PŘEHLED METABOLISMU ŽELEZA S OHLEDEM NA KLINICKOU PRAXI

PŘEHLED METABOLISMU ŽELEZA S OHLEDEM NA KLINICKOU PRAXI IRON METABOLISM REVIEW CONSIDERING CLINICAL PRAXIS MICHAL ŽOUREK, SILVIE LACIGOVÁ, MICHAL KRČMA, JIŘÍ MUDRA, ZDENĚK JANKOVEC, ZDENĚK RUŠAVÝ I. interní klinika FN a LF UK Plzeň SOUHRN Poruchy metabolismu železa jsou jednou z nejčastějších metabolických abnormalit. Železo hraje klíčovou roli v redoxních reakcích pro svou schopnost snadno přijímat a uvolňovat elektrony. Organizmy byly proto nuceny vyvinout vysoce efektivní mechanizmy k získávání a uchovávání železa z okolního prostředí na straně jedné a na ochranu před železem navozenou toxicitou na straně druhé. Proces absorpce a distribuce železa je nyní již do značné míry popsán regulace na několika úrovních (zásobní a erytropoetický regulátor). Mechanizmy udržující homeostázu železa mohou být ovlivněny řadou faktorů a výsledná porucha v distribuci železa může usnadňovat rozvoj infekcí a řady endokrinních chorob. Stanovení parametrů metabolismu železa patří mezi rutinní laboratorní vyšetření s dosud ne zcela vyjasněnou interpretací. V poslední době se objevily nové metody a testované parametry, které umožňují hlubší a lepší analýzu metabolismu železa. Pro enterální či parenterální substituci železem máme k dispozici řadu preparátů s různým obsahem a formou železa. Načasování, dávka a forma podávaného železa je zásadní pro zajištění optimální metabolické situace pacienta. Klíčová slova: železo, metabolismus, absorpce, substituce SUMMARY Disorders of iron homeostasis are among the most common diseases. Iron plays a key role as a donor and acceptor of electrons in redox reactions. Hence, living organisms were compelled to develop highly efficient mechanisms for the acquisition of iron from the environment and its storage on one hand, and mechanisms for self-protection from iron-mediated toxicity on the other. Process of iron absorption including regulation by stores and erythropoietic regulator is well described at this time. Mechanisms involved in the iron homeostasis could be deteriorated by numerous factors resulting in facilitation of infections and various endocrine disorders. Assessment of iron metabolism is a common laboratory method, but clinical interpretation is still not clear. Recently, new methods and new test parameters have been developed allowing a wider and better analysis of the human iron status. Many enteral or parenteral supplements containing different amount of iron in various compositions can be used for substitution. Timing and dosage of variable iron forms is important for optimal metabolic status achievement. Key words: iron, metabolism, absorption, substitution ÚVOD Poruchy metabolismu železa jsou jednou z nejčastějších metabolických abnormalit s dobře známým a popsaným klinickým obrazem. Ale doposud nejsou zcela optimálně diagnostikované a léčené pro nedostatečnou povědomost fyziologie a patofyziologie metabolismu železa a možnostech léčebného ovlivnění. Malnutrice i u etiopatogeneticky rozdílných onemocnění je sdružena ve 25 50 % s deficitem železa v organizmu, který má multifaktoriální původ (dieta s nízkým obsahem železa, malabsorpce, lékové interakce [např. penicilamin, levodopa, antacida, chinolonová a tetracyklinová antibiotika], chronický zánět). Péče o metabolicky nemocné je poměrně komplikovaná, což ukazuje i prevalence výskytu deficitu některých hlavních mikronutrientů v tabulce 1. Člověk nemá žádné fyziologické mechanizmy vylučování železa, a proto homeostáza železa je udržována výhradně regulací jeho absorpce. Tab.1 Prevalence deficitu nutrietů u malnutričních nemocných Prevalence (%) nutrient hospitalizovaní ambulantní syndrom albumin 25 80 nestanoveno edémy, ascites kalcium 13 nestanoveno osteomalácie, arytmie, tetanie folát 56 62 10 anemie Fe 25 50 37 53 anemie Mg 14 33 nestanoveno anorexie, slabost vitamin A 11 50 nestanoveno vitamin B12 48 3 4 vitamin D 23 75 8 14 Zn 40 1 ulcerace rohovky, šeroslepost anemie, parestezie, neuropatie osteomalácie, slabost defekty imunity a růstu 100 DMEV 2/2007

