Úvod Antivirotika Antivirotika Farmakoterapie HIV/AIDS viry Paramyxoviry spalničky, zarděnky, příušnice Rabdoviry vzteklina Retroviry HIV, viry působící zhoubné nádory Pikornaviry dětská obrna, rýma, HAV Ortomyxoviry chřipka Togaviry žlutá zimnice, klíšťová encefalitida - viry Herpesviry Herpes simplex I a II, Varicella zooster (neštovice, pásový opar), virus Epstain Bárrové (infekční mononukleóza), Cytomegalovirus Adenoviry infekce dýchacích cest Poxviry neštovice Papovaviry lidský virus bradavic Parvoviry Virus herpes simplex Virus herpes simplex 1
Virus varicella - zoster Antivirotika Antivirotika jsou většinou nové látky, které zasahují na různých úrovních virové infekce, tzn. od vstupu virionu do buňky přes replikaci v jádře až k tvorbě nových virionů, které jsou z buňky vyplavovány. Viry a jejich cyklus Viry a jejich cyklus 1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami 2. Uncoating ( odpláštění ) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky 3. Transkripce do virové m a replikace genomové 4. Translace, tj. syntéza virových proteinů strukturálních, enzymů, aj. 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky Schéma replikace viru Mechanismus účinku antivirových látek zábrana penetrace viru do buňky a/nebo následného odpláštění (amantadin) selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci (virostatické antimetabolity: aciklovir, ganciklovir, zidovudin) inhibitory HIV proteázy (indavir) inhibicí translace virové m (interferony) 2
Aciclovir Léčiva proti herpetickým virů - specifické, dobře snášené antivirotikum - derivát guaninu, obsahuje místo deoxyribózy alifatický zbytek je vychytáván infikovanými buňkami, kde je konvertován virově specifickou thymidinkinázou na monofosfát, který je pak buněčnými enzymy konvertován na účinný trifosfát, ten inhibuje virovou polymerázu a inkorporovaný do virové účinkuje jako řetězový terminátor Aciclovir Famciklovir velmi účinný proti Herpes simplex a Varicela zoster, méně Cytomegalovirus a vir Epstein-Barrové lokální, p.o., i.v. podání N.Ú: snížená funkce ledvin, neurologické problémy (třes, zmatenost) u pacientů s oslabenou imunitou byly zjištěny herpetické viry rezistentní vůči acikloviru valaciklivir je esterifikovaný aciklovir s lepší resorpcí po p.o. podání prekurzor, po p.o. podání se mění v penciklovir podobný acikloviru Ganciclovir Idoxuridin terapie cytomegalovirové infekce Inhibuje syntézu Způsobuje leukopénii, hladinu kreatininu, potenciální karcinogen, křeče thymidinový analog po inkorporaci tvorba méně stabilní, produkce pozměněných proteinů, cytotoxicita, mutagenita pouze pro lokální použití především při herpetické infekci rohovky oka (keratitis herpetica), gtt., ung. opht, ne déle než 21 dní 3
Brivudin: Dalšíantivirotika aktivován virovou thymidinkinázou H. Simplex I a Varicella zoster p.o. padání pacientům s nádorovým onemocněním nebo s oslabenou imunitou cidofovir, penciclovir, valaciclovir.. Antivirotika proti virům chřipky Amantadin je stabilní triciklický amin používaný také k léčbě Parkinsonovy nemoci - inhibuje replikaci chřipkových virů A tím, že brání uvolnění nukleové kyseliny viru (uncoating) blokádou iontového kanálu viru (M 2 -proteinu) - k profylaxi chřipky typu A 2 - K.I.: selhání ledvin, starší pacienti - N.U.: poruchy GIT, poruchy myšlení, nervozita Oseltamivir, zanamivir - selektivním inhibitorem enzymů neuraminidázy chřipkových virů typu A i B. - Aktivita virového enzymu neuraminidázy je nezbytná pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a následné rozšíření infekčního viru v těle zabránění výstupu virů z infikovaných buněk a tím i rozšíření infekčních virů Imunoglobuliny Užití v rámci profylaxe i při terapii Obsahuje specifické protilátky zaměřené proti povrchovým antigenům daného viru, dochází k blokádě průniku viru do buňky a brání množení viru i.m. injekce na začátku inkubačního období Ochranné působení gamaglobulinu trvá 2 3 měsíce Používá se v profylaxi vztekliny, hep.a, B, spalniček, planých neštovic, pro Rh inkompatibilitu 4
