Registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS kam jsme se posunuli za pět let existence registru doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Roztroušená skleróza je závažné neurologické onemocnění, kterým v České republice trpí asi dvacet tisíc pacientů. Bez léčby vede u většiny nemocných k významné disabilitě. Nemoc stále neumíme vyléčit, díky moderní, bohužel nákladné terapii, ji ale umíme u podstatné části pacientů zpomalit. Nové léky přináší nepochybně vyšší efektivitu, současně ale i větší riziko možných nežádoucích účinků, které je třeba velmi pečlivě monitorovat. Základem pro správný management péče o pacienta jsou vedle dat z registračních studií data o účinnosti a bezpečnosti léčby z reálné klinické praxe. Tato data lze získat cestou kvalitních registrů. V České republice od roku 2013 sbírá data registr ReMuS, který je zřizován neziskovým subjektem Nadačním fondem IMPULS ve spolupráci s odbornou společností. Za pět let trvání počet pacientů narostl více jak 9, k 30. 6. 2018 jsou v registru vložena data více než třinácti tisíc pacientů ve všech stadiích nemoci. Registr poskytuje pravidelně důležitá průřezová data o demografii, tíži nemoci, typu léčby, práceschopnosti, začíná poskytovat i první významné longitudinální výstupy. Více informací lze nalézt na stránkách www.multiplesclerosis.cz. Klíčová slova: roztroušená skleróza, registry, ReMuS, IMPULS. National registry of patients with multiple sclerosis (ReMuS): How did we change over the first five years of data collection Multiple Sclerosis is a serious neurological illness affecting approximately 20,000 patients in the Czech Republic. Without treatment, the majority of patients develop a severe disability. Although there is still no cure for the disease, we can at least slow down its progress thanks to modern, but costly therapy. The modern drugs are undoubtfully more effective; however, they also pose a higher risk of developing various adverse events that must be carefully monitored. The basics of proper patient treatment management primarily rely on the data from the registration studies as well as the data regarding the treatment effectivity and safety obtained from real clinical practice. The latter data can be collected via high-quality registries. In the Czech Republic, the registry ReMuS founded and run by a non-governmental organization the Endowment Fund IMPULS together with the scientific community has been collecting the data since 2013. Over the five years of its existence, the number of patients monitored by ReMuS has increased more than ninefold; the registry contained data of more than 13 thousand patients in all phases of the disease as of June 30, 2018. The registry regularly provides important cross-sectional data on the demographics, the severity of the disease, the type of treatment, and the ability to work, and has also started to provide first longitudinal analysis. More information can be obtained at www.multiplesclerosis.cz. Key words: multiple sclerosis, registries, ReMuS, IMPULS. Proč potřebujeme registry? Roztroušená skleróza (RS) je chronické onemocnění centrálního nervového systému postihující zejména mladé osoby, 2 3 častěji ženy (Havrdová et al., 2013). Typickým rysem nemoci je velká variabilita průběhu od těžkých forem vedoucích během několika let k závažné disabilitě až po formy relativně mírné. Data z historických kohort jednoznačně ukazují, že bez léčby vede nemoc během 10 20 let k závažné invaliditě u více než poloviny pacientů. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., dana.horakova@vfn.cz Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Karlovo nám. 32, 128 08 Praha Cit. zkr: Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 / Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 467