Tab. 2 Obsah železa v potravinách zelenina zelené fazole vařené 250 ml 1,60 mg brokolice vařená 125 ml 0,65 mg kukuřice vařená 250 ml 0,50 mg soja vařená 250 ml 8,84 mg brambory, pečené se slupkou 250 ml 2,75 mg brambory, pečené bez slupky 250 ml 0,55 mg těstoviny a pečivo (obohaceno železem!!) makarony, obohacené, vařené 250 ml 1,96 mg špagety, obohacené, vařené 250 ml 1,96 mg bílá rýže, obohacená, vařená 250 ml 1,97 mg hnědá rýže, vařená 250 ml 0,86 mg bílý chléb, obohacený 1 plátek 0,68 mg celozrnný chléb 1 plátek 0,86 mg maso hovězí, vařené 110 g 2,66 mg telecí, pečené 110 g 2,12 mg kuřecí, pečené 110 g 0,67 mg tuňák 110 g 0,84 mg vejce 1 ks 0,60 mg kravské mléko 250 ml 0,10 mg DMEV 2/2007 Nedávno byl identifikován protein hepcidin, který má zcela zásadní roli v regulaci metabolismu železa (Krause et al., 2000; Park et al., 2001). Jedná se o peptid produkovaný hepatocyty, který má široké antibakteriální účinky, inhibuje střevní absorpci (Nicolas et al., 2002), placentární přenos a uvolňování železa z makrofágů (Fleming et al., 2001). Exprese mrna hepcidinu koreluje s množstvím celkového železa v organizmu, zvyšuje se při vzestupu a snižuje při poklesu celkového množství železa (Pietin et al., 2001). Dále hladina hepcidinu klesá při hypoxii a anemii a stoupá při infekci a zánětu (Nicolas et al., 2002). S ohledem na železo hepcidin funguje jako jeho negativní regulátor. Železo je pro svou schopnost snadno přijímat a uvolňovat elektrony, důležitou součástí řady cytochromů a enzymů. Na druhou stranu je také železo potenciálně nebezpečné pro svou schopnost katalýzy vzniku volných kyslíkových radikálů a následné poškození tkání oxidačním stresem. Volné železité ionty jsou redukovány superoxidem a následné železnaté produkty jsou opět peroxidem reoxidovány (Fentonova a Haber-Weissova reakce). Vzniká tak množství hydroxylových radikálů způsobujících permanentní poškození biologických makromolekul (Wardman et al., 1996). Fenton = Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH - + OH Haber-Weiss = O 2 - + H 2 O 2 OH - + OH Na druhou stranu se v poslední době objevují zprávy, které vysvětlují oxidační poškození při přetížení železem jeho vlivem na poškození lysozomů či mitochondrií. Železo také zvyšuje riziko infekčních komplikací, protože je esenciálním nutrientem pro řadu patogenů. Vysoce virulentní patogeny jsou charakterizovány potentními mechanizmy vychytávání železa hostitele, jako je hemolýza s asimilací hemu, siderophory k vyvázání železa transferinu, absorpce hostitelových siderophilinů s následnou extrakcí železa a absorpce intracelulárního železa hostitelových buněk (Weinberg et al., 1995). Organizmus člověka je vybaven řadou obranných mechanizmů k vyvázání volného železa. V tělních tekutinách jsou přítomny proteiny schopné vázat volné železo jako transferin v plazmě, lymfě a mozkomíšním moku, lactoferin v tělních sekretech (respirační, GIT a genitální trakt) a feritin v buňkách (Weinberg et al., 1995). V případě invaze patogenu se indukuje řada procesů vedoucích k redukci volného železa v organizmu. IL-1, IL-6 a TNF-α (stimulací syntézy hepcidinu) jsou zodpovědné za 80% snížení asimilace dietou přijatého železa. Potlačením uvolňování železa z erytrocytů pohlcených makrofágy opět mediované hepcidinem dochází k 70% redukci hladiny plazmatického železa. Cestou IL-1, IL-6 a TNFα je aktivována zvýšená syntéza feritinu k navázání zadrženého železa. V neposlední řadě dochází k vychytávání neutrofilů v místě infekce, což je zprostředkováno cytokiny IL-1, IL-6 a TNFα, a dále k uvolnění apolactoferinu z neutrofilů. Uvolněný apolactoferin pak zabezpečuje vyvázání volného Fe v septických ložiscích a tím i minimalizuje jeho použití patogenem. Haptoglobin a hemopexin uvolňovaný do krevního oběhu z jater zajišťuje vyvázání uvolněného hemoglobinu z rozpadlých erytrocytů při hemolýze. Z prekurzoru L-argininu syntetizují makrofágy po stimulaci interferonem-γ oxid dusnatý (NO), který narušuje metabolismus železa mikroorganizmů (Kontoghiorghes et al., 1995). ABSORPCE ŽELEZA Množství železa v organizmu závisí na přísunu železa a jeho biologické dostupnosti v potravě a na ztrátách železa z organizmu. Z celkového množství asi 