Kladribin. (farmakokinetika, mechanismus účinku a lékové interakce) PharmDr. Josef Suchopár

Kladribin (farmakokinetika, mechanismus účinku a lékové interakce) PharmDr. Josef Suchopár

Tato prezentace vznikla za podpory společnosti MeRCK ZINC: CZ/CLA/0318/0006

Osnova a) farmakokinetické vlastnosti kladribinu transport kladribinu metabolizace kladribinu distribuce kladribinu délka působení kladribinu eliminace kladribinu b) mechanismus účinku kladribinu c) lékové interakce kladribinu

Vstřebávání kladribinu (enterocyt) bazolaterální apikální ENT1 CNT3 P-gp BCRP nukleosidy nukleosidy anionty i kationty anionty i kationty Zdroj: DrugAgency, 2018, www.solvobiotech.com/knowledge-center/transporters-a-z a a SPC Mavenclad (9/2017)

Kladribin (biologická dostupnost) Po perorálním podání 34-48 % Plazmatické koncentrace po dávce 10 mg činí 22-29 ng/ml Do všech buněk vstupuje transportním systémem ENT1 a CNT3 Ze všech buněk je vypuzován BCRP a P-gp ENT1 je obousměrný transportér nukleosidů CNT3 je koncentrační transportér nukleosidů závislý na natriu Zdroj: Savic RM et al: Clin Pharmacokinet 2017; 56: 1245-1253 a SPC Mavenclad (9/2017)

Metabolizace kladribinu HO adenosindeamináza (ADA) P-P-P-O deoxycytidinkináza (DCK) Zdroj: Savic RM et al: Clin Pharmacokinet 2017; 56: 1245-1253 a SPC Mavenclad (9/2017)

Kladribin (distribuce) Distribuční objem 480-490 l (4,5±2,8 l/kg) Poměr lymfocyty: plasma 30-40 Poměr CNS: plasma 0,25-0,30 Zdroj: Savic RM et al: Clin Pharmacokinet 2017; 56: 1245-1253 a SPC Mavenclad (9/2017)

Prostup léků do CNS (Kladribin) bazolaterální apikální OAT3 OATP1A4 OATP1A2 ENT1 P-gp BCRP MRP1-4 anionty nukleosidy anionty i kationty anionty i kationty anionty transcytóza (peptidy) lipofilní nepolární látky Zdroj: DrugAgency, 2018

Kladribin (délka působení) Biologický poločas 5,4 hodiny Intracelulární poločas KdMP 15 hodin Intracelulární poločas KdTP 10 hodin Klinický efekt u MS přetrvává řadu let ( 2 roky bez další terapie) Zdroj: Savic RM et al: Clin Pharmacokinet 2017; 56: 1245-1253; Comi G et al: Ther Adv Neurol Disord 2018; 11: 1756285617753365 a SPC Mavenclad (9/2017)

Kladribin (distribuce) Renální clearance 22,2 l/h (svědčí pro aktivní tubulární sekreci) Non-renální clearance 23,4 l/h Zdroj: Savic RM et al: Clin Pharmacokinet 2017; 56: 1245-1253 a SPC Mavenclad (9/2017)

Deoxyadenosin (přirozená součást DNA) DCK ADA inkorporace do DNA biologicky neaktivní látky Zdroj: Szabados E et al: Int J Biochem Cell Biol 1996; 28: 1405-1415

Kladribin (derivát deoxyadenosinu) DCK ADA inkorporace do DNA biologicky neaktivní látky Zdroj: Leist TP, Weissert R: Clin Neuropharmacol 2011

Kladribin P-O P-P-O P-P-P-O KdMP KdDP KdTP Fosforylace cestou kináz (DCK), defosforylace cestou fosfatáz Zdroj: Leist TP, Weissert R: Clin Neuropharmacol 2011; 34: 28-35; Comi G et al: Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 123-136

Aktivita enzymů v buňkách CD4 + T CD8 + T Kůže CD4 + T CD8 + T CD19 + B mrna exprese inaktivujících fosfatáz Myokard Mozek Ovária Játra Ledviny Plíce Zárodečné buňky Varlata mrna exprese aktivačních kináz mrna exprese inaktivujících fosfatáz Natural killer Monocyty mrna exprese aktivačních kináz Různá aktivita enzymů v různých buňkách vede k buněčné selektivitě účinku Zdroj: Leist TP, Weissert R: Clin Neuropharmacol 2011; 34: 28-35; Giovannoni G: Neurotherapeutics 2017; 14: 874-887

