Histamin a antihistaminika. Receptory, farmakologické účinky, H 1 a H 2 antagonisté

Histamin a antihistaminika Receptory, farmakologické účinky, H 1 a H 2 antagonisté

Histamin... neurotransmiter autakoid hydrofilní amin s imidazolovým jádrem funkce: regulace fyziologických pochodů mediátor patofyziologických stavů

Histamin... syntéza: L-histidin histamin + CO 2 biodegradace: 1) histamin N-metylhistamin kys. N-metyl-imidazoloctová 2) histamin kys. Imidazoloctová výskyt a vliv na: kardiovaskulární systém extravaskulární hladké svaly - plíce, střevo žlázovou sekreci - žaludek nervová zakončení - kůže depo: žírné buňky (spolu s heparinem a eikosanoidy), bazofily, periferní nervová zakončení, bky žaludeční sliznice, CNS, rychle rostoucí regenerující tkáně

Histamin... uvolňování: po koncentrace cytoplazmatického Ca 2+ vylití obsahu granul exocytózou podněty chlad, ozáření, mechanické poškození farmaka zvýš. uvolňování navozují bazická lč alkaloidy, periferní myorelaxancia, polymyxin B, rtg kontrastní látky uvolňování potlačují lč zvyš. camp beta-mimetika interakce antigenu s IgE (časná alergická reakce)

Receptory pro histamin H 1 receptory spřaženy s G q/11 fosfolipáza C IP3 a DAG Ca 2+ objeveny v roce 1966 endotel cév, povrch hladké svaloviny - např. střev a bronchů, zakončení sensitivních nervových vláken H 2 receptory - spřaženy s G s camp objeveny v roce 1972 žaludeční sliznice, srdce, hladký cévní sval H 3 receptory objeveny v 90. letech presynaptické neurony CNS význam dosud plně neobjasněn H 4 receptory objeveny v roce 2000 eosinofily, kostní dřeň, plíce

Farmakologie histaminu účinky na KVS vazodilatace rychle nastupující s krátkým trváním (H 1 ) pomaleji se rozvíjející s delším trváním (H 2 ) zvýšení cévní permeability (H 1 ) změny T k (stimulace srdeční činnosti, vazodilatační účinky na malé cévy, ovlivnění baroreceptorů) účinky na hladké svaly: kontrakce (H 1 ) (bronchy, uterus, ileum, myometrium) relaxace (H 2 ) účinky na žlázovou sekreci: HCl sekrece (H 2 ), ale i všech ost. trávicích šťav účinky na nervová zakončení: dráždění nervových zakončení (pruritus, bolest, kýchání) (H 1 ) účinky na CNS: přes H 1 a H 3 vliv na sekreci ostatních mediátorů, dále např. iritace labyrinthu - motání se, nauzea, vomitus, vertigo...

CRC závislost koncentrace a účinek histaminu: < 9 nmol/l - fyziologie 9 18 nmol/l žaludeční sekrece 18 36 nmol/l tachykardie > 50 nmol/l T k > 100 nmol/l bronchokonstrikce ~ 900 nmol/l zástava srdeční činnosti

Léčiva používaná v souvislosti s histaminem Syntetické analogy histaminu -betahistin Inhibitory degranulace mastocytů stabilizátory membrány kromoglykát, nedokromil, ketotifen (dvojí účinek) H 1 antihistaminika dělení dle struktury dělení na sedativní a nesedativní dělení na 3. generace H 2 antihistaminika

Antihistaminika mechanismus účinku: reverzibilní blokáda H receptorů antagonizují působení histaminu na specifických receptorech ne změna syntézy, uvolňování či degradace histaminu

H 1 antihistaminika

H 1 antihistaminika Charakteristika: blok účinků histaminu na H 1 receptorech mechanismem reverzibilního kompetitivního antagonismu velmi nízká afinita H 2 receptorům aminy rozpustné v tucích s různými substituenty (dle chemické struktury 6 tříd s velmi podobnými vlastnostmi)

Použití H 1 antihistaminik indikace (léky 1. volby): terapie anafylaktických reakcí alergická sezónní i celoroční rýma konjunktivitida kopřivka pruritus angioedém alergický exantém kinetózy, závratě antidota při otravě histaminem indikace (doplněk jiné léčby): atopický a kontaktní ekzém alergické astma (!) sinusitida migréna

H 1 antihistaminika 1.generace Léčivé látky a přípravky pro systémové podání bisulepin dimetinden promethazin moxastin dimenhydrinát azelastin emedastin ketotifen dimetinden diphenhydramin levocabastin antazolin olopatadin Dithiaden tbl, inj Fenistil gtt, tbl Prothazin drg, sir Kinedryl tbl. Travel-Gum 20 por gum Léčivé látky a přípravky pro lokální podání Allergodil gtt opth, aer Emadine gtt opth Zaditen gtt opht Fenistil drm gel Psilo-balsam drm gel Livostin susp nas, gtt opth Spersallerg gtt opth, Sanorin analergin gtt nas et opth Opatanol gtt opth

Výhody použití nižší cena dobrá biodostupnost sedativní účinek (malé děti, zklidnění pacienta na noc) možná parenterální aplikace LF: p.o. par. lok.