4 g železa v organizmu jsou pouze 3 mg navázány na plazmatický transferin a denní obrat představuje cca 30 mg železa. Přísun železa z řady potravin, které jsou potenciálně bohaté na železo (viz tab. 2), je limitován biologickou dostupností, která závisí na jeho chemické formě a přítomnosti dalších biologicky aktivních látek v potravě a vlastním způsobu přípravy pokrmů. Obligatorní denní ztráta železa u člověka je cca 1 mg/den (deskvamovaný střevní epitel) a musí být nahrazena železem z potravy. Typická západní dieta obsahuje v průměru 6 mg hemového a nehemového železa na 1000 kcal energetické hodnoty. Hem je důležitým zdrojem železa pro lepší vstřebávání ve srovnání s nehemovým železem (okolo 30 % vs. 10 %). Ačkoli hemové železo představuje asi 10 % železa v potravě, podílí se z 30 % na denní absorpci. Proces absorpce železa lze rozdělit do tří fází: vychytávání železa enterocytem, intraenterocytární transport a extraenterocytární transport. Nehemové železo se vstřebává výhradně v duodenu, u hemového se předpokládá vstřebávání taktéž v horní části trávicího traktu. Nízké ph žaludečního obsahu je nezbytné pro zvýšení rozpustnosti železa redukcí železité formy na železnatou a denaturací bílkoviny s navázaným železem. Redukce Fe 3+ za pomoci duodenální ferri-reduktázy dcytb je nezbytná, protože většina železa v potravě je ve formě relativně nerozpustných železitých sloučenin. Proto pokles žaludeční acidity při nadužívání antacid, po chirurgických výkonech na žaludku či u jiných patologických stavů vede ke snížení střevní absorpce železa. Také faktory urychlující pasáž tráveniny v uvedené lokalizaci vedou ke zhoršování absorpce železa. A v neposlední řadě se na ovlivnění absorpce železa podílí i řada látek přítomných v potravě. Vstřebávání hemového železa je facilitováno přítomností živočišných bílkovin a inhibováno přítomností kalcia (James D Cook et al., 1991). Absorpce nehemového železa je negativně ovlivněna přítomností hemicelulózy, celulózy, pektinu, fytátů v pšeničných a sojo- 101

vých produktech. Také nadbytek divalentních kationtů (olovo, kobalt, stroncium, mangan, zinek) inhibuje vstřebávání železa kompetitivním mechanizmem na divalentním metalovém transporteru 1 (Picard et al., 2000). Na druhou stranu existují i potravní facilitátory absorpce nehemového železa jako kyselina askorbová, histidin či fruktóza, které zlepšují rozpustnost iontů železa v neutrálním prostředí mucinu (Conrad et al., 1991). Vlastní mechanizmus vychytávání železa enterocytem je odlišný pro hemové a nehemové železo. 1) Hem je rozpustný v alkalickém prostředí a po navázání na receptor transportní systém označený jako HCP1 (Shayeghi et al., 2005) enterocytu dochází k jeho internalizaci a následně za přítomnosti hemoxygenázy k rozštěpení na železo, oxid uhelnatý a biliverdin. 2) Trojmocná forma nehemového železa navázaná do komplexů je v kyselém prostředí redukována na železnatý iont duodenální ferireduktázou. Po vazbě na divalentní metalový transporter 1 DMT1, nazývaný také Nramp2 nebo DCT1 (Picard et al., 2000) dochází k přesunu železnatého iontu z apikální membrány do lumen enterocytu. Vzhledem k tomu, že DMT1 není specifický jen pro železo, může transportovat řadu dvojmocných iontů a tím v případě jejich nadbytku kompetitivním mechanizmem snižovat absorpci železa v potravě (Picard et al., 2000). 3) V přítomnosti nadbytku železa ve střevním lumen se pravděpodobně nedá vyloučit ani uplatnění paracelulární transportu cestou mucin integrin-mobilferin (Conrad et al., 1993). Nicméně tato hypotéza zatím nebyla zcela ověřena. Železo přijaté enterocytem je zde uchováno ve formě zásobního feritinu nebo je přesunuto k basolaterální membráně a následně uvolněno do plasmy, kde je navázané na transferin. Jako bazolaterální transporter byl indentifikován transportér Ireg1 (McKie et al., 2000) a jeho kofaktorem je na membráně navázaný hephestin (molekula podobná ceruloplazminu) s ferooxidázovou aktivitou, která zajišťuje oxidaci Fe 2+ na Fe 3+ a vazbu na sérový transferin ( McKie et al., 2000). Plazmatický transferin s navázaným železem se váže na transferinové receptory erytroidních