Současné problémy pneumokokových infekcí úvod do problematiky Recent problems with pneumococcal infections the introduction DALIBOR JÍLEK, EVA JÍLKOVÁ Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem Centrum imunologie a mikrobiologie SOUHRN Přehledný článek přináší základní informace k problematice infekcí vyvolaných baktérií Streptococcus pneumoniae. Vysvětluje pojem invazivní pneumokoková onemocnění a seznamuje s možností jejich prevence aktivní imunizací. Klíčová slova: Streptococcus pneumoniae, invazivní pneumokokové infekce, vakcinace proti pneumokokům SUMMARY Review article gives basic information to problems with infections caused by Streptococcus pneumoniae. The term invasive pneumococcal disease (IPD) is explained and possibilities of IPD prevention by active immunization are introduced. Key words: Streptococcus pneumoniae, pneumococcal invasive disease, pneumococcal vaccines Streptococcus pneumoniae Pneumokok je typický podmíněný patogen, který často kolonizuje horní dýchací cesty dětí a batolat v kolektivech až ve 40 60 % a minimálně u 10 % dospělých osob. Onemocnění vyvolává jen za určitých podmínek. V celosvětovém měřítku je společně s průjmovými onemocněními hlavní příčinou úmrtí u dětí do 5 let (800 tis. úmrtí/rok). Streptococcus pneumoniae (běžně nazývaný pneumokok) je Gram pozitivní diplokok (obr. 1) charakteristického plaménkovitého či lancetovitého tvaru (obr. 2), zařazený podle své genetické příbuznosti k rodu Streptococcus, od kterého se však v několika směrech odlišuje. Neobsahuje stěnový skupinově specifický antigen jako ostatní streptokoky (skupiny A až Z). Naopak jeho specifickým rysem je tvorba mohutného polysacharidového pouzdra, které představuje hlavní faktor virulence díky svým antifagocytárním účinkům (obr. 3). Kolonie kmenů produkujících polysacharidové pouzdro rostou na krevním agaru v charakteristických lesklých splývajících koloniích připomínajících kapky oleje Obr. 1: Streptococcus pneumoniae Gram pozitivní diplokoky ve vzorku infekčního materiálu. (M fáze), zatímco nosičské kmeny bez pouzdra v drobných koloniích připomínajících kolonie běžných komenzálních viridujících streptokoků (R fáze). Podle antigenní struktury pouzderného polysacharidu lze pneumokoky rozdělit do více než 40 skupin zahrnujících 91 sérotypů. 49
resp. IgG2 a krátkodobou imunologickou pamětí. Tyto antigeny jsou poznamenány nižší tvorbou protilátek u kojenců vzhledem k nezralosti B-lymfocytů. Uvedená skutečnost je vysvětlením zejména pro rizikovou skupinu dětí do 2 let a dále do 5 let věku. Další rizikovou skupinou jsou osoby > 65 let (problematika imunosenescence). Rizikové skupiny chronicky nemocných sekundární imunodeficience jsou uvedeny v tabulce 1. Tab. 1: IPO (invazivní pneumokokové onemocnění) rizikové skupiny dospělých Obr. 2: Elektronoptický obraz Streptococcus pneumoniae dokumentuje charakteristický lancetovitý vzhled. chronické onemocnění plic (CHOPN, emfyzem) chronické onemocnění srdce (městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie), jater (cirhóza, alkoholismus) diabetes mellitus funkční nebo anatomická asplenie chronické renální selhání nebo nefrotický syndrom imunodeficience vrozený imunodeficit HIV, leukémie, lymfom, mnohočetný myelom Hodgkinova nemoc, generalizovaná malignita imunosupresivní terapie: po transplantaci orgánů nebo kostní dřeně terapie alkylujícími látkami, antimetabolity, nebo systémovými kortikosteroidy Obr. 3: Zobrazení mohutného pouzdra pneumokoků optickým mikroskopem. Burriho tušová metoda barvení. V čem je nebezpečí pneumokokových infekcí? Závažnost pneumokokových infekcí je dána několika faktory: Vysoká virulence některých sérotypů pouze některé sérotypy pneumokoků jsou nadané tvorbou mocného pouzdra, které je předpokladem