Léčiva ovlivňující VNS a jejich využití v medicíně PharmDr. Dalibor Černý, Ph.D. Farmakologický ústav 1. LF UK www.cdfarmacka.unas.cz
Schéma nervové soustavy NS se dělí na CNS a PNS PNS VNS Somatický NS (=viscerální NS) aferentní eferentní aferentní část eferentní senzorická část senzorická motorická (=autonomní NS) S PS (thorakolumbální) (kraniosakrální)
Anatomické schéma působení mediátorů Motorický nerv descendentní míšní dráhy příčně pruhovaný kosterní sval efektorový N M rec. (PERIFERNÍ GANGLIA NEJSOU) Sympatický nerv cholinergní pregangliová dráha ganglium sympatiku (N N rec.) adrenergní postgangliová vlákna efektory sympatiku α/β rec. Parasympatický nerv cholinergní pregangliová dráha ganglium parasympatiku (N N rec.) cholinergní postgangliová vlákna efektory sympatiku M rec.
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Základní kroky neurotransmise
Mediátory vegetativního NS Noradrenalin (a ost. katecholaminy) přenáší signál na nervová zakončení sympatiku přes receptory α 1,2 /β 1,2,3 Acetylcholin přenáší signál na nervová zakončení parasympatiku přes receptory M 1,2,3,4,5 + navíc mediátor přenosu na všech gangliích VNS (N N rec. neuronální) + navíc mediátor přenosu na nervosvalových ploténkách N M rec. muskulární)
Mechanismus neurotransmise a osud neurotransmiteru (NT) AP dosáhne nervového zakončení resp.presynaptické membrány Ca 2+ vstoupí do buňky a tím facilituje exocytózu NT do synaptické stěrbiny, jehož osud je: A) interakce se specifickými postsynaptickými receptory (pokud již nejsou obsazeny jiným agonistou či antagonistou) B) eliminace NT ze stěrbiny enzymatickou biodegradací nebo reuptake (zpětné vychytávání) nasednutím na specif. presynaptické receptory a endocytóza do presynaptické membrány (vše kromě acetylcholinu)
Regulace uvolňování NT a) z presynaptické membrány Homotropní (autoregulace) část uvolněných NT se váže na presynaptické receptory a tím regulují své další uvolňování Heterotropní regulace antagonistickým mediátorem v místech, kde jsou synapse S a PS blízko u sebe (příklad ACH vyvolá vazodilataci, přestože cévy nemají pro ACH receptory, účinek přes β 2 rec. S) b) z postsynaptické membrány kotransmitery
ORGÁN SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS účinek receptor účinek receptor OKO zornice m.radialis m.circularis m.ciliaris kontrakce relaxace α 1 β kontrakce kontrakce M 3 M 3 SRDCE SA uzel AV uzel komory/síně frekvence automacie kontraktility β 1,2 β 1,2 β 1,2 frekvence kontraktility (síně) M 2 M 2 CÉVY kůže, splanchnik kosterní sval endotel konstrikce dilatace konstrikce α β 2 α uvolnění EDRF M 3 BRONCHY hladká svalovina relaxace β 2 kontrakce M 3 GIT hladká svalovina stěna střevní sfinktery exokrinní žlázky pl. myentericus relaxace kontrakce α 2, β 2 α 1 kontrakce relaxace sekrece aktivace M 3 M 3 M 3 M 1
UG systém močový měchýř sfinktery gravidní děloha penis, semin.váčky relaxace při retenci kontrakce relaxace kontrakce ejakulace β 2 α 1 β 2 α α kontrakce při mikci relaxace kontrakce erekce M 3 M 3 M 3 M KŮŽE pilomotor. hl. sval. potní žlázy kontrakce sekrece α α sekrece M METABOLISMUS játra adipocyty ledviny glukoneogeneze glykogenolýza lipolýza sekrece reninu α,β 2 α,β 2 β 3 β 1 REGULACE VNS Sympatikus Parasympatikus sekrece ACH α sekrece NA M
Funkce VNS jako celku Některé orgány jsou inervovány buď S nebo PS (pouze jedním) Některé orgány jsou inervovány S i PS Obecně: S je aktivován při stresu katabolické procesy PS je aktivován v klidu anabolické procesy