prekurzorů. Komplexy jsou pak internalizovány v podobě clathrinem potažených endozomů (Aisen et al., 1999). Pokles ph uvnitř endozomů, který je nutný k uvolnění železa z vazby na transferin, je zajištěn protonovou pumpou. Transfer železa přes endozomální membránu je zajištěn DMT1 a následně dochází k recyklaci volného transferinu a transferinových receptorů zpět na povrch buňky. V erytroidních buňkách pak dochází k přesunu většiny železa do mitochondrie, kde je zabudováno do protoporfyrinu k tvorbě hemu. Železo je dále nezbytné pro funkci řady nehemových proteinů (ribonukleotidová reduktáza, hydroxyláza atd.) a enzymů (cytochromy, katalázy, peroxidázy, NO syntetáty atd.). REGULACE ABSORPCE ŽELEZA Na regulaci absorpce se dle dosavadních poznatků uplatňují dva na sobě nezávislé mechanizmy. 1) Na podkladě potřeb organizmu dochází k naprogramování buněk duodenálních krypt s nastavením set-pointu pro absorpci železa v průběhu jejich vyzrávání v enterocyt. Za toto nastavení je zodpovědný transmembránový protein feroportin, který se vyskytuje ve všech buňkách a tkáních s regulovaným tokem železa: duodenální enterocyty, placenta, makrofágy a hepatocyty (McKie et al., 2004). Mechanizmus regulace je závislý na dalším peptidu hepcidinu, který se váže na feroportin a indukuje jeho internalizaci, degradaci a zablokování vtoku železa do buňky (Nemeth E et al., 2004). Zásobní regulátor tak reaguje na systémové zásoby železa prezentované saturací transferinu, syntézou a produkcí hepcidinu, a tím úpravou set-pointu buněk duodenálních krypt. 2) Erytropoetický regulátor je schopen zvýšit absorpci železa v závislosti na erytropoéze, a to opět nejspíše cestou přes hepcidin. Absorpce železa se také zvyšuje při akutní hypoxii, jednak hypoxií stimulovanou produkcí erytropoetinu, a tím i vystupňovanou erytropoézou, a také promotor genu pro DMT1 obsahuje sekvenci vazebného místa pro hypoxií indukovaný faktor HIF-1. DEFICIT ŽELEZA Klinické syndromy při deficitu železa jsou v literatuře dobře popsány. Deficitní erytropoeza se objevuje po vyčerpání zásob, kdy klesá saturace plazmatického transferinu a hladina feritinu. První biochemickou známkou je zvýšení volného a zinkového protoporfyrinu v erytrocytech (umožňují stanovit některé novější přístroje na stanovení krevního obrazu). Při nedostatečné nabídce železa novotvořeným erytrocytům dochází ke zvýšení hladiny solubilního transferinového receptoru v plazmě a k poklesu množství hemoglobinu v retikulocytech. Ke vzniku deficitu železa při absenci fyziologické exkrece železa dochází při poklesu příjmu železa potravou nad tělesnými nároky, nebo při zvýšených ztrátách daných ve většině případů chronickým krvácením, jehož zdrojem jsou nejčastěji tumory trávicího traktu. Zvláštní klinickou jednotkou je anemie chronických onemocnění (ACD) nebo nověji anemie při zánětu, u které je deficitní erytropoeza v důsledku poruchy na úrovni recyklace železa, kdy dochází k poruše uvolňování železa z makrofágů. Na tomto bloku se podílí jednak zvýšená hladina hepcidinu způsobená zánětlivými cytokiny a dále cytokiny mediovaná na železe nezávislá indukce feritinu. Charakteristickým laboratorním obrazem je proto nízká hladina železa, vyšší feritin, snížená vazebná kapacita transferinu a oproti anemii z nedostatku železa nedochází ke zvýšení hladin solubilního transferinového receptoru. PŘETÍŽENÍ ŽELEZEM K přetížení organizmu železem dochází dvěma charakteristickými způsoby. 1) Sekundárně např. thalasemie, sideroblastické anemie, aplastické anemie atd., u kterých dochází ke zvýšené absorpci železa. U transfuzní siderózy, kde dochází k akumulaci železa v makrofázích retikuloendotelového systému při degradaci podaných erytrocytů, a později i k ukládání v parenchymatozních orgánech. 2) Primárně u hereditárních onemocnění. V současné době je známo asi 6 hereditárních hemochromatóz, které jsou způsobeny mutacemi následujících genů: HFE ( klasická hemochromatóza, hepcidin nebo hemojuvelin (juvenilní hemochromatóza), transferinový receptor 2, feroportin 1 a neznámý gen způsobující tzv. Bantu siderózu. U klasické hereditární hemochromatózy je nahrazen cystein tyroxinem na pozici 282 a tato změna vede k syntéze pozměněného proteinu nazvaného HFE (Feder et al., 1996). 102 DMEV 2/2007

