RGAICKÁ SYTÉZA A PEVÉ FÁZI C/SPF ZS 2012-13
1828 : První laboratorní syntéza Příprava močoviny z kyanatanu amoného Friedrich Wöhler (1800-1882) 4 C T 2 2 Musím Vám říci, že mohu připravit močovinu, přičemž k tomu nepotřebuji ani ledvinu, ani žádný živý organismus, ať už člověka nebo psa (Z Wöhlorova dopisu J.J. Berzeliovi) brovský rozmach - V následujících sto letech více než 1 milion organických sloučenin
rganická syntéza = určitá podobnost s gastronomií Rozdíl: Kuchyňská syntéza: reakční směs = hotový produkt Laboratorní syntéza: reakční směs nutno rozdělit ( Tohle kdybych sněd celý, tak se mi budou zejtra u prdele rojit včely ) Zdeněk Pohlreich TV Prima 2010 Kritický krok izolace produktu z reakční směsi: Destilace Extrakce Srážení a filtrace (odsávání)
Markantní vliv faktoru izolace v roztokové chemii - mnohastupňové syntézy, např. totální nebo peptidové syntézy: 2 dipeptid 2 R 3 R 3 tripeptid -x n peptid ( ) = protektivní skupina
1963: Syntéza na pevné fázi Příprava tetrapeptidu (L-Leu-L-Ala-L-Gly-L-Val) Merrifield, R. B. Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154. 5 800 citací Robert B. Merrifield (1921-2006) Pol 2 Cl Pol 2 Pol 2 2 Pol 2 Pol 2 -x n hydrolýza a -x n
Pol = Polystyrenová pryskyřice ejčastěji používaný polymerní nosič pro S Kopolymer styrenu a 1-2% divinylbenzenu, částice cca 100 mm Stupeň substituce funkčních skupin X obvykle cca 1 mmol/g Stupeň zesíťování (1-2 % DVB) zajišťuje vhodnou mechanickou stabilitu a nebrání bobtnání polymeru Stupeň substituce (cca 1 mmol/g) zajišťuje rozumnou výtěžnost cílových sloučenin a přitom neovlivňuje schopnost bobtnání polymeru Další typy pryskyřic: např. na bázi polyethylenglykolu, polysacharidů, křemičitanů apod.
Bobtnání vyzpytatelné vliv typu rozpouštědla Bobtnání nevyzpytatelné vliv rozdílných šarží polymeru Bouillon I., Soural, M., Marvin M., Krchnak V., Resins with Identical Specifications Are ot Identical. Identifying a Useful Solid-Phase Resin. Journal of Combinatorial Chemistry 11(2), 213-215, 2009
Polystyrenová matrice způsobuje totální nerozpustnost reakčních intermediátů v použitých rozpouštědlech, důsledkem je: Univerzální a jednoduchá izolace bez ohledu na charakter (mezi)produktů Jednoduché instrumentální vybavení Snadná možnost (polo)automatizace syntézy
Jak šetrně odštěpit (mezi)produkt z pevné fáze? Linker = spojnice mezi polymerním nosičem a imobilizovanou komponentou umožňující odštěpení cílového produktu z polymeru za přesně definovaných podmínek neštěpitelná vazba štěpitelná vazba linker linker výchozí látka linker výchozí látka Základní rozdělení linkerů podle typu štěpení: Labilní vůči elektrofilům Labilní vůči nukleofilům Štěpitelné UV zářením o specifické vlnové délce Enzymatické štěpení Soural M., lavac J., Krchnak V. Linkers for Solid-Phase Peptide Synthesis - book chapter in Amino Acids, Peptides and Proteins in rganic Chemistry Vol.3- Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, 273-312, 2010
Kysele labilní linkery - více než 60% v současnosti používaných linkerů Ladění stability, např : X Y Z X Y Z X Y Z 1.2 1.1 1.3 1.4 X = Y = (benzyl) X =, Y = Ph (benzhydryl) X = Y = Ph (trityl) Z: anchoring group = alkyl or aryl = or alkyl X Y Z 4 PAM resin Wang resin SASRI resin (super acid sensitive resin) AL resin (hyper acid labile) Štěpení: F (TFMSA) 50% (95%) TFA 1% TFA 0.1% TFA klesající stabilita v kyselém prostředí
2 Acylace Reduktivní aminace Acylace R 1 R1
Porovnání syntézy na pevné fázi a syntézy v roztoku (výhody vs. nevýhody) Parametr Syntetický krok navíc Syntéza v roztoku Žádný Syntéza na pevné fázi Imobilizace v.l. a štěpení koncového produktu Poměr reaktantů vůči výchozí látce Ekvivalentní Výrazný nadbytek ptimalizace reakcí Krátká Zdlouhavá Analýza Přímo z reakční směsi Vyžaduje štěpení Izolace Časově náročná Rychlá a jednoduchá (Polo)automatizace Složitá Jednoduchá Ztráta produktu během izolace Částečná Žádná Syntetizované množství Libovolné Malé