Tab. 1. Základní charakteristika (demografická a klinická data) pacientů, jejichž data byla analyzována k 30. 6. 2018. Zdroj: Nadační fond IMPULS Proměnná Počet pacientů v analýze z exportu dat k 30. 6. 2018 Za poslední tři dekády došlo k významnému DMD/IVIG pacienti non-dmd pacienti Počet/průměr Procento/SD Počet/průměr Procento/SD 10 633 100,0 % 2 082 100,0 % Pohlaví Žena 7 607 71,5% 1 506 72,3 % Muž 3 026 28,5% 576 27,7 % Věk 42,1 10,5 54,6 11,4 Věk v době začátku onemocnění Zaměstnanost do 65 let 31,1 9,7 35,3 11,3 CU 1 620 15,5 % 168 8,1 % PU 6 189 59,2 % 559 26,8 % NEP 2 328 22,3 % 944 45,3 % STUDENT 263 2,5 % 6 0,3 % Soc. dávky ID1 1 502 14,1 % 130 6,2 % ID2 864 8,1 % 160 7,7 % ID3 1 243 11,7 % 816 39,2 % MD 631 5,9 % 32 1,5 % NEZAM 50 0,5 % 9 0,4 % SD 303 2,8 % 406 19,5 % Nepobírá (X) 5 983 56,3 % 529 25,4 % Doba trvání onemocnění 11,0 8,0 19,3 10,7 EDSS 2,7 1,6 4,8 2,2 EDSS 0 1 1 453 13,7 % 141 6,8 % 1,5 2 3 758 35,3 % 274 13,2 % 2,5 3 1 933 18,2 % 178 8,5 % 3,5 4 1 582 14,9 % 229 11,0 % 4,5 5 947 8,9 % 172 8,3 % 5,5 6 608 5,7 % 343 16,5 % 6,5 7 280 2,6 % 517 24,8 % 7,5 8 44 0,4 % 183 8,8 % 8,5 9 7 0,1 % 42 2,0 % 9,5 10 0 0,0 % 0 0,0 % Počet relapsů za 12 měsíců 2 161 20,3 % 116 5,6 % Počet porodů za 12 měsíců 163 2,1 % 6 0,3 % DMD Disease Modifying Drugs; IVIG Intravenózní imunoglobuliny; CU částečný úvazek; PU plný úvazek; NEP nepracuje; ID1 invalidní důchod 1. stupně; MD mateřská dovolená; NEZAM nezaměstnaný; SD starobní důchod; EDSS Expanded Disability Status Scale Obr. 1. Organizační struktura registru ReMuS Sekce neuroimunologie a likvorologie Neurologická společnost ČLS JEP posunu v našem poznání etiopatogeneze nemoci, ke zlepšení a zrychlení diagnostiky a monitorace aktivity nemoci. Zásadně se zlepšily naše terapeutické možnosti. Nemoc sice stále neumíme vyléčit, u podstatné části pacientů jsme ale schopni účinně potlačit zánětlivou složku a nemoc stabilizovat. Stále aktuálněji narůstá otázka tzv. personalizované medicíny, tj. vybrat správný lék pro správného pacienta ve správnou dobu. Nové léky (v současnosti je registrováno více než deset preparátů) totiž nepřináší pouze zvýšení efektu léčby, ale přináší i větší bezpečnostní rizika. Problémem je i to, že vlastní léčba probíhá v podmínkách reálné klinické praxe, které jsou často odlišené od původních podmínek v randomizovaných klinických studiích (RCT, Randomised Controlled Trials) často jde o jinou populaci pacientů s různou compliance k léčbě, jinými komorbiditami, je nutné řešit sekvenční terapie, které nebyly v RCT testovány. Klíčovými se tedy u chronických onemocnění stávají dlouhodobá strukturovaná data, a to zejména data o účinnosti léku v reálné klinické praxi a dále data bezpečnostní, včetně dat o těhotenství (Ziemssen, Hilllert et Butzkueven, 2016; Trojano et al., 2017). Aktuální vývoj RS registrů v Evropě Tento vývoj je velmi dobře vidět i na evropské úrovni, kde během posledních pěti let došlo k posunu v chápání významu dat u chronických onemocnění. RS přitom představuje modelové onemocnění, které patří mezi lídry v tomto procesu. Dosavadním standardem ve sběru těchto dat byly tzv. post authorisation efficacy and safety studies, fáze 4, které jsou realizovány držitelem příslušného rozhodnutí o registraci, tj. farmaceutickou firmou. Nevýhodou těchto tzv. drug specific studies je fakt, že se jedná o data typicky spojená s konkrétním preparátem, která jsou většinou krátkodobá (2 5 let) a je obtížné je propojit s daty o ostatních lécích. S rozvojem nových technologií umožňujících efektivní fungování registrů se stále více ukazuje, že právě tato data by mohla být sbírána cestou tzv. disease specific registries, které agregují všechna data spojená s danou nemocí, nikoli pouze data vázaná k danému léku. V souvislosti s tímto posunem proběhlo několik setkání hlavních zainteresovaných stran, tj. vlastníků současných registrů, zástupců hlavního regulátora Evropské lékové agentury (EMA, European Medicines Agency) a zástupců držitelů registrací příslušných léků. Výstupy z těchto meetingů jsou veřejně dostupné na stránkách EMA (http://www.ema. 468 NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 /
Obr. 2. Postupný nárůst pacientů v registru ReMuS od r. 2013 do června 2018 došlo k více než 9násobnému navýšení počtu pacientů. Zdroj: Nadační fond IMPULS Obr. 3. Počet pacientů sledovaných k 30. 6. 