Kladribin Vysoké koncentrace KdTP v lymfocytech Nízké koncentrace KdTP v ostatních buňkách P-O P-P-O P-P-P-O KdMP KdDP KdTP Fosforylace cestou kináz (DCK), defosforylace cestou fosfatáz Zdroj: Leist TP, Weissert R: Clin Neuropharmacol 2011; 34: 28-35; Giovannoni G: Neurotherapeutics 2017; 14: 874-887; Comi G et al: Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 123-136

Kladribin mechanismus účinku vstup kladribinu do buňky kumulace kladribinu v buňce tvorba KdTP inkorporace KdTP do DNA změny membrány mitochodrií zlomy DNA inhibice DNAP inhibice RNR translokace CYPc translokace AIF na kaspáze závislý i nezávislý efekt buněčná smrt apoptóza snížení počtu proliferujících i klidových lymfocytů DNAP=DNA polymeráza, RNR=ribonukleotid-reduktáza, CYPc=cytochrom c, AIF=apoptózu indukující faktor Zdroj: Sigal DS et al: Blood 2010; 116: 2884-2896; Leist TP, Weissert R: Clin Neuropharmacol 2011; 34: 28-35

Vstřebávání léku enterocytem bazolaterální apikální influxní pumpy efluxní pumpy Zdroj: DrugAgency, 2018

Inhibice Snížení enzymové nebo transportní aktivity Reverzibilní - kompetitivní (soutěž o místo) - nekompetitivní (vazba mimo vazebné místo) - akompetitivní (vazba na enzym-substrát) - smíšená Ireverzibilní (enzymové jedy) důvodem je obvykle kovalentní vazba Inhibice nastává prakticky okamžitě a jedná-li se reverzibilní inhibici odezní obvykle za několik hodin. Zdroj: DrugAgency, 2018

Vstřebávání kladribinu enterocytem bazolaterální apikální influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání vstřebávání Např. jablečný mošt snižuje vstřebávání atenololu o cca 80 % expozice Zdroj: DrugAgency, 2018

Vstřebávání léku enterocytem bazolaterální apikální inhibice činnosti pumpy zabrání vypuzení léčiva Např. piperin zvyšuje vstřebávání celiprololu o cca 80 % efluxní pumpy expozice Zdroj: DrugAgency, 2018

Indukce Zvýšení enzymové nebo transportní aktivity Vždy na podkladě zvýšení genové exprese obvykle prostřednictvím některých hormonů a jejich specifických receptorů (např. pregnanový X-receptor) lokalizovaných v jádře; indukce nastává s časovým posunem K indukci dochází postupně za 3-5 dnů, zvýšená aktivita přetrvává 7-14 dnů po ukončení podávání induktoru. Zdroj: DrugAgency, 2018

Vstřebávání léku enterocytem bazolaterální apikální indukce činnosti pumpy zabrání vstřebávání Např. rifampicin snižuje vstřebávání dabigatranu o cca 70 % efluxní pumpy expozice Zdroj: DrugAgency, 2018

Příklady interakcí Inhibitory ENT1 (dipyridamol, imatinib, tikagrelor) Inhibitory CNT3 (phloridzin) Inhibitory BCRP (kurkumin, ritonavir, imatinib, cyklosporin, omeprazol) Inhibitory P-gp (ciklosporin, karvedilol, klarithromycin, verapamil, amiodaron, ritonavir) Induktory BCRP (rifampicin, morfin, zidovudin, polyaromatické uhlovodíky, pražená káva) Induktory P-gp (třezalka, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) Důsledky těchto interakcí nejsou zásadní, ale může být v jejich důsledku modifikována účinnost kladribinu. Zdroj: DrugAgency, 2018, www.solvobiotech.com/knowledge-center/transporters-a-z a a SPC Mavenclad (9/2017)

Klinicky významné interakce Imunosupresiva (povolena je pouze terapie glukokortikoidy) Živé očkovací látky (terapii kladribinem lze zahájit nejdříve za 4 týdny po očkování) Léky modifikující MS (terapie není doporučena pro neznámé riziko případných nežádoucích účinků) Hematotoxické léky (terapie není doporučena pro riziko supraaditivního hematotoxického působení) Důsledky těchto interakcí jsou nebo mohou být zásadní, může dojít k zásadnímu poškození zdraví pacienta. Zdroj: DrugAgency, 2018 a SPC Mavenclad (9/2017)

Závěr Kladribin má unikátní selektivní mechanismus účinku. Kladribin má výhodu působení jak na periferii, tak i v CNS. Kladribin může mít lékové interakce vedoucí ke zvýšení jeho účinku a nežádoucích účinků. Kladribin může mít lékové interakce vedoucí ke snížení účinku. Kladribin představuje velmi perspektivní terapii MS.

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 12/2017. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.