Regionální vychytávání glukózy ( 18 FDG-PET) u pacientů s 1. epizodou schizofrenie Regional Glucose Uptake ( 18 FDG-PET) in Patients With the 1 st Episode of Schizophrenia Miloslav Kopeček 1,2,3, Jiří Horáček 1,2,3, Lucie Závěšická 1,2,3, Filip Španiel 1,2,3, Tomáš Hájek 1,2,3, Otakar Bělohlávek 1,4, Ivo Paclt 5 1 Centrum neuropsychiatrických studií 2 3. lékařská fakulta UK Praha, 3 Psychiatrické centrum Praha 4 PET Centrum Homolka, Praha 5 Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK, Praha SOUHRN Některé studie zjistily abnormality v klidovém vychytávání 18 FDG-PET u pacientů se schizofrenií. Tyto výsledky mohou být dány vlivem antipsychotik či vlastním onemocněním. Metodika: Pomocí 18 FDG-PET jsme vyšetřili vychytávání glukózy v mozku u pacientů s první epizodou schizofrenie (n = 10) léčených risperidonem a duševně zdravých jedinců (n = 10). Čtyři pacienti byli vyšetřeni jako antipsychoticky naivní před a po 4 6 týdnech léčby risperidonem. Statistická analýza byla provedena pomocí statistického parametrického mapování SPM99. Výsledky: U léčených i antipsychoticky naivních pacientů bylo ve srovnání s kontrolní populací zjištěno zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře a předním cingulu. Léčba risperidonem vedla po 3 6 týdnech ke snížení metabolizmu v mozečku, temporální kůře, předním cingulu a ke zvýšení metabolizmu v parietální kůře. Diskuze: Abnormality ve vychytávání 18 FDG podporují hypotézu o kortiko-subkortiko-cerebelární dysfunkci u pacientů se schizofrenií. Léčba risperidonem může tyto abnormity částečně upravovat. Klíčová slova: schizofrenie, glukózový metabolizmus, PET, antipsychotika SUMMARY Some studies detected abnormalities in rest brain glucose uptake in patients with schizophrenia. These results could be done due to antipsychotic therapy or due to schizophrenia. Methods: We assessed the group of patients with the 1 st episode of schizophrenia (n = 10) treated with risperidon and mentally healthy control group (n = 10) with 18 FDG positron emission tomography (PET). Four patients were assessed before and after 4 6 weeks of risperidone therapy. Image analysis was performed using Statistical Parametric Mapping 99 (SPM99). Results: SPM group analysis revealed increased 18 FDG uptake in the schizophrenia patients during antipsychotic therapy or in antipsychotic naive state in
cerebellum, temporal cortex and anterior cingulum. Risperidone therapy led to decrease 18 FDG uptake in cerebellum, temporal cortex, anterior cingulum and to increase in parietal cortex. Conclusions: Brain glucose abnormalities in patients with schizophrenia support hypothesis about cortico-subcorticocerebellar dysfunction in schizophrenia. Risperidone therapy can partially repair this dysfunction. Key words: schizophrenia, glucose metabolism, PET, antipsychotics Kopeček M, Horáček J, Závěšická L, Španiel F, Hájek T, Bělohlávek O, Paclt I. Regionální vychytávání glukózy (18FDG-PET) u pacientů s 1. epizodou schizofrenie. Psychiatrie 2003;7(Suppl.3):10 13. Úvod Éru zvýšeného zájmu psychiatrů o funkční zobrazovací metody odstartovala studie, která našla u chronických schizofrenních pacientů léčených dlouhodobě antipsychotiky frontální hypoperfuzi (Ingvar a Franzen, 1974). V dalších studiích však byly detekovány u pacientů se schizofrenií odchylky klidového metabolizmu a perfuze v temporo-limbické oblasti (Tamminga et al., 1992), temporální kůře (Russell et al., 1997), parietálních lalocích (Cleghorn et al., 1989), bazálních gangliích (Vita et al., 1995), talamu (Buchsbaum et al., 1996) i mozečku (Kim et al., 