REKONSTITUCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU A JEJÍ PRAKTICKÉ DOPADY VOJTĚCH THON RECETOX, MASARYKOVA UNIVERZITA AKIMED, BRNO 30. 3. 2019
IMUNITNÍ SYSTÉM
Tato prezentace vznikla za podpory společnosti MeRCK ZINC:CZ/CLA/0319/0005
Vývoj T a B-lymfocytů H. Chapel et al., Základy klinické imunologie, TRITON 2018
Buňky a funkce přirozené a adaptivní imunity Destrukce buňek napadených viry a nádorových buňek Odpověď na bakteriální & houbové patogeny Odpověď na vakcinaci a na infekce Buňky adaptivní imunity Buňky vrozené imunity Illustration adapted from Abbas AK, eds. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed. 2012. 1. Warrington R, et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7(Suppl 1):S1.
Struktura kladribinu antimetabolit; purinový nukleosidový analog HO náhrada vodíku chlorem v purinovém jádře zvyšuje resistenci k ADA N NH 2 N O N N Cl HO N NH 2 N O N N ❶ VSTUPUJE do buňky přez nukleozidový transportér INTRACELULÁRNÍ a kumula ci umožňuje ochrana před ADA AKTIVOVÁN spe cifickou kinázou ❷ ❹ ❸ OH 2 deoxyadenozin OH Kladribin APOPTÓZU indukuje pouze aktivovaný kla dribin Nedochází k lýze buňek 6 ADA, adenosine deaminase Leist TP, Weissert R. Clin Neuropharmacol 2011;34:28 35
Kladribin proléčivo Fosforylace kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu: 2-chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd-ATP). CD4+ T lymfocyty CD8+ T lymfocyty Vysoká hladina aktivující kinázy Vysoká hladina aktivovaného kladribinu Kůže Srdce Mozek Ovaria Játra Ledviny Plíce Nízká hladina aktivujíci kinázy Nízká hladina aktivovaného kladribinu Je zvláště účinně dosažena v lymfocytech v důsledku: 1) jejich konstitučně vysoké hladiny deoxycytidinkinázy (DCK) a 2) relativně nízké hladiny 5'-nukleotidázy (5'-NT). Testis zárodeční buňky Testis mrna exprese inaktivující fosfatázy a mrna exprese aktivující kinázy a Microarray intenzita Figure adapted from Salvat C et al. ECTRIMS 2009 [P280] a) The kinase is deoxycytidine kinase; the phosphatase is 5 -nucleotidase mrna, messenger ribonucleic acid Carson D et al. Proc Natl Acad Sci USA 1980;77:6865 9; Lotfi K et al. Leuk Lymphoma 2003;44:1705 12; Carson DA et al. Blood 1983;62:737 43; Salvat C et al. ECTRIMS 2009 [P280]; Leist TP, Weissert R. Clin Neuropharmacol 2011;34:28 35
Největšími učiteli imunologie jsou pacienti s poruchami imunity.
Vrozené imunodeficience Poučení ADA-SCID
Pacient: 6 months ADA - SCID Proliferative response ( 3 H-Thymidine) Isolated MNC, 1x10E5/well, RPMI Medium with 10% AB serum Triplicates, dpm, mean ± SD Incubation 3 days: patient mother PHA (5 μg/ml) 2 829 ± 292 79 183 ± 1 235 PHA (2 μg/ml) 479 ± 32 42 809 ± 3 960 Medium (neg. control) 708 ± 292 260 ± 24 Con A (10 μg/ml) 8 722 ± 3182 49 591 ± 5 983 Con A (5 μg/ml) 1 640 ± 449 18 812 ± 239 SI PHA (5 μg/ml): 4 304 SI ConA (10 μg/ml): 12 190 Incubation 5 days: PWM (5 μg/ml) 11 409 ± 580 118 097 ± 3 893 Medium (neg. control) 1 810 ± 1275 383 ± 121
SCID Těžká kombinovaná imunodeficience
Rekonstituce imunitního systému
Rekonstituce Transplantace hematopoetickými zárodečnými buňkami AHSCT může navodit reboot funkce thymu a regenerovat repertoár diverzifikovaných naivných T-buňek, které jsou následně méně autoreaktivní než před terapií NE autoreaktivní T buňky Autoreaktivní T buňky 13 AHSCT, autologous HSC transplantation; ATG, antithymocyte globulin; G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; HSC, haematopoietic stem cell; TBI, total-body irradiation, Massey JC et al. Front Immunol 2018;9:410
Thymus H. Chapel et al., Základy klinické imunologie, TRITON 2018
TREC/KREC DNA episomy T a B-lymfocytů Pozitivita TREC znamená opětovnou funkci T-lymfocytů a jejich vývoj přes thymus H. Chapel et al., Základy klinické imunologie, TRITON 2018
Vliv perorálního kladribinu na složky imunitního systému u pacientů se SM Počty Funkce
Buněčná selektivita kladribinu Vysoký podíl aktivujících - inaktivujících enzymů Nízký podíl Kináza/fosfatáza real-time PCR relative expression ratio a CD4+ T buňky CD8+ T buňky CD19+ B buňky NK buňky Monocyty a The kinase is deoxycytidine kinase; the phosphatase is 5 -nucleotidase Figure adapted from Salvat C, et al. AAN 2009 P09.105.