HFE vytváří heterodimer s β2-mikroglobulinem a tento heterodimer je následně exprimován na buněčném povrchu řady buněk včetně duodenálních krypt a makrofágů. V posledních letech byla prokázána jeho vysoká afinita k transferinovému receptoru. Pacienti s hereditární hemochromatózou vstřebávají z potravy srovnatelně železa jako zdravá populace, ale nedochází u nich ke snížení absorpce při nárůstu celkového zásobního železa. Vzestup saturace transferinu (TSAT) nad 50 % u premenopauzálních žen a nad 60 % u postmenopauzálních žen a mužů by měl přivést na možnou diagnózu hemochromatózy (Pietrangelo et al., 1999). Onemocnění vede ke značnému ukládání železa v parenchymových buňkách jater, srdce, pankreatu, hypofýzy a příštítných tělísek. Důsledky této akumulace jsou dobře známy z literatury a není třeba je zde dále rozvádět. Dalšími kongenitálními defekty metabolismu železa je vrozená hypo- a atransferinemie, které vedou k přetížení železem pro těžký deficit Fe2-transferinu, který je výhradním donorem železa vyvíjejícím se erytrocytům. Léčbou přetížení organizmu železem zůstává od 50. let minulého století venepunkce (u hereditární hemochromatózy) a dále s rozvojem farmakologie léčba cheláty (látky vyvazující železo do komplexů, které jsou pak vyloučeny z organizmu). DMEV 2/2007 LABORATORNÍ PARAMETRY METABOLISMU ŽELEZA Vyšetření krevního obrazu lze použít pouze k hodnocení přítomnosti anemie, ale nelze použít pro hodnocení metabolismu železa. Tab. 3 Rozlišení hypochromních mikrocytárních anemií deficit Fe ACD smíšená forma MCV sérové Fe saturace transferinu feritin norm./ norm./ stfr norm. mírně Parametry pro hodnocení metabolismu železa jsou hladiny: železa (Fe), transferinu, saturace transferinu (TSAT), feritinu a solubilního transferinového receptoru (stfr). Hladina solubilního transferinového receptoru dobře koreluje s množstvím transferinových receptorů buněčných membrán a oproti stanovení hladiny feritinu se v případě stfr nejedná o protein akutní fáze. Podle některých prací by nejlepším parametrem pro diagnostiku deficitu železa měl být poměr stfr/log feritin označovaný také jako TfR-F index (Punnonen et al., 1997). Hladina stfr se zvyšuje u ß-thalassemie, autoimunitní hemolytické anemie, hereditární sférocytózy, polycytemia vera, sekundárních polycytemií, myelofibrózy a chronické lymfocytární leukémie. Naopak snížená hladina stfr je pozorována u hemochromatóz, aplastické anemie, posttransplantační anemie a u chronické renální insuficience. Na rozdíl od transferinu není hladina stfr ovlivněna zánětem a jaterními chorobami. Hladina feritinu se značně zvyšuje při akutních i chronických zánětlivých procesech (protein akutní fáze), při nedostatku vitaminu B 12 a kyseliny listové, onemocnění jater, leukémie, Hodkinovy choroby, při solidních tumorech, u hypertyreózy a při alkoholizmu. Dále je třeba mít na zřeteli značnou intraindividuální variabilitu (25 40 %) stanovení hladin feritinu. Za zmínku stojí i zvýšení hladiny feritinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Toto pozorované zvýšení zatím nebylo plně objasněno, ale nejspíše souvisí s chronickým zánětem, který je považován za jednu z hlavních příčin rozvoje diabetes mellitus 2. typu. Dále je hladina feritinu dávána do souvislosti s procesem aterosklerózy a podle některých studií pozitivně koreluje s rizikem kardiovaskulárních chorob. Nicméně data svědčící pro feritin jako nezávislý rizikový faktor ischemické choroby srdeční jsou značně inkonzistentní. V posledních letech bylo provedeno několik studií zkoumajících vztah feritinu jako ukazatele zásobního železa v organizmu a kardiovaskulárními chorobami (Sempos at al., 1996; Meyers et al., 1996; Sempos, 2002; Ma et al., 2002; Knuiman et al., 2003). Ale pouze dvě z nich prokázaly signifikantní asociaci (Salonen et al., 1992; Kiechl et al.,1997). Hlavní výhodou stanovení stfr je rozlišení anemie z nedostatku železa, anemie chronických onemocnění (ACD) a smíšené formy (viz tab. 3). Dalším parametrem sledování metabolismu železa v erytrocytu