Interferony Interferony Účinek protivirový a imunomodulační Chrání buňky před cytopatickým účinkem velkého množství virů, kontrolují buněčnou proliferaci, stimulují makrofágy k fagocytóze a zneškodňování mikroorganismů Facilitují buněčnou a humorální imunitu. Zasahují do metabolických procesů syntézy virové NA a bílkovin Indikace : hepatitidy B, C, viscerální leishmaniózy, pomocné léčivo u některách typů leukémii a nádorů. Farmakoterapie HIV + Statistika V ČR 1719 HIV + pacientů Z toho 348 ve stádiu AIDS 1/10 skutečného stavu 300 500 tis. Kč ročně HIV pozitivita vývoj infekce HIV virus Inkubační doby je 2 6 týdnů, někdy několik měsíců Primoinfekce probíhá pod obrazem chřipkových příznaků, zvětšení lymfatických uzlin Bezpříznakové stadium může trvat i několik let, HIV protilátky jsou pozitivní, lymfadenopatie, klesají CD4+lymfocyty virus Obsahuje reverzní transkriptázu 5
HIV pozitivita vývoj infekce HIV pozitivita vývoj infekce Časné symptomatické stadium typické méně závažnými infekcemi pásový opar, leukoplakie, soor, periferní neuropatie, trombocytopénie Pozdní symptomatické stadium významný pokles imunitních funkcí, objevují se onemocnění definující stadiu AIDS pneumocystová pneumonie, toxoplazmózová encefalitida, kandidová ezofagitida, kryptokoková meningitida Rozvinuté stadium generalizované infekce, Kaposiho sarkom, maligní lymfomy, lymfom mozku, karcinom děložního hrdla, chronické průjmy, opakované pneumonie, tuberkulóza, HIV encefalopatie Principy terapie HIV pozitivita - farmakoterapie Cíl: zpomalení progrese choroby, prevence a aktivní léčba oportunních infekcí ovlivnění viru antivirovými preparáty prevence oportunních infekcí pomocí antibiotik a chemoterapeutik posílení imunity pomocí imunomodulátorů léčba dalších spolupůsobících faktorů HIV infekce (např. mykoplasmatické nebo herpetické infekce), které mohou průběh onemocnění zhoršovat vitaminoterapie hodnotná výživa Bez léčby by žil pacient asi 10 let od získání infekce, vždy záleží na včasnosti a zahájení vhodné léčby Hlavními parametry jsou virová nálož a počet CD4+ lymfocytů Virová nálož množství volného viru v plazmě Vznik lékové rezistence, často zkřížené lékové rezistence Vyhnout se lékové rezistenci je cílem každé farmakoterapie u HIV pozitivního pacienta Riziko vzniku lékové rezistence klesá při nízkých hodnotách virové nálože Kombinace virostatik, profylaxe a léčba oportunních infekcí a symptomatická léčba všech komplikujících stavů HIV pozitivita - farmakoterapie Počet CD 4 lymfocytů a virová nálož Co je to kombinovaná léčba? Kombinovaná léčba je způsob, kdy se používají tři nebo více léků při terapii infekce HIV. Setkat se můžete i s názvy léčba trojkombinací a čtyřkombinací. V odborné literatuře se můžete setkat s termínem HAART ( angl. Highly Active Antiretroviral Therapy), což se dá přeložit jako velmi intezivní antiretrovirová terapie. Léky, které se při kombinované léčbě používají se liší ve způsobech účinku a v různých fázích životního cyklu viru HIV. Zdravý jedinec 500 1500/µl 200 350/ µl zahájení léčby Pod 200/ µl AIDS Virová nálož nad 10 000/ml 6
Zahájení léčby Přínosy léčby CD 4 lymfocyty méně než 200 Virová nálož více než 10 000 kopií Zjevné příznaky AIDS Zpomalení progrese do stádia AIDS Snížení rizika smrti Zlepšení fyzické a mentálního zdraví, zj. v rozvojových zemích Až o 70% riziko získané tbc Snížení rizika přenosu na sexuálního partnera a z matky na dítě Třídy léčiv dle MÚ Inhibitory fúze- enfuvitrid, CCR5 receptor anatagonisté-maraviroc Inhibitory reverzní transkriptázy- NNRTI-non-nukleosidové (nekompetitivní) inhibitory reverzní transkriptázy, NRTI-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, NtRTI-nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy PI-inhibitory proteáz, saquinavir II-Inhibitory integrázy-raltegravir HIV pozitivita - farmakoterapie Používané jsou 4 metody. 1. nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy enzymu HIV azidothymidin, zidovudin, didanosin 2. nenukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy enzymu HIV nevirapin 3. inhibitory proteinázy saquinavir, indinavir 4. inhibitory splývání infikovaných buněk Inhibitory maturace-interferon alpha, další ve fázi výzkumu Inhibitory reverzní transkriptázy Inhibitory reverzní transkriptázy - enzym přepisující virovou do, která je vestavěna do hostitelské b. - analogy nukleosidu (nenormální cukr) integrují se jako falešný substrát - nukleosidy se navážou mimo aktiv. centrum (nekompetitivní inhibice) - po zabudování do řetězce přerušení syntézy Nukleosidové Zidovudin Didanosid Zalcitabin Lamivudin Stavudin Abacavir Reverzní transcriptáz a RT RT Protein Nenukleosidové Nevirapin Effavirenz Provirus 7
Zidovudin Didanosin Proniká do buněk nakažených virem HIV Inhibuje činnost reverzní transkriptázy a stavbu a množení viru HIV Podává se HIV pozitivních těhotným. Zlepšuje kvalitu života, ale výrazně neprodlužuje život. NÚ- anémie, neutropenie, potřeba transfúze Inkorporuje se do NA viru a ta se dále nemůže prodlužovat, inhibuje činnost reverzní transkriptázy a stavbu a množení viru HIV Vhodné ke kombinaci se zidovudinem Lipodystrofie, vysoká glukóza, cholesterol, laktát a TG, únava, GIT potíže, neuropatie, hepatomegalie Nevirapin Inhibitory virové proteinázy Nenukleosidové antivirotikum Užívá se v kombinaci inhibitor reverzní transkriptázy enzymu HIV NÚ těžké kožní reakce, poškození jater a ledvin, anémie, neutropenie, redistribuce tuku břicho a bizoní hrb. RT RT Protein Virová proteáza Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Aprenavir Lopinavr Provirus Indavir, sakvinavir, nelfinavir, ritonavir Foskarnet - představují nenormální peptidy, které inhibují aktivní centrum proteázy a tím potlačují zrání virů - zkřížená rezistence - p.o. aplikace - NÚ.: GIT poruchy, nevolnost, průjem, nejlépe snášen sakvinavir - časté interakce (cytochrom P450) - blokuje vazebné místo pro pyrofosfát na virové polymeráze a reverzní transkriptáze, při polymerizaci musí být z trifosforylovaných nukleosidů odštěpen pyrofosfát - I.: i.v. aplikace u těžkých CMV infekcí u pacientů s AIDS i rezistentních na aciklovir N.Ú.: poruchy funkce ledvin 8
Tenofovir VIREAD Nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy Není substrátem pro enzymy CYP 450 Mimořádně účinný Minimum vedlejší účinků Minimum lékových interakcí Účinný v době rezistence na jiná antivirotika Příklady kombinací Combivir Trizivir Brand Name Drug Names (INN) Date of FDA Approval Company zidovudine + lamivudi ne abacavir + zidovudine + lamivudine September 26, 1997 November 15, 2000 GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Kaletra lopinavir + ritonavir September 15, 2000 Abbott Laboratories Epzicom (in USA) Kivexa (in Europe) Truvada Atripla Complera Stribild abacavir + lamivudine August 2, 2004 tenofovir/emtricitabi ne efavirenz + tenofovir/ emtricitabine rilpivirine + tenofovir/ emtricitabine August 2, 2004 July 12, 2006 August 10, 2011 elvitegravir + cobicist at + tenofovir/emtrici August 27, 2012 tabine GlaxoSmithKline Gilead Sciences Gilead Sciences and Bristol-Myers Squibb Gilead Sciences and Tibotec (Johnson & Johnson) Gilead Sciences Prof. Antonín Holý Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky Periférní neuropatie Anémie Neutropénie Rychlý rozvoj rezistence Pankreatitida Indukce a inhibice CYP Nevolnost Průjmy Hyperglykémie Hypercholesterolémie 9
Profylaktická a podpůrná terapie Prevence vertikálního přenosu Antibiotika, antimykotika Nutriční péče Krevní transfúze Chirurgické zákroky Péče o zuby Péče psychiatra a psychologa Ve 14. týdnu těhotenství HIV pozitivní žena bere zidovudin nebo zidovudin + lamivudin Během porodu s.c. aplikace i.v. zidovudin Novorozence není kojen a užívá zidovudin během 6 týdnů Riziko přenosu je pak 2-5% Děkuji za pozornost 10