2000; Volkow et al., 1992). V současnosti je schizofrenie považována za onemocnění, při kterém dochází k dysfunkci distribuované paralelní neuronání sítě, jehož podkladem je dysfunkce kortiko-subkortiko-cerebelární (Andreasen et al. 1999). My jsme ověřovali výše uvedenou hypotézu a předpokládali jsme, že u pacientů se schizofrenií jsou přítomné odchylky ve vychytávání fluoro-deoxyglukózy (FDG) v kortiko-subkortiko-cerebelárních oblastech ve srovnání s kontrolní skupinou. Dále jsme předpokládali, že léčba antipsychotiky tuto dysfunkci normalizuje. Metodika Do studie byli zařazeni pacienti s diagnózou schizofrenie či akutní polymorfní psychotické poruchy s příznaky schizofrenie (n = 10) diagnostikovaní podle MKN-10 (demografická data viz tab. 1), kteří nesplňovali vylučovací kritéria: úraz hlavy v anamnéze, abúzus návykových látek, neurologické onemocnění. Všichni pacienti byli léčeni risperidonem. Čtyři pacienti byli vyšetřeni jako antipsychoticky naivní a po 3 6 týdnech léčby risperidonem. Většina pacientů byla hospitalizována v Psychiatrickém centru Praha. Kontrolní skupinu tvořilo 10 duševně zdravých jedinců, u kterých bylo zjištěno nádorové onemocnění a 18 FDG PET bylo prováděno k vyloučení postižení mozku. U žádného z jedinců z kontrolní skupiny nebylo zjištěno postižení CNS. Nemocní podepsali před vyšetřením PET informovaný souhlas. Studie byla schválena lokální etickou komisí. PET vyšetření
Při vyšetření byla pacientům nalačno v 7:30 h i.v. aplikována 18 FDG v dávce 3 MBq/kg. Následně setrval nemocný 30 min v klidu vleže ve zšeřelé místnosti a poté bylo zahájeno snímání na PET skeneru ECAT EXACT 922 (CTI/Siemens). Tento postup odpovídá podmínkám tzv. REST stavu (REST Random Episodic Silent Thinking, Andreasen et al., 1995). Snímání bylo provedeno transmisním skenerem (10 min, ve 2D modu) pro korekci absorpce záření. Emisní sken byl snímán 15 min ve 3D modu. Data byla rekonstruována metodou OS-EM do matice 128 128, řezy byly prováděny po 3,38 mm. Analýza dat Data byla analyzována pomocí statistického parametrického mapování za využití softwaru SPM99. Všechna PET data byla normalizována a transformována do standardního stereotaktického prostoru. Poté byl v rámci předzpracování dat proveden smoothing za použití isotropického Gaussovského kornelu ke zvýšení poměru signálu vůči šumu filter width (FWHM 12 mm). K testování hypotézy o regionálních rozdílech vychytávání FDG mezi pacienty se schizofrenií a kontrolní skupinou bylo využito oboustranného t-testu. Změny ve vychytávání FDG před a po léčbě risperidonem byly hodnoceny pomocí párového t-testu. Výsledná sada hodnot voxelů (prostorová jednotka 2 mm 2 mm 2 mm) pro každý kontrast konstituovala statistickou parametrickou mapu t statistiky SPM [t]. SPM [t] byla transformována do jednotkové normální distribuce SPM [Z] a prahována na hladinu významnosti p < 0,001. Za významné jsme považovali jen změny v oblasti větší jak 10 voxelů. Výsledky U pacientů léčených risperidonem bylo ve srovnání s kontrolní populací zjištěno zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, pontu, temporální kůře, parietální kůře a předním cingulu (viz obr. 1), a to i po korekci na mnohočetná srovnání (p < 0,05). Oblasti se sníženým vychytáváním 18 FDG nebyly zjištěny. U antipsychoticky naivních pacientů bylo zjištěno zvýšené vychytávání v mozečku, temporálním laloku a předním cingulu (viz obr. 4) (p < 0,001, nekorigované). Léčba risperidonem vedla ke snížení metabolizmu v mozečku, temporálním laloku, předním cingulu a zvýšení metabolizmu v parietální kůře (nekorigované p < 0,001) (viz obr. 3).