je zinkový protoporfyrin (ZPP). Ukazuje se, že u stavů se sníženým železem v erytrocytech je do protoporfyrinu zvýšeně inkorporován zinek. Zvýšená hladina ZPP je také přítomna u otrav olovem. Výhodou měření ZPP je možnost jeho stanovení ze stejného vzorku krve jako na krevní obraz (Briggs et al., 2001). Zmíněno by ale mělo být i to, že stanovení železa ze vzorku kostní dřeně stále zůstává zlatým standardem. Dostačujícím vstupním vyšetřením metabolismu železa je stanovení krevního obrazu, saturace transferinu a hladiny feritinu. Samostatné hodnocení sérové hladiny železa vyjma specifických indikací jako podezření na hemochromatózu je obsolentní. Jako výhodné se do budoucna jeví stanovení zinkového protoporfyrinu při rutinním vyšetření krevního obrazu, který je časným ukazatelem železo deficitní erytropoezy. SUBSTITUCE ŽELEZA Pro léčbu deficitních stavů máme možnost použít buď perorální nebo parenterální substituci, kterou zahajujeme při laboratorním nálezu feritin < 12 μg/ml a TSAT < 20 % (Chandler et al., 2001). Tyto parametry je nutno monitoro- schematické zm ny laboratorní zm ny normální stav Hemoglobin Ferritin stfr stfr-f ferritin: 22-200 ug/l stfr: 1,5-2,75 mg/l TfR-F: 0,63-1 % Hb > 128 g/l pokles zásobního železa ferritin < 22 ug/l stfr < 2,75 mg/l TfR-F >1 % Hb > 128 g/l ferritin < 22 ug/l stfr > 2,75 mg/l TfR-F > 2 % Hb > 128 g/l Graf 1 Graf laboratorních změn při deficitu železa pokles funk ního železa ferritin < 22 ug/l stfr > 3,6 mg/l TfR-F > 2 % Hb < 128 g/l 103

vat každé 3 měsíce a substituci ukončit při dosažení hladiny feritinu > 50 μg/ml. Délka suplementace je obvykle 4 6 měsíců. Pro perorální substituci se užívají přípravky v podobě kapslí, sirupu či tablet obsahující dvojmocné železo ve formě solí (fumarát, sukcinát, sulfát a polysacharidové komplexy) s obsahem elementárního železa od 34,5 mg do 105 mg. Sukcinát a sulfát patří mezi nejlépe vstřebatelné soli železa (sulfát ale značně dráždí střevní sliznici). Železo ve formě proteinových komplexů má sice méně nežádoucích účinků a bývá lépe nemocnými tolerováno, ale také se hůře vstřebává. Absorpce železa z podávaných preparátů je obecně lepší nalačno, eventuálně po zapití acidifikujícími tekutinami (např. džus). V perorálních přípravcích dostupných v České republice je téměř výhradně použita sulfátová sůl železa eventuálně v kombinaci s dalšími látkami jako kyselina listová, vitamin B 12 či proteinové komplexy. U kombinovaných přípravků je třeba zohlednit snížení biologické dostupnosti železa v kombinaci s kyselinou listovou. Parenterální substituce má své místo pouze u stavů nedovolující perorální podání přípravků, které jsou upřednostňovány. Parenterální substituce je neúčinná u aplastických a hypoplastických anemií a u akutní leukémie. Kontraindikována je parenterální substituce v časném těhotenství, u jaterních onemocnění či akutního selhání ledvin a je nutno mít na zřeteli možné alergické reakce až charakteru anafylaktického šoku. V parenterálním přípravku, který je v současné době dostupný v České republice, je železo ve formě glukonanu sodno-železitého (Ferlecit ) v celkové dávce 62,5 mg v jedné ampuli, s maximální denní dávkou 125 mg. Zvláštní skupinou jsou pacienti, kteří dostávají z různých indikací enterální nebo parenterální výživu. U komerčně vyráběných enterálních formulí je obsah železa mezi 0,9 4,9 mg/100ml přípravku, což představuje celkovou denní dávku při 2000 kcal mezi 18 98 mg. Pokud použijeme literární údaje biologické dostupnosti enterálně podaného nehemového železa (okolo 10 %), znamená tato dávka ve většině případů dostatečný denní přísun 0,98 9,8mg elementárního železa. V případě parenterální výživy je situace složitější, protože neexistují komerčně dostupné preparáty, jimiž by bylo možné izolovaně obohatit all-in-one vaky o železo. Na našem trhu jsou v současné době dostupné tři kombinované přípravky: Elotrace (1,1 mgfe/100 ml) navíc s obsahem dalších stopových prvků a minerálů, Tracutil (1,96 mgfe/10 ml) a Addamel N (1,11 mgfe/10ml) s obsahem dalších stopových prvků. I zde je nutno si uvědomit, že biologicky dostupné je cca 60 % intravenózně podaného železitého