Parasympatikus I. Neurotransmise acetylcholinem syntéza:cholin+acetylkoenzym A ACH význam na pregangliových i postgangliových drahách + NS ploténkách (viz myorelaxancia, ganglioplegika) kotransmitery: ATP, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), substance P, enkefaliny, somatostatin, CCK a NO
Parasympatikus II. Odezva a ukončení účinku postsynaptické rec. iono/metabotropní (mss) presynaptické rec. regulatorní funkce biodegradace (zde není reuptake) do 1ms je ACH zhydrolyzován specif. enzymem acetylcholinesterázou (ACHE) na cholin a acetát alternativou je pseudocholinesteráza (=cholinesteráza) široká substr. specifita
Parasympatikus III. Receptory Nnikotinové (2 podtypy N a M) kanály Na,K,Ca N M muskulární na nervosvalových ploténkách N N neuronální ganglia S i PS + dráhy PS Mmuskarinové (pět podtypů M 15 3 hl.) Gpr M 1 neuronální (hl. excitační účinky) CNS, perif. neurony, parietální buňky žaludku M 2 kardiální (hl. inhibiční účinky) srdce, CNS M 3 hladkosvalové (relaxace), žlazové (excitace)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Sympatikus I. Neurotransmise katecholaminy (NA, A a D) význam jen na postgangliových vláknech kotransmitery: ATP, neuropeptid Y Odezva a ukončení účinku postsynaptické rec. metabotropní (s) presynaptické rec. regulatorní funkce zpětný příjem do nerv. zakončení (reuptake) biodegradace specif. enzymy
Biochemie katecholaminů Ltyrosin (tvoří se z esenciálního fenylalaninu) tyrosinhydroxyláza (inhib. léčba feochromocytomu) LDOPA (Ldihydroxyphenylalanin) dekarboxyláza arom.kyselin (inhib. antiparkinson.) Dopamin (D) dopamin βhydroxyláza (inhib. cheláty mědi) Noradrenalin (NA) depo ve vezikulách spolu s ATP, Ca a dopaminβhydroxylázou) Nmetyltranferáza (indukce steroidy nadledvinek) Adrenalin (A)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Sympatikus II. Biodegradace a zpětný příjem (reuptake) NT asi 20% je biodegradováno pomocí 3 hlavních enzymů na kys. vanilmandlovou, která je vyloučena močí: MAOA, MAOB monoaminooxidázy A,B COMT katecholometyltransferáza Reuptake je realizován aktivním saturabilním tranportem proti konc.gradientu do ICT, kde je ihned vezikulován!!! Existují 2 zákl typy: Neuronální (Na + dependentní) selektivní pro NA, D (a 5HT) Extraneuronální (Na + nondependentní) sel. pro A
Sympatikus III. Receptory α 2 podtypy 1,2 spřaženy s G proteiny α 1 excitační fenylefrin/prazosin α 2 inhibiční klonidin/yohimbin β 3 podtypy 1,2,3 spřaženy s G S prot. β 1 srdce dobutamin/betaxolol,metoprolol β 2 hl.svaly terbutalin/butoxamin β 3 adipocyty BRL 37 344/ CCG 207 12A agonista / antagonista
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
přímá Rozdělení cholinotropních látek Cholinomimetika přes Mreceptory (Parasympatomimetika) přes Nreceptory (N N gangliomimetika, N M muskulotonika) nepřímá rev či irev. inhibitory ACHE Cholinolytika (jsou pouze přímá) přes Mreceptory (Parasympatolytika) přes Nreceptory (N N ganglioplegika,n M periferní myorelaxancia)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Parasympatomimetika přímá, nepřímá
Přehled parasympatomimetik Přímá PSM estery cholinu ACH, karbachol, betanechol alkaloidymuskarin, nikotin, arekolin, pilokarpin Nepřímá PSM reverzibilní ACHEI fyzostigmin, pyridostigmin, neostigmin, ambenonium, edrofobium ireverzibilní ACHEI organofosfáty sarin, soman, tabun reaktivátory ACHE (oximy) trimedoxim, pralidoxim