2018 v jednotlivých centrech. Zdroj: Nadační fond IMPULS pak zadávána prospektivně při každé návštěvě. Pokud začátek jeho nemoci sahá před rok 2013, tak jsou vkládaná i vybraná retrospektivní data. Data jsou pak pravidelně 2 ročně (v červnu a prosinci) exportována do Nadačního fondu IMPULS. Zde je provedena kontrola a po doplnění/opravě údajů jsou data zpracována do finálního agregovaného výstupu. Každých šest měsíců je pravidelně zpracován společný výstup obsahující data ze všech patnácti center. Současně každé centrum dostává svá individuální data, která nejsou jinak veřejně přístupná. V žádném případě nelze dohledat data individuálního pacienta. Celý projekt je schválen Úřadem pro ochranu osobních údajů, etickými komisemi v jednotlivých nemocnicích a je v souladu se současnou českou legislativou. Další informace o struktuře registru lze nalézt v článku ReMuS český celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou z roku 2016 (Horáková, 2016). europa.eu/docs/en_gb/document_library/ Report/2017/10/WC500236644.pdf.) a v hlavních bodech vyjadřují vůli spolupracovat na sběru klíčových dat, tj. dat o efektivitě a bezpečnosti (+ těhotenství), a to cestou certifikovaných registrů, které budou garantovat sběr předdefinovaných strukturovaných dat. Jde o historický krok, který, pokud se povede, tak by mohl v následujících letech pomoci odpovědět na řadu otázek spojených s RS. Český celostátní registr ReMuS organizace a základní logistika sběru dat Česká republika v těchto aktivitách rozhodně nezaspala. Díky úzké spolupráci dvou subjektů Nadačního fondu IMPULS, který je zřizovatelem, a Sekce klinické neuroimunologie ČNS ČLS JEP, která je odborným garantem, od roku 2013 budujeme celostátní registr ReMuS (obrázek 1). Ten v současnosti sleduje více než 13 000 pacientů s RS z odhadovaného počtu 20 000 pacientů v České republice. Počátek registru sahá do roku 2012. V tomto roce byly připraveny všechny potřebné dokumenty pro vznik registru a v červnu 2013 proběhl první export dat z tří RS center Všeobecné fakultní nemocnice (VFN) Praha, Nemocnice Jihlava a Nemocnice Teplice. Od té doby došlo k postupnému zapojení všech patnácti RS center v celé České republice, která v současnosti pravidelně zasílají data o pacientech s RS. Jednotný sběr dat je umožněn díky společnému nástroji pro sběr dat, softwaru imed (www.imed.org), který je implementován ve všech patnácti RS centrech. Pro zaregistrování pacienta je podmínkou podpis informovaného souhlasu pacientem, jeho data jsou Český celostátní registr ReMuS kam jsme dostali za pět let Postupné zapojení jednotlivých center a nárůst počtu pacientů lze vidět na obrázku 2. Během prvních dvou let účasti v registru centra zadávala pouze data pacientů léčených biologickou léčbou (DMD, Disease Modifying Drugs). Těch je v současnosti registrováno 11 252, což reprezentuje více než 90 % z celkového počtu všech těchto pacientů v České republice. RS ale samozřejmě nejsou pouze pacienti s atakovitou formou nemoci. Významnou část reprezentují pacienti s progresivní formou nemoci, kterých je v současnosti sledováno v registru více než 2 500. Odhadovaný počet těchto pacientů sledovaných v centrech je kolem 4 6 000. Aktuální průřezová data Data o pacientech na DMD terapii v současnosti pravidelně zasílá všech patnáct center (obrázek 3, tabulka 1). Tito pacienti jsou ze 71,5 % ženy, průměrný věk v době poslední návštěvy byl 42,1 let a v době počátku onemocnění 31,1 let. Méně než 1 % (40) pacientů bylo v době poslední návštěvy mladších 18 let. Průměrná hodnota stupně disability popsaná hodnotou EDSS (Expanded Disability Status Scale) byla 2,7, nejpočetněji jsou zastoupeni pacienti s EDSS mezi 1,5 2. Průměrný počet relapsů za jeden 470 NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 /
Obr. 4a. Průměrná doba (roky) od začátku onemocnění do zahájení první DMD léčby (N = 11 566 pacientů). Zdroj: Nadační fond IMPULS Obr. 4b. Průměrná doba (měsíce) od začátku onemocnění do zahájení první DMD léčby u pacientů, kteří zahájili DMD léčbu do 2 let od počátku nemoci (N = 6 663 pacientů). Zdroj: Nadační fond IMPULS Obr. 5. Poměr mezi DMD preparáty základní a eskalační linie. Zdroj: Nadační fond IMPULS rok (ARR, annualized relapse rate) je 0,203, více než polovina relapsů (51,5 %) za posledních šest měsíců byla středně závažná a většina byla léčena ambulantně. Z hlediska typu DMD preparátu je nejčastěji užívaným lékem glatiramer acetát (21,2 %). 30,9 % pacientů bylo v době poslední návštěvy na eskalační terapii (preparáty fingolimod, alemtuzumab, dimethyl fumarát nebo natalizumab). V posledních šesti měsících porodilo 56 pacientek s RS (0,7 %). Nadále zůstává vysoké procento pacientů, kteří pracují na plný nebo částečný úvazek (74,7 %), 33,9 % je v invalidním důchodu 1. 