iontu. To znamená, že pacienti dlouhodobě živeni parenterálně all-inone vaky s Elotrace nebo Addamel N, mohou být nedostatečně substituováni železem. ZÁVĚR Před zahájením substituce železem by měly být vyšetřeny parametry metabolismu železa a z výsledků jednoznačně rozhodnuto, zda se o deficit železa jedná nebo ne. Při posuzování jednotlivých parametrů je třeba dbát na jejich limitace s ohledem na další komorbidity a celkový metabolický stav nemocného. Substituce železem by měla být zahájena v době, kdy dochází k poklesu zásobního železa, před vyjádřením anemie. Před substitucí je nutno vyloučit probíhající zánět, kdy je přítomen cytokiny mediovaný defekt recyklace železa na úrovni retikuloendotelového systému a navíc může dojít ke zhoršení probíhající infekce. Substituce železa by měla být prováděna perorálními přípravky a pouze při nemožnosti orální cesty substituovat parenterálně za přísné monitorace hladiny feritinu a saturace transferinu. Nutné je si uvědomit, že může dojít k předávkování železem a následným komplikacím nejen při parenterálním podání, ale i při použití perorálních přípravků. Existuje skupina pacientů s normální hodnotou sérového transferinu a manifestní sideropenickou anemií, kteří jsou refrakterní k perorální substituci železem a pouze částečně reagují na parenterální substituci (Hartman et al., 1996). U těchto pacientů se předpokládá defekt na úrovni transportéru DMT1. V poslední době byly popsány 2 případy kongenitální hypochromní mikrocytární anemie způsobené mutací DMT1. Provádění resorpční křivky železa u pacientů ke stanovení jejich schopnosti vstřebávat železo je zřejmě neúčelné. Bez ohledu na výsledek nám její provedení nepřináší žádnou informaci o stavu metabolismu železa pacienta. Práce byla podpořena Výzkumným záměrem Lékařské fakulty UK v Plzni VZ MSM 21620814. LITERATURA 1. Aisen P, Wessling-Resnick M, Leibold EA. Iron metabolism. Curr Opin Chem Biol 1999; 3: 200-206. 2. Andrews N. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341: 1986-95. 3. Briggs C, et al. New red cell parameters on the Sysmex XE- 2100 as potential markers of functional iron deficinecy. Infus Ther Transfus Med 2001; 28: 256-262. 4. Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG. A role for mucin in the absorption of inorganic iron and other metal cations. A study in rats. Gastroenterology 1991; 100: 129-136. 5. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: iron absorption the mucin-mobilferrin-integrin pathway for metal absroption. Am J Hematom 1993; 42: 67-73. 6. Cook JD, Flowers C, Skikne B. The quantitative assessment of body iron. Blood 2003; 101: 3359. 7. Cook JD, Dassenko SA and Whittaker P. Calcium Supplementation: Effect on Iron Absorption, American J Clinical Nutrition 1991; 53(1):106-111. 8. Coy C and Enns C. Iron homeostasis: New tales from the crypt. Blood 2000; 96: 4020. 9. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408. 10. Finch CA, Huebers HA. Iron absorption. Am J Clin Nutr 1988; 47: 102-107. 11. Fleming MD, Romano MA, Su MA, Garrick LM, Garrick MD, Andrews NC. Nramp2 is mutated in the anemic Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2 in endosomal iron transport. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1148-1153. 12. Fleming RE, Sly WS. Hepcidin: a putative iron regulatory hormone relatuve to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 8160-2. 13. Galanello R, Cau M, Melis MA, Deidda F, Cao A, Cazzola M. Studies of NRAMP2, transferrin receptor and transferrin genes as candidate genes for human hereditary microcytic anaemia 104 DMEV 2/2007