Přímá PSM charakteristika Klinické použití pro CVS, Respir.systém, GIT a UG, Oko pooperační atonie GITu a UG, snížení nitroočního tlaku a mióza, antidota periferních myorelaxancií, léčba myastenia gravis, parestézií perif.nervů Nežádoucí účinky (nadm. cholinergní akt.) zvýš.aktivita žlaz, hypermotilita GITu, bronchokonstrikce, polakisurie, sv.paralýza
Nepřímá PSM charakteristika Krátkodobá (účinky podobné jako přímá) Dlouhodobá (význam pouze toxikologický) Intoxikace organofosfáty symptomy Mióza, poruchy vidění, bol. hlavy, nevolnost, průjem, slinění, slzení, bradykardie, bradypnoe (nebezpečí zástavy dechu) Terapie intoxikace Zabránit dalšímu vstřebávání látky, řízená ventilace, vysoké dávky parasympatolytik a reaktivátory ACHE (brání stárnutí enzymu tím, že urychluje rozpad komplexu enzymsubstrát)
Parasympatolytika s terciárním N, s kvartérním N, ostatní
Přehled parasympatolytik PSL s terciárním dusíkem atropin, homatropin, skopolamin, tropikamid PSL s kvartérním dusíkem butylskopolaminium bromid, oxyfenon, fenpiverin, ipratropium, tiotropium (M 1 selektivní PSL pirenzepin, telenzepin dnes už ne)
Farmakologické účinky Silná závislost na dávce př. atropin 0,5mgblokáda slinných, potních a bronchiálních žlaz, pokles FS 12mgxerostomie,polydypsie, vzestup FS, mydriáza, špatná akomodace na blízko 5mgporuchy řeči,polykání,neklid,bolesti hlavy,suchá horká kůže, ataxie, halucinace, selhání dechu 10mg a vícepalpitace, alepota, rudá vařicí kůže, delirium, dechový kolaps, smrt Dle kazuistik pacienti přežili i 50mg ANTIDOTUM: fyzostigmin (do 2 hodin po intox) kontinuální infuzí do vymizení hlavních příznaků
Klinické použití Spasmolytika GITu, mydriatika v oftalmologii, bronchodilatancia (přes M 3 rec), krátkodobá antidysrytmika (M 2 ), spasmolytika urogenitálního aparátu poruchy dynamiky moč. měchýře Antiparkinsonika (benztropin) Antiemetika skopolamin Premedikace před CA, antidota při otravách cholinomimetiky POZOR: kontraindikace BHP a glaukom (i např. inhalace)
Sympatomimetika přímá (alfa, beta), nepřímá
Přímá Přehled sympatomimetik neselektivnína,a,d, dopexamin βselektivní β 1,2 isoprenalin β 1 dobutamin β 2 salbutamol, fenoterol, terbutalin, salmeterol, klenbuterol αselektivní α 1 fenylefrin, metoxamin,midodrin, amfetaminy, oxa,nafaxylometazolin α 2 a I 1 rec αmetyldopa, klonidin, guanfacin, rilmenidin, moxonidin, dexmetomidin, brimonidin Nepřímá látky vytěsňující NA z vezikul hydroxymetamfetamin=efedrin látky blokující reuptake NA kokain, TCA látky inhibující degradaci NA IMAOA,B, inh.comt
Farmakologické účinky Myokard (převažují β 1 receptory) + chrono, ino, dromo i batmotropní účinek Hladká svalovina (cévy, GIT, UG) α 1 lokalizované u nerv. zakončení kůže, sliznice α 2 v cévách vazokonstrikce a zvýšení CPO β 2 bronchy, cévy, děloha relaxace hl. svaloviny GIT a UG tlumivý účinek na motilitu i žlázy Metabolismus start katabolických procesů v játrech, lipolýza v adipocytech přes β 3 receptory OKO mydriáza (α 1 ) a akomodace do dálky (β 2 ) CNS budivé účinky, potl.chuti k jídlu
Nežádoucí účinky, KI a IT NÚ: lipofilní látky úzkost, neklid, nespavost CVShypertenzní krize,plicní edém, ischemizační účinek hypokalemizující účinek (i u inhalačních)!!! lokální hypervazokonstrikce nekrózy desenzitizace receptorů léková závislost KI: angina pectoris, DM (hypoglykemizují), BHP IT: SL, IMAO, ICOMT
α 1 nosní dekongencencia a vazokonstrikční přísady (zoliny, adrenalin, efedrin, fenylefrin), CVS šok (dopamin, dobutamin), mydriatikum, antiglaukomatikum (adrenalin, klonidin, brimonidin) α 2 presynaptické terapie hypertenze (klonidin a jemu příbuzné molekuly) β 1 inotropní podpora (adrenalin, dobutamin, isoprenalin) β 2 antiastmatikabronchodilatancia (salbutamol, salmeterol), sekretomotorika potl. tvorbu a uvolňování histaminu, tokolytika (salmeterol, klenbuterol) dnes již přehodnoceno Klinické použití sympatomimetik