Nevýhody použití malá receptorová specifita možné ovlivnění Ach, M, D receptorů kombinace NÚ vysoká variabilita individuálních manifestací snadný průnik HEB sedativní, anticholinergní NÚ antimuskarinové účinky sucho v ústech, retence moči, zácpa, změny srdeční frekvence kratší doba účinku, nutnost častějšího dávkování

H 1 antihistaminika 2.generace cetirizin loratadin účinná látka HVLP Zyrtec, Zodac, Analergin, Letizen, Cetirizin-SL, Cerex tbl, gtt, sir Claritine, Flonidan, Loratadin 10-SL, Loranol tbl, sol, susp Clarinase repetabs tbl

Výhody použití vysoká selektivita k H 1 receptorům malý průnik HEB, malý sedativní účinek rychlý nástup, prodloužená doba účinku (dávkování 1x denně) možný protizánětlivý efekt širší antialergický účinek nezávislý na H 1 receptorech potlačení mediátorů zánětlivé reakce potlačení exprese adhezivních molekul potlačení migrace eosinofilů do místa zánětu

Nevýhody použití NÚ: IT: Velmi vzácná kardiotoxicita (riziko prodloužení QT intervalu, komorových tachyarytmií) terfenadin se nesmí podávat s azolovými antimykotiky či makrolidovými antibiotiky zvyšuje se riziko arytmií

H 1 antihistaminika 3.generace účinná látka HVLP Fexofenadin (aktivní metabolit terfenadinu) Desloratadin (aktivní metabolit loratadinu) Fexigra tbl Aerius tbl, lyo, sir Levocetirizin (levotočivý enantiomer cetirizinu) Bilastin (nemá žádný průnik přes HEB, minimum NÚ) Xyzal tbl Xados tbl

Výhody použití vysoký protizánětlivý efekt minimalizace NÚ, hlavně prodl. QT intervalu vysoká biologická dostupnost vyšší selektivita i afinita k H 1 receptorům rychlý nástup účinku, delší poločas

H 1 antihistaminika - obecné zásady použití 1. u alergií kopřivka cetirizin, terfenadin, bilastin atopická dermatitida cetrizin, loratadin, ketotifen alergická rýma přípravky rovnocenné výběr vhodného preparátu se řídí mnoha faktory 2. u anafylaxí inj forma - nejčastěji bisulepin (Dithiaden inj) společně s vasopresory a kortikosteroidy 3. preventivní podávání u pacientů s kožní alergózou cetirizin, levocetirizin, bilastin

H 1 antihistaminika - obecné zásady použití 4. sedativní účinek ne vždy nevýhoda (zklidnění na noc, malé děti) 5. interakce s jinými léky metabolizace v játrech (kromě cetirizinu) pozor na kombinace s léky inhibujícími systém cytochromu P450 (erytromycin, ketokonazol, makrolidová ATB )

H 1 antihistaminika - obecné zásady použití 6. kombinace s alkoholem absolutní KI u 1. generace relativní KI u 2. generace 7. Ne všechny lze podávat těhotným a kojícím matkám s výjimkou lokální aplikace a vybraných syst. látek nedostatek informací 8. použití u malých dětí (nad 1 rok) gtt, sir 3.generace - nad 6 let (desloratadin nad 12 let)

H 1 antihistaminika - obecné zásady použití 9. zahušťování sekretu antihistaminika 1. generace (promethazin) pouze krátkodobé použití 10. otravy promethazin útlum, hluboký spánek střídán excitací, halucinace, křeče 11. použití i v jiných oblastech medicíny antiemetika anxiolytika neuroleptika lokální anestetika.

H 2 antihistaminika

H 2 antihistaminika - zástupci ranitidin famotidin cimetidin Nizatidin Roxatidin účinná látka HVLP APO-Ranitidin tbl, Histac tbl, Arnetin inj, Ranisan tbl, inj, Ranital tbl, Ulcosan tbl, Zantac tbl, tbl eff. APO-Famotidin, Famosan tbl, Quamatel inj, tbl, Ulfamid tbl. Dnes už ne, hodně IT a NÚ u nás neregistrovány

H 2 antihistaminika Mechanismus účinku: inhibice účinků histaminu na H 2 receptorech Farmakologické účinky snížení acidity a množství žaludeční šťávy snížení sekrece pepsinu a vnitřního faktoru snížení vzniku ulcerací zlepšení podmínek pro hojení duodenálních vředů minimální účinky na T k a srdce Indikace ke klin. použití prevence a léčba peptických žaludečních nebo duodenálních ulcerací včetně porfylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně terapie refluxní ezofagitidy (dnes již ústup a náhrada PPI) Zollingerův-Ellisonův syndrom

Výhody H 2 blokátorů H 2 receptory rozmístěny jen v několika orgánech vysoká selektivita účinku minimální průnik HEB Ovlivnění ph žaludku na duodena na kratší dobu (6-8 hodin) menší vliv na absorbci látek, jejichž vstřebávání je závislé na kyselém ph železo, vápník, hořčík, kyselina acetylsalicylová ) menší vliv na přerůstání patogenních střevních mikroorganismů (např. Clostridium difficile) vlivem narušeného kyselého žaludečního filtru

Nevýhody H 2 blokátorů relativně rychlý rozvoj tolerance (zhruba po 14 dnech opakovaného podávání) pozměněná absorpce látek, prvků podávání v graviditě a laktaci nedoporučeno NÚ: velmi vzácné - cefalgie, vertigo, myalgie, vyrážky, pruritus, ztráta libida, impotence, gynekomastie

Děkuji za pozornost...