due to defective iron absorption and utilization. Blood 1998; 92: Suppl 1:669a. abstract. 14. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, et al. Cloning and characterization of mammalian proton-coupled metal-ion transporter. Nature 1997; 388: 482-488. 15. Hartman KR, Barker JA. Microcytic anaemia with iron malabsorption: an inherited disorder of iron metabolism. Am J Hematol 1996; 51: 269-75. 16. Chandler G et al. Intravenous iron sucrose: establishing a safe dose. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 988-91. 17. Karen L, Krok, Gary R. Lichtenstain. Nutrition in Crohn disease. Curr Opin Gastroenterol 2003; 19: 148-153. 18. Kiechl S, Willeit J, Egger G, et al. Body iron stores and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck study. Circulation 1997; 96:3300-7. 19. Knuiman MW, Divitini ML, Olynyk JK, Cullen DJ, Bartholomew HC. Serum ferritin and cardiovascular disease: A 17-year followup study in Busselton, Western Australia. Am J Epidemiol 2003; 158:144-149. 20. Kontoghiorghes GJ, Weinberg ED. Iron: mammalian defense systems, mechanisms of disease, and chelation therapy approaches. Blood Rev 1995; 9:33-45. 21. Krause A, Nietz A, Mayery HT et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial aktivity. FEBS lett 2000; 480:147-50. 22. Lecube A, Hern andez C, Genesc`a J, Esteban J, Jard i R, Garc ia L, Sim o R. Diabetes Is the Main Factor Accounting for the High Ferritin Levels Detected in Chronic Hepatitis C Virus Infection: Diabetes Care, Volume 27, Number 11, November 2004. 23. Ma J, Stamper MJ. Body iron stores and coronary heart disease. Clin Chem 2002; 48:601-3. 24. McKie AT, Barlow DJ. The SLC40 basolateral iron transporter family (IREG1/ferroportin/MTP1). Pflugers Arch. 2004; 447: 801-806. 25. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, et al. A novel duodena iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Mol Cell 2000; 5: 299-309. 26. McKie AT, Webe K, Simpson RJ, Peters TJ, Hertze MW, Farzaneh F. Molecular cloning and characterisation of a novel duodenalspecific gene implicated in iron absorption. Biochem Soc Trans 1998; 26: S264. 27. Meyers DG. The iron hypothesis does the iron cause atherosclerosis? Clin cardiol 1996; 19:925-9. 28. Murry MJ, Stein N. Does the pancreas influence iron absorption? Gastroenterol 1966; 51: 694-700. 29. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306: 2090-2093. 30. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A et al. Severe iron deficienty anemia in transgenic mice espressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:4596-601. 31. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002; 110:1037-44. 32. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 341: 718-24. 33. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001; 276:7806-10. 34. Picard, V., G. Govoni, N. Jabado, and P. Gros. Nramp 2 (DCT1/ DMT1) expressed at the plasma membrane transports iron and other divalent cations into a calcein-accessible cytoplasmic pool. J. Biol. Chem. 2000; 275: 35738-35745. 35. Pietrangelo A, Montosi G, Totaro A, et al. Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 94: 9-11. 36. Pigeon C, Llyin G, Courselaud B et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is over expressed dutiny iron overload. J Biol Chem 2001; 276:7811-9. 37. Punnonen K, Irjala K, Rajamäki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in diagnosis of iron deficienty. Blood 1997; 89: 1052-1057 38. Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H, et al. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men. Circulation 1992; 86:803-11. 39. Sempos CT, Looker AC, Fillům RF. Iron and heart disease: the epidemiologic data. Nutr Rev 1996; 54:73-84. 40. Sempos CT. Do body iron stores increase the risk of developing coronary heart disease? Ann J Clin Nutr 2002;76:501-3. 41. Shayeghi M, Latunde-dada GO, Oakhill JS, Takeuchi K, Laftah A, Halliday N, Khan Y, Warley A, McCann FE, Hider RC, Frazer DM, Anderson GJ, Vulpe CD, Simpson RJ and McKie AT. Identification of an intestinal heme transporter: Cell 2005; 122: 789-801. 42. Wardman P, Candeias LP. Fenton chemistry: an introduction. Radiat Res 1996; 145: 523-31. 43. Weinberg ED. Acquisition of iron and other nutrients in vivo. In: Roth JA, Bolin CA, Brogdon KA, Wannemuehler MJ, editors. Virulence mechanisms of bacterial pathogens. Washington: Američan Society for Microbiology 1995; p.79-94. 44. Zempsky WT, Rosenstein BJ, Carroll JA, Oski FA. Effect of pancreatic enzyme supplements on iron absorption. Am J Disease Children 1989; 143: 969-972. Adresa autora: MUDr. Michal Žourek Liliová 17 326 00 Plzeň e-mail: zourek@fnplzen.cz DMEV 2/2007 105