Kladribin Počty buněk Pacienti: - remise - relaps
Kladribin u SM Fakticky obdoba autologní transplantace
Kladribin CD3+ T-lymfocyty Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360
Kladribin CD4+ a CD8+ T-lymfocyty Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360
Kladribin B-lymfocyty Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360
Kladribin ovlivňuje především buňky adaptivní imunity B a T lymfocyty jsou rozhodující v patofyziologii RS Buňky adaptivní imunity Buňky vrozené imunity Illustration adapted from Abbas AK, eds. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed. 2012. Baker D, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360.
Buňky přirozené imunity při léčbě kladribinem Bez zvýšeného rizika bakteriální infekce Možné vysvětlení Placebo Kladribin 3,5 mg/kg a Central laboratory reference range. BL, baseline; LA, last assessment (performed at Month 26) b https://emedicine.medscape.com/ article/2085133-overview. 1. Sorensen PS, et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2017 [P1142]. 2. Giovannoni G, et al. N Engl J Med 2010;362:416 426 [Suppl Materials]. 3. Rieckmann P, et al. ECTRIMS 2009 P816.
Lymfopenie součást léčby kladribinem Nejzávažnější stupeň lymfopenie (CTCAE) Nežádoucí účinky (%) kdykoliv počas 2 let trvání studie CLARITY 1,2,3 Stupeň 0 2 >500 cells/μl 74,4% Stupeň 3 500 200 cells/μl 24,9% Stupeň 4 <200 cells/μl 0,7% Kladribin Tablety 3.5 mg/kg n=430 Placebo n=435 Bez nežádoucích účinků 80,7 73,3 Nejčastěji reportovány nežádoucí účinky a Bolest hlavy 24,2 17,2 Lymfopenie 21,6 1,8 Nasopharyngitis 14,4 12,9 Infekce HDC 12,6 9,7 Nauzea 10,0 9,0 Závažné nežádoucí účinky 8,4 6,4 Infekce 2,3 1,6 Nádory b 1,4 0,0 Úmrtí 0,5 0,5 Žádné případy PML v SM populaci a Listed are symptoms that were reported by at least 10% of the patients in each group; b Benign, malignant and unspecified. Includes five patients with benign uterine leiomyoma and one each of stage 0 cervical in situ carcinoma (considered precancerous), melanoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma and myelodysplastic syndrome; the last was probably reactive bone marrow changes caused by tuberculosis infection and not true myelodysplasia CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events 1. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26 (supplementary information); 3. Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 November 27, 2017
Klinika praktické otázky: - Infekce - Vakcinace
Nebylo vysledováno zvýšené riziko infekcí s výjimkou herpes zoster Incidence infekcí 1,2 Celkový Total infections počet infekcí and infestations 24,93 27,05 Bez zvýšeného rizika infekce AESI severe Závažné infections infekce Herpes zoster b 0,9 0,8 0,2 0,83 Bez zvýšeného rizika závažné infekce 0,6 další případy herpes zoster na 100 PY 2 Placebo (n=641) Kladribin Tablety (n=923) 0 5 10 15 20 25 30 Adj-NÚ na 100 PY Figure adapted from data in Cook S et al. ECTRIMS ACTRIMS 2017 [P1142] and European Public Assessment Report for MAVENCLAD, June 2017 Herpes zoster byl častěji hlášen u pacientů v období lymfopenie 3. nebo 4. stupně 1 a All studies that used Cladribine Tablets monotherapy, matching the recommended dose: CLARITY, CLARITY EXT and ORACLE-MS + follow-up in PREMIERE; b Vaccination of antibody-negative patients is recommended prior to initiation of cladribine therapy. Initiation of treatment with Cladribine Tablets must be postponed for 4 6 weeks to allow for the full effect of vaccination to occur AE, adverse event; AESI, AE of special interest; Adj-AE, adjusted AE; PY, patient-years 1. Cook S et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2017 [P1142]; 2. European Public Assessment Report for MAVENCLAD, June 2017