jejich vyšší virulence. Udává se, že asi 10 sérotypů je zodpovědných za téměř 90 % všech závažných pneumokokových infekcí. Zvláštnosti imunitní odpovědi kapsulární polysacharid má vlastnosti polyklonálního mitogenu, tj. je schopen aktivovat B-lymfocyt k tvorbě protilátek bez pomoci T-lymfocytů (neváže se na MHC antigeny II. třídy Th-lymfocytů) a je tedy tzv. na thymu nezávislým antigenem. Tato imunitní odpověď je charakterizována preferenční tvorbou protilátek ve třídě IgM, Jako invazivní pneumokoková onemocnění (IPO) jsou označovány následující závažné pneumokokové infekce (pro potřebu objektivního porovnání výskytu IPO a účinnosti očkovacích programů jsou zavedeny case definition klinických forem IPO). Základní podmínkou definice IPO je průkaz S. pneumoniae z krve, likvoru nebo jiného materiálu, který je za normálních podmínek sterilní. Platný laboratorní průkaz musí být proveden kultivací, latexovou aglutinací či metodou PCR: bakteremie, septikemie nezbytná je pozitivní hemokultura. Nejrizikovější skupinu představují děti od 3 měsíců věku do 4 let. pneumonie častá ve věkové skupině více než 65 let, častá komplikace chřipky a dalších virových infekcí. Dále ve věkové skupině 40 64 let. V současnosti je rovněž pozorován nárůst pneumonií u dětí předškolního věku. meningitida nejméně častá, ale nejzávažnější. Meningitida je častější do 4 let věku oproti starším věkovým kategoriím. Výskyt jednotlivých forem IPO ve srovnání s nejčastější místní formou onemocnění s pneumokokovou etiologií akutním zánětem středouší (AOM) lze zjednodušeně znázornit pomocí pyramidového schématu, viz obr. 4. Jako příklad zde slouží odhad výskytu jednotlivých klinických forem v USA v roce 1999. Věkově specifická nemocnost a smrtnost na IPO v ČR v letech 2000 2006 je znázorněna na obr. 5. Statistika vychází z dat NRL pro streptokoky a enterokoky SZÚ 50
odhadovaný počet případů u dětí < 5 let (USA, 1999) 1400 17000 71000 6 7 milionů Obr. 4: Výskyt pneumokokových chorob v pediatrii na příkladu odhadovaného počtu případů v USA v roce 1999. IPO invazivní pneumokokové onemocnění. 25 30 20 25 er 100,000 Incidence pe 15 10 20 15 10 st v % Smrtnos Incidence Smrtnost 5 5 0 0-11m 1-4r 5-9-r 10-14r 15-19r 20-39r 40-64r >=65r V k 0 Obr. 5: IPO incidence a smrtnost v ČR v letech 2000 2006. Podle (4). Praha z doby, kdy ještě nebyla zavedena surveilance IPO (4). Nejvyšší nemocnost je zaznamenána ve věkové skupině 0 11 měsíčních a 1 4letých dětí a ve věkové skupině nad 65 let věku. Smrtnost je naopak ve vyšších věkových skupinách významně vyšší než u dětí. Specifická nemocnost IPO vykazuje v průběhu let 2000 2006 ve srovnání s rokem 2007 stabilní trend (obr. 6). Pokles nemocnosti v nejnižších věkových skupinách v roce 2007 může být 51
na 100 00 00 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0-11m 1-4r 5-9r 10-14r 15-19r 20-39r 40-64r 65+r v k 2000-2006 (celkem 1236 pac) 2007 (celkem 297 pac) Obr. 6: IPO věkově specifická nemocnost, porovnání dat 2000 2006 a 2007 ČR (zdroj SZÚ Praha). ovlivněn vysokým zájmem rodičů o prevenci pneumokokových onemocnění u malých dětí (očkování Prevenar). Od roku 2008 probíhá v ČR surveillance program IPO Systém epidemiologické bdělosti invazivních pneumokokových onemocnění (3). Hlavním důvodem je zavedení programu sběru a analýzy dat, který je nutný pro posouzení vhodné strategie při zavádění vakcinačního programu v našich podmínkách. Další sledování nemocnosti a smrtnosti je potom důležité pro vyhodnocení úspěšnosti zavedeného vakcinačního programu. Diskuse k problematice a snaha zavádět očkování do národních programů plošného očkování v mnoha zemích je podmíněna: závažností onemocnění včetně ohrožení života zejména u osob krajních věkových skupin (děti do 5 let, osoby nad 65 let), a pacientů se