Diskuze Výsledky naší studie ukazují zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, pontu, temporální kůře, parietální kůře a předním cingulu u pacientů s první epizodou schizofrenie léčených risperidonem ve srovnání s kontrolní populací. Tyto výsledky jsou obdobné jako v předchozí studii, kdy jsme nerozlišovali pacienty s první epizodou od chronických pacientů a nerozlišovali jsme jednotlivá antipsychotika (Kopeček et al., 2002). Tyto nálezy mohou být dány léčbou risperidonem či onemocněním samotným. Proto jsme vyšetřovali i 4 pacienty nikdy neléčené antipsychotiky před a během léčby risperidonem. U těchto pacientů nikdy neléčených antipsychotiky jsme zjistili ve srovnání s párovanými kontrolami zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře a předním cingulu (viz obr. 4). Zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře a předním cingulu bylo tedy přítomné již před léčbou a zdá se, že tento nález je dán onemocněním samotným. Zvýšené vychytávání 18 FDG v parietální kůře a pontu jsme u nikdy antipsychotiky neléčených nemocných nezjistili. Při srovnání pacientů před léčbou a po léčbě risperidonem jsme zjistili zvýšení vychytávání 18 FDG v parietální kůře, nezjistili jsme však žádnou změnu v oblasti pontu. Zvýšené vychytávání 18 FDG v parietální kůře se tak zdá být efektem risperidonu. Jak je to s oblastí pontu nelze na základě dosavadních dat zjistit. Skupina drug naivních pacientů je malá, a proto se změny v oblasti pontu nemusely projevit. Dalším efektem risperidonu se zdá být snížení vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře a předním cingulu, tedy v oblastech, kde bylo zvýšené vychytávání 18 FDG před léčbou. Dosavadní výsledky je nutné brát jako předběžné, neboť populace drug naivních pacientů je malá a výsledky jsou ověřeny jen na nekorigované hladině významnosti. Z našich dat nelze soudit, které změny jsou spojeny s vlastním antipsychotickým efektem a které jsou dány vlivem risperidonu nesouvisející s jeho antipsychotickým efektem. Není pravděpodobné, že zjištěné výsledky jsou dány blokádou glukózového transportéru risperidonem (Ardizzon et al., 2001), neboť změna není difuzní v celém mozku, ale především v oblastech, kde byla detekována abnormita ve vychytávání 18 FDG již před léčbou. Naše studie je druhou, která zjišťovala vliv risperidonu na vychytávání 18 FDG u pacientů s první epizodou schizofrenie. Předchozí studie (Ngan et al., 2002) používala během PET vyšetření test setrvalé pozornosti a tak nelze porovnávat naše výsledky získané během klidového PET vyšetření s touto studií. Naše studie se uspořádáním také liší od většiny předchozích studií, které prováděly vyšetřování pacientů léčených antipsychotiky a po jejich vysazení (Buchsbaum et al., 1992; Miller et al., 1997; Holcomb et al., 1996). V těchto studiích byla vysazována antipsychotika pacientům, kteří byli stabilizovaní a exacerbace příznaků po vysazení se objevuje až s odstupem několika týdnů, a proto porovnání s těmito studiemi není ideální. Přes odlišné uspořádání studií je však společné ovlivnění
vychytávání 18 FDG v předním cingulu, které se po vysazení haloperidolu zvyšovalo (Holcomb et al., 1996), zatímco po nasazení risperidonu docházelo k jejímu snížení. Nález sníženého metabolizmu v oblasti mozečku u pacientů s chronickou schizofrenií (Volkow et al., 1992) může být výsledkem léčby, jak naznačují naše výsledky, a ne vliv onemocnění. Dosavadní výsledky ukazují, že opakované vyšetřování 18 FDG před a po léčbě může objasnit mnohé rozporuplné výsledky z minulosti. Závěr Naše předběžné výsledky ukazují, že u nikdy neléčených pacientů se schizofrenií je zvýšené vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře a předním cingulu. Po léčbě risperidonem dochází ke zvýšení vychytávání 18 FDG v