NALTREXON V LÉČBĚ ZÁVISLOSTI NA ALKOHOLU NALTREXONE IN THE TREATMENT OF ALCOHOL DEPENDENCE JAROMÍR ŠVESTKA Psychiatrická klinika FN a LF v Brně SOUHRN Naltrexon je kompetitivním antagonistou opiátových receptorů, který blokuje účinky endogenních i exogenních opioidů. Zdůvodněním jeho použití u alkoholových závislostí je blokáda účinku endorfinů, uvolněných po akutním požití alkoholu. V preklinických pokusech u zvířat a za laboratorních podmínek u člověka naltrexon snižoval spotřebu a redukoval pocit odměny (euforii) po alkoholu. Ve 14 dvojitě slepých studiích trvajících 12 52 týdnů u 2498 nemocných s alkoholovou závislostí naltrexon ve srovnání s placebem významně snižoval počet relapsů, dnů s porušením abstinence, počet alkoholických nápojů v těchto dnech a v polovině studií i craving. Dosažení zlepšení přetrvávalo jen do 1 6 měsíců po ukončení léčby. Naltrexon je důležitou součástí komplexní léčby pacientů závislých na alkoholu v kombinaci s psychoterapií. Jeho terapeutický účinek se dostavuje především u motivovanýxