnberg A. Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 184:1277 1280, 1984. 206. Olivry T, Hill PB. The ACVD task force of canine atopic dermatitis (IX): the controversy surrounding the route of allergen challenge in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 81: 219 225, 2001. 207. Sousa CA, Halliwell REW. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XI): the relationship between arthropod hypersenzitivity and atopic dermatitis in the dog. Vet Immunol Immunopathol 81:233 237, 2001. 208. Harvey RG, Noble WC. A Temporal Study Comparing the Carriage of Staphylococcus intermedius on Normal Dogs with Atopic Dogs in Clinical Remission. Vet Dermatol 5:21 26, 1994. 209. MacEwan NA. Bacterial adherence to canine corneocytes. In.: von Tscharner, C., Halliwell, R.E.W. (Eds.), Advances in Veterinary Dermatology, Vol. I. Bailliere-Tindall, Philadelphia; 1990: pp. 454 461. 210. MacEwan NA. Adherence by Staphylococcus intermedius to canine keratinocytes in atopic dermatitis. Res Vet Sci 68:279 283, 2000. 211. Mason IS, Lloyd DH. The role of allergy in the development of canine pyoderma. J Small Anim Pract 30:216 218, 1989. 212. DeBoer DJ, Marsella R. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XII): the relationship of cutaneous infections to the pathogenesis and clinical course of canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 81:239 249, 2001. 213. Nimmo-Wilkie JS, Yager JA, Wilkie BN, Parker WM. Abnormal cutaneous response to mitogens and a contact allergen in dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 28:97 106, 1991. 214. Nuttall TJ, Thoday KL, van den Broek AHM, Jackson HA, Sture GH, Halliwell REW. Retrospective survey of allergen immunotherapy in canine atopy. Vet Rec 143:139 142, 1998. 80

VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 12 2014 ÈÍSLO 2 Atopická dermatitida psù. Èást 1. 215. Morris DO, Olivier NB, Rosser EJ. Type-1 hypersensitivity reactions to Malassezia pachydermatitis extract in atopic dogs. Am J Vet Res 59:836 841, 1998. 216. Umesh KG, Rai MT, Setty DRL, Reddy NRJ. Immune status of atopic dogs in vivo test. Indian Vet J 72:629 630, 1995. 217. Belew PW, Rosenberg EW, Jennings BR. Activation of the alternative pathway of complement by Malassezia ovalis (Pityrosporum ovale). Mycopathologia 70:187 191, 1980. 218. Grewe M, Bruijizeck-Koomen CAFM, Schöpf E, Thepen T, Langeveld-Wildschut AG, Ruzicka T, Krutmann J. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol. Today 19:359 361, 1998. 219. Thepen T, Langeweld-Wildschut EG, Bihari IC, van Wichen DF, van Reijsen FC, Mudde GC, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Biphasic response against aeroallergen in atopic dermatitis showing a switch from an initial T H2 response to a T H1 response in situ: an immunocytochemical study. J Allergy Clin Immunol 97:828 837, 1996. 220. Lee H-J, Lee H-P, Ha S-J, Byun D-G, Kim J-W. Spontaneous expression of mrna for IL-10, GM-CSF, TGF-, TNF-, and IL-6 in peripheral blood mononuclear cells from atopic dermatitis. Ann Allergy Asth Immunol 84:553 8, 2000. 221. Charlesworth EN, Hood AF, Soter NA, Kagey-Sobotka A, Norman PS, Lichtenstein LM. Cutaneous late-phase response to allergen. Mediator release and inflammatory cell infiltration. J Clin Invest 83:1519 1526, 1989. 222. Gaga M, Frew AJ, Varney VA, Kay AB. Eosinophil activation and T lymphocyte infiltration in allergen-induced late-phase skin reactions and classical delayed-type hypersenitivity. J Immunol 147:816 822, 1991. 223. Solley GO, Gleich GJ, Jordon RE, Schroeter AL. The late-phase of the immediate wheal and flare skin reaction. J Clin Invest 58:408 420, 1976. 224. Zweiman B. The late-phase reaction: role of IgE, its receptor and cytokines. Curr Opin Immunol 5:950 955, 1993. 225. Hillier A, DeBoer DJ. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XVII): intradermal testing. Vet Dermatol 81:289 304, 2001. 226. Olivry T, Dunston SM, Murphy KM, Moore PF. Characterization of the inflammatory infiltrate during IgE-mediated late phase reactions in the skin of normal and atopic dogs. Vet Dermatol 12:49 58, 2001. 227. Halliwell RE. Atopic disease in the dog. Vet Record 89:209 213, 1971.