3. stupně. Data o non DMD pacientech byla zatím analyzována z dat zaslaných z devíti center tito pacienti jsou ve srovnání s DMD skupinou signifikantně starší (54,6 42,1 let) a mají také vyšší průměrný věk v době začátku onemocnění (35,3 31,1 let). Výrazně nižší podíl z non DMD pacientů do 65 let věku je pracovně aktivní. Tito pacienti mají také v průměru vyšší EDSS než DMD pacienti (4,8 2,7), nejčetnější skupinou podle EDSS jsou pacienti s EDSS stupně 6,5 7 (24,8 %). Relapsy byly v posledních šesti měsících zaznamenány u 2,4 % non DMD pacientů. Non DMD pacientkám se v posledních šesti měsících nenarodily žádné děti. Obr. 6. Počty pacientů, kteří zahájili první DMD léčbu v letech 2013 2017; v grafech je procentuálně vyjádřen poměr pacientů, kteří zahájili buď přímo léky 1. linie nebo léky eskalační linie. Zdroj: Nadační fond IMPULS První longitudinální data S narůstající dobou trvání registru se zvyšuje množství a kvalita dat a je tedy možné začít provádět první longitudinální analýzy. Příkladem těchto analýz mohou být data o dostupnosti léčby v ČR. Obrázek 4 ukazuje graf s dobou trvání od počátku nemoci do zahájení první DMD terapie, a to v celé skupině pacientů (obrázek 4a) a samostatně u pacientů s dobou trvání nemoci do dvou let (obrázek 4b). V průběhu posledních několika let je patrné zkrácení této periody, což ukazuje na zlepšení diagnostiky a dostupnosti léčby v ČR. V dalším grafu obrázek 5 je patrný poměr mezi preparáty základní linie (interferony, glatiramer acetát a teriflunomid) a eskalační terapií (fingolimod, alemtuzumab, dimethyl fumarát, natalizumab) a to v průběhu posledních pěti let (2013 2017). Zvyšující se poměr eskalačních léků také reprezentuje pozitivní trend, vzhledem k tomu, že ale odhadovaná stabilizace na preparátech základní linie je kolem 30 40 %, tak stále zůstává řada pacientů, kteří by zřejmě mohli profitovat z účinnější eskalační terapie, ale tuto léčbu ještě / Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 471
nedostali. Poslední graf obrázek 6 ukazuje počty pacientů, kterým byl v letech 2013 2016 poprvé nasazen některý z DMD preparátů. Toto číslo se pohybuje kolem 800 pacientů ročně a dokládá dobrou dostupnost základní linie DMD terapie v ČR. Problémem opět zůstává složení, pouze 2 5 % pacientů zahájilo léčbu účinnější terapií, což je bohužel dáno striktními úhradovými kritérii a nereflektuje skutečnou medicínskou potřebu začít u aktivnějších pacientů přímo eskalačními léky. Registr ReMuS co dál? Zásadními daty pro správný management RS jsou data o účinnosti a bezpečnosti léčby. Lze říci, že ReMuS již dnes poskytuje velmi reprezentativní data o účinnosti, data o bezpečnosti léčby zatím stále nejsou dostatečná. To by měl zlepšit nový software MDS (MSBase Data Entry System), jehož součástí je mezinárodní strukturovaný systém pro sběr dat MedDRA. Implementace, zaškolení a zahájení systematického sběru dat o bezpečnosti ve všech patnácti centrech by mělo proběhnout v průběhu roku 2019. Dalšími prioritami zůstává: postupné zařazení většiny pacientů sledovaných v jednotlivých centrech, pokračování v kontrolách kvality dat pomocí přednastavených systémů kontroly, rozšíření longitudinálních výstupů charakteristika populace RS pacientů v ČR, vývoj disability, porovnání efektu jednotlivých léků, základní farmakoekonomické analýzy, zapojení samotných pacientů cestou přímého sběru dat přes webová rozhraní, další zapojení do mezinárodních projektů, především pokračování spolupráce s organizací MSBase (www.msbase.org) a aktivitami na evropské úrovni. Závěrem patří poděkování všem, kdo v posledních pěti letech věnovali enormní množství svého času a energie pro vznik a budování registru. LITERAURA 1. Havrdová E, a kol. Roztroušená skleróza. 1. vydaní, Mladá fronta a.s., 2013. 2. Horáková D. ReMuS český celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou. Multiple Sclerosis NEWS 2016: 2(2). 3. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/report/2017/10/wc500236644.pdf. 4. Trojano M, Tintore M, Montalban X, Hillert J, Kalincik T, Iaffaldano P. Treatment decisions in multiple sclerosis insights from real-world observational studies. Nat Rev Neurol 2017; 13(2): 105 118. 5. Ziemssen TJ, Hillert H, Butzkueven H. The importance of collecting structured clinical information on multiple sclerosis. BMC Med, 2016; 14: 81. 472 NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi 2018; 19(6): 467 472 /