Sympatolytika přímá (alfa, beta), nepřímá
Přímá αsl Přehled sympatolytik neselektivní námelové alkaloidy, nicergolin, tolazolin, fentolamin α 1sel prazosin, doxazosin, afluzosin, tamsulosin, terazosin, metazosin Centrální a α 1sel urapidil α 2sel yohimbin βsl neselektivní s ISA pindolol, bopindolol, oxperenolol, alprenolol, penbutolol bez ISA propranolol, metipranolol, sotalol, timolol, levobunolol, nadolol β 1 selektivní s ISA acebutolol, celiprolol bez ISA betaxolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, talinolol, nebivolol β 2 sel (butoxamin význam pouze experimentální) β 1,2 kombinované SL a SM (dilatační efekt na cévy) labetalol, karvedilol Nepřímá látky působící vyčerpání zásob NA reserpin látky blokující uvolňování NA na nerv.zakončení guanetidin falešné prekurzory NA αmetyldopa
αsympatolytika (blokátory) FÚ: antihypertenzní (pokles CPO) a vazodilatační účinek přes α 1 rec., stejně tak relaxační účinek na prostatu I: hypertenze, BHP, poruchy urodynamiky močového měchýře NÚ: fenomén 1.dávky v ambulantním podání (život ohr.hypotenze), závratě, ospalost, hyperémie nosní sliznice IT: veškerá vasodilatancia (hrozí steel fenomén) KI: hypotoničtí pacienti, arytmie CAVE: pozor na lék. formu neret/retard!!!
αsympatolytika (blokátory) Klinické použití Dihydroergotamin αsl, ale vazokonstrikční látka, protože má i SM účinek Prazosin, Doxazosin, Urapidylporuchy periferního prokrvení a hypertenze, plicní edém, premedikace před anestézií Yohimbin α 2 SL zánikem zpětnovazebné inhibice vylučování NA se tento začne vylučovat, zároveň je však navozeno zvýšené prokrvení v pánevní oblasti (léčba psychogenní impotence)
βsympatolytika (blokátory) FÚ: snížení síly stahu a frekvence srdce, pokles vodivosti (+ též mírná blokáda Na + kanálů) pokles nároků myokardu na O 2, vasodilatační efekt (typicky u nebivololu, karvedilolu a labetalolu) NÚ: bronchokonstrikce!, inhibicí glykogeno a lipolýzy se protrahuje doba zotavení se z hypoglykémie, děsivé sny KI: astma, srdeční selhání, arytmie, hypotonie, DM IT: adrenomimetika přímá či nepřímá, antidysrytmika (riziko bradykardií až AVblokád)
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
βsympatolytika (blokátory) Klinické použití antihypertenziva (betaxolol, acebutolol.) ISAschopnost SM aktivity, +udržení stabilní SR/ zvýšení rizik dysrytmií zvláště po ischémii antidysrytmika II a III. třídy (propranolol, sotalol, esmolol) použití u extrasystolií, FIS, FluS angina pectoris a ICHS (bisoprolol, metoprolol, nebivolol) antiglaukomatika (timolol) feochromocytom profylaxe atak migrény
Kontrolní otázky na závěr? 1. Který NT VNS nepodléhá reuptake? 2. Agonisté α1 receptorů zprostředkovávají vazokonstrikci / vazodilataci? 3. Atropinové kapky působí miózu/mydriázu? 4. Bojový plyn sarin působí inhibičně/aktivačně na parasympatikus? 5. Droga pervitin se používá díky SM/SL učinkům?
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Periferní myorelaxancia 2 mechanismy neuromuskulární blokády nervosvalové ploténky Depolarizující obsazují nikotinový receptor a působící kontinuální depolarizaci přenosu Nedepolarizující antagonizují nasedání ACH na nikotinový receptor Klinické použití myorelaxace při celkové anestézii pacienty nutno zajistit na ventilátoru
Děkuji za pozornost