parietální kůře a snížení vychytávání 18 FDG v mozečku, temporální kůře, předním cingulu. Tyto změny mohou souviset s antipsychotickým efektem risperidonu a napravovat tak předpokládanou kortiko-subkortiko-cerebelární dysfunkci. Tato práce byla podpořena projektem MŠMT ČR LN00B122. MUDr. Miloslav Kopeček Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 - Bohnice e-mail: kopecek@pcp.lf3.cuni.cz http://www.webpark.cz/kopecek/index.html LITERATURA Andreasen NC, O Leary DS, Cizadlo T, Arndt S, Rezai K, Watkins GL, Ponto LL, Hichwa RD. Remembering the past: two facets of episodic memory explored with positron emission tomography. Am J Psychiatry 1995;152:1576 1585. Andreasen NC, Nopoulos P, O Leary DS, Miller DD, Wassink T, Flaum M. Defining the phenotype of schizophrenia: cognitive dysmetria and its neural mechanisms. Biol Psychiatry 1999;46:908 920. Ardizzone TD, Bradley RJ, Freeman AM 3rd, Dwyer DS. Inhibition of glucose transport in PC12 cells by the atypical antipsychotic drugs risperidone and clozapine, and structural analogs of clozapine. Brain Res 2001;923(1 2):82 90. Buchsbaum MS, Potkin SG, Siegel BV, Jr, Lohr J, Katz M, Gottschalk LA. Striatal metabolic rate and clinical response to neuroleptics in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992;49:966 974. Buchsbaum MS, Someya T, Teng CY, Abel L, Chin S, Najafi A. PET and MRI of the thalamus in nevermedicated patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153:191 199. Cleghorn JM, Garnett ES, Nahmias C, Firnau G, Brown GM, Kaplan R. Increased frontal and reduced parietal glucose metabolism in acute untreated schizophrenia. Psychiatry Res 1989;28:119 133. Holcomb HH, Cascella NG, Thaker GK, Medoff DR, Dannals RF, Tamminga CA. Functional sites of neuroleptic drug action in the human brain: PET/FDG studies with and without haloperidol. Am J
Psychiatry 1996;153:41 49. Ingvar DH, Franzen G. Abnormalities of cerebral blood flow distribution in patients with chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1974;50:425 462. Kim JJ, Mohamed S, Andreasen NC, O Leary DS, Watkins GL, Boles Ponto LL. Regional neural dysfunctions in chronic schizophrenia studied with positron emission tomography. Am J Psychiatry 2000;157:542 548. Kopeček M, Horáček J. Schizofrenie v obraze funkčních zobrazovacích metod. Metabolické a perfuzní studie. Psychiatrie 2002;6(Suppl. 4):35 41. Miller DD, Rezai K, Alliger R, Andreasen NC. The effect of antipsychotic medication on relative cerebral blood perfusion in schizophrenia: assessment with technetium-99m hexamethyl- propyleneamine oxime single photon emission computed tomography. Biol Psychiatry 1997;41:550 559. Ngan ET, Lane CJ, Ruth TJ, Liddle PF. Immediate and delayed effects of risperidone on cerebral metabolism in neuroleptic naive schizophrenic patients: correlations with symptom change. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(1):106 110. Russell JM, Early TS, Patterson JC, Martin JL, Villanueva-Meyer J, McGee MD. Temporal lobe perfusion asymmetries in schizophrenia. J Nucl Med 1997;38:607 612. Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan R, Kirkpatrick B, Alphs LD, Chase TN. Limbic system abnormalities identified in schizophrenia using positron emission tomography with fluorodeoxyglucose and neocortical alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry 1992;49:522 530. Vita A, Bressi S, Perani D, Invernizzi G, Giobbio GM, Dieci M. High-resolution SPECT study of regional cerebral blood flow in drug-free and drug-naive schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152:876 882. Volkow ND, Levy A, Brodie JD, Wolf AP, Cancro R, Van Gelder P. Low cerebellar metabolism in medicated patients with chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 1992;149:686 688.