Vakcíny princip: - Živé - Neživé
Vakcíny princip: - Živé - Neživé Rizika a účinnost u léčby kladribinem
Doporučení ohledně očkování dle SPC u Mavencladu: Zvláštní pozornost se doporučuje věnovat pacientům, kteří nemají v anamnéze vystavení účinku varicella-zoster viru. Před zahájením léčby kladribinem se doporučuje očkování pacientů s negativitou protilátek. Zahájení léčby přípravkem MAVENCLAD musí být odloženo o 4 až 6 týdnů, aby byl umožněn plný účinek očkování. Živé nebo živé atenuované vakcíny Léčba přípravkem MAVENCLAD se nemá zahajovat během 4 až 6 týdnů po vakcinaci živými vakcínami nebo živými atenuovanými vakcínami z důvodu nebezpečí infekce živou vakcínou. Očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami se nemá provádět během léčby kladribinem a po léčbě kladribinem, dokud není počet bílých krvinek u pacienta v normálním rozmezí.
Nejčastější vakcíny v dospělosti Tetanus, difterie Pneumokoky konjugovaná vakcína Chřipka
Tetanus, difterie Pneumokoky konjugovaná vakcína Chřipka Varicella plané neštovice vakcína Varilrix Varicella zoster od 50 let prevence pásového oparu a postherpetické neuropatie - vakcína Zostavax
Novela zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění: hrazené služby ( 30), 30. 6. 2017 Nově se zavedla úhrada očkování u vybraných, chronicky nemocných, rizikových skupin pacientů bez ohledu na věk. Jedná se o úhradu očkování proti invazivním meningokokovým onemocněním, pneumokokovým onemocněním, onemocněním vyvolaných Haemophilus influenzae typu b a proti chřipce: - u pacientů s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny, - pacientů po autologní nebo allogenní transplantaci kmenových hemopoetických buněk, - pacientů se závažným primární nebo sekundární imunodeficiencí - u pacientů po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci.
Kladribin u SM Fakticky obdoba autologní transplantace
Immune recovery at last follow-up in relation to donor source ADA-SCID Funkční normalizace buněk (stimulace PHA) Amel Hassan et al. Blood 2012;120:3615-3624
ADA-SCID Funkční test vakcinace (Tet. tox.) Humoral recovery after HCT in relation to donor type Amel Hassan et al. Blood 2012;120:3615-3624
Kladribin Imunorekonstituce možnost snížení počtu autoreaktivních buněk Normální lymfocyt Autoreaktivní lymfocyt Výchozí stav Po redukci IRT s kladribinem tbl. Po rekonstituci B buňky T buňky 37 IRT, immune reconstitution therapy Illustrative concept of information published in: Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360; Soelberg-Sorensen P et al. ECF 2016 [Poster]
Shrnutí Redukce lymfocytů je selektivní SELEKTIVNÍ 1,2 Redukce lymfocytů PŘECHODNÁ 3 Nedochází k LÝZE BUŇEK 4 Minimální účinek na vrozenou imunitu Bez známek redukce imunokompetence Bez reakcí na buňečnou lýzu 1. Baker D, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360. 2. Rieckmann P, et al. ECTRIMS 2009 P816. 3. Sorensen PS, et al. ACTRIMS 2018 [P084]. 4. MAVENCLAD SmPC Jul 2018.
Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.
REKONSTITUCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU A JEJÍ PRAKTICKÉ DOPADY Děkuji za pozornost.