závažným základním onemocněním a snížením imunity; celosvětovým vzestupem podílu kmenů rezistentních k antibiotikům; zvyšující se dostupností očkovacích látek (zvláště vícevalentních); vývojem vícevalentních konjugovaných vakcín a analyzováním účelnosti jejich použití v ČR. Význam specifické prevence pneumokokových onemocnění byl prokázán i retrospektivně. Analýzy úmrtnosti ukázaly na souvislosti pandemie chřipky a pneumokokové infekce. Dlouhodobě je známo, že po respiračních infekcích, zejména chřipce a RS virové infekci, existuje vysoké riziko sekundární pneumokokové pneumonie, která je pravděpodobně odpovědná za zvýšení morbidity a mortality. Pneumokok bývá příčinou poloviny (i více) s chřipkou asociovaných pneumonií a jen malá část pacientů onemocní primární chřipkovou pneumonií. Rovněž studie vyhodnocující výsledek vakcinace proti pneumokokům před pandemií (epidemií) chřipky prokázaly redukci mortality a morbidity spojené s virovými infekcemi, zejména chřipkou. Pneumokoková infekce hrála významnou roli v pandemii španělské chřipky v roce 1918 (1/3 úmrtí nastala 2 týdny po prvních příznacích chřipky). Vakcinace účinný nástroj prevence pneumokokových onemocnění Vývoj pneumokokových vakcín lze shrnout do následujících etap: celobuněčná vakcína 1911 (Wright), v současnosti se nepoužívá; kapsulární polysacharidová vakcína uvedena do praxe od r. 1930, v současnosti je používána vakcína PPV23 (Pneumo 23); konjugovaná vakcína s pasivním nosičem používána od r. 1980. Jako nosič, na který je konjugován pneumokokový kapsulární polasacharid, se využívá difterický či tetanický anatoxin nebo protein CRM197 (mutovaný difterický toxin); konjugovaná vakcína s aktivním nosičem indukuje aktivní imunitu rovněž proti netypovatelným hemofilům, což je dáno použitím nosiče D protein z NT H. influenzae. Účinnost nosiče proteinu D prokázal ve studii POET R. Prymula et al. na příkladu sledování účinnosti vakcinace na výskyt akutního zánětu středního ucha (AOM). Jednalo se o dvojitě slepou, randomizovanou studii, kte- 52
rá proběhla v ČR a SR v létech 2000 2004 a zahrnovala na 5000 probandů. Ve sledované skupině bylo očkování provedeno kandidátní vakcínou 11Pn-PD (GSK), v kontrolní skupině byla aplikována vakcína proti hepatitidě A. Vakcína prokázala signifikantní protekci (57,6 %) proti AOM způsobeným vakcinačními pneumokoky (srovnatelný účinek se stávající vakcínou) a navíc redukci počtu klinických AOM o 33,6 % (bez ohledu na vyvolávací patogen) účinnost proti NT hemofilům, jakožto druhému nejčastějšímu původci otitid (6). Pneumokokové vakcíny dostupné v ČR v současnosti nebo v blízké budoucnosti (PCV13) jsou uvedeny v tabulce 2. Výběr sérotypů kapsulárního polysacharidu do vakcíny vychází z poznatku, že 11 nejběžnějších sérotypů způsobuje většinu případů IPO ve světě. Konjugované vakcíny různých výrobců se liší počtem a spektrem zahrnutých sérotypů. Ve všech očkovacích látkách jsou zahrnuty sérotypy 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F. Podle spektra sérotypů se liší i procento pokrytí IPO v různých věkových skupinách a geografických oblastech. 23 sérotypů vakcíny PPV23 pokrývá 90 % kmenů, které způsobují IPO u osob starších 65 let. Pro očkování kojenců se používá 7valentní vakcína (PCV7) pokrývající přes 70 % kmenů působících invazivní infekce v ČR. Vakcinace současný stav legislativy v ČR Pravidelné očkování se provádí na základě Vyhl. MZ ČR 65/2009 Sb. o očkování proti přenosným nemocem (novela Vyhl. 537/2006 Sb.). Očkování dětí řeší 8 této vyhlášky. Pravidelné očkování proti pneumokokovým nákazám. Očkování se vztahuje na děti do pěti let věku, které mají zdravotní indikace uvedené v příloze č. 1 vyhlášky (tabulka 3). V případech uvedených v příloze se provede očkování konjugovanou pneumokokovou vakcínou v intervalech podle SPC. Od Tab. 2: Druhy pneumokokových vakcín. Zkratky: PPV pneumokoková polysacharidová vakcína, PCV pneumokoková konjugovaná vakcína, CRN197 geneticky získaná mutace difterického toxinu, ProtD - povrchový protein z typovatelných i netypovatelných hemofilů, D difterický anatoxin, T tetanický anatoxin Označení (název) Výrobce Sérotypy Konjugát Pokrytí kmenů IPO PPV23 (Pneumo23 TM ) Aventis Pasteur 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F 90 99 % PCV7 (Prevenar TM ) PCV10 (Synflorix TM ) Wyeth 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F CRM 197 57 % GSK 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F ProtD, D, T 76 % PCV13 Wyeth 1, 2, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F CRM197 Tab. 3: Indikace očkování konjugovanou pneumokokovou vakcínou u dětí podle Vyhl. MZ ČR 65/2009 Sb. o očkování proti přenosným nemocem (novela Vyhl. 537/2006 Sb.) 1. Primární defekty imunity s klinickým projevem: poruchy tvorby imunoglogulinů, T-lymfocytů, fagocytózy a komplementu. 2. Závažné sekundární imunodeficity, zejména hemato-onkologická onemocnění a onkologická onemocnění po CHT, transplantace orgánů, HIV. 3. Asplenie funkční i anatomické u dětí před dovršením 2. roku věku. 4. Transplantace kmenových hemopoetických buněk. 5. Chronická plicní onemocnění, zejména vrozené vady a poruchy respiračního traktu, bronchopulmonální dysplázie. 6. Recidivující otitidy v rozsahu 4 ataky a více za rok. 7. Pacienti s kochleárními implantáty a likvoreou. 8. Pacienti po prodělaných bakteriálních meningitidách a septikemiích. 9. Děti s porodní váhou pod 1500 g. 53
dovršeného druhého roku věku dítěte lze v těchto případech alternativně podat polysacharidovou očkovací látku proti pneumokokové nákaze. Očkování dospělých je shrnuto v 6 Pravidelné očkování proti chřipce a pneumokokovým nákazám. Pneumokokovou polysachridovou vakcínou se očkují osoby umístěné v domovech pro osoby se zdravotním postižením (léčebny pro dlouhodobě nemocné, ústavy sociální péče) nebo v domovech se zvláštním režimem, pokud tyto osoby trpí chronickým nespecifickým onemocněním dýchacích cest, chronickým onemocněním srdce, cév nebo ledvin nebo diabetem léčeným inzulinem. Dále je doporučen postup podle SPC. Očkování dospělých osob v ostatních případech, které jsou zevrubně vyjmenovány v tabulce 1, se řídí doporučením odborných společností a SPC jednotlivých vakcín. LITERATURA: 1. Beran J, Havlík J. Pneumokokové nákazy a možnosti očkování proti nim. Maxdorf, 2006. 2. Havlík J. Význam očkování proti pneumokokům pohled klinického pracovníka. Klin mikrobiol inf lék 2008; 14 (1): 30-35. 3. Metodický návod Systém epidemiologické bdělosti invazivních pneumokokových onemocnění. Věstník MZ ČR, 2008, částka 2, s. 20. 4. Motlová J, Beneš Č, Křížová P. Invazivní pneumokokové onemocnění v České republice v letech 2000 2006. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2008; 57(1): 14-21. 5. Plotkin S A, Orenstein WA, Octit PA. Vaccines, 5th Edition, Saunders Elsevier, 2008. 6. Prymula R, Peeters P, Chrobok V et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomized doubleblind efficacy study. Lancet 2006; 367: 740-748. 7. Prymula R, Pospíšilová K. Současné přístupy k očkování konjugovanou pneumokokovou vakcínou. Prakt Lék 2007, 88, č. 2: 106-109. 8. Prymula R. Invazivní pneumokoková onemocnění incidence ve světě a implikace pro ČR. Pediatr. pro Praxi, 2006; 6: 334-337. 9. Vyhláška MZ ČR 65/2009 Sb. o očkování proti přenosným nemocem (novela Vyhl. 537/2006 Sb.). 10. Zákon č. 258/2000 Sb. o ochraně veřejného zdraví, v platném znění. MUDr. Dalibor Jílek, CSc. Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem Moskevská 15 400 01 Ústí nad Labem e-mail: dalibor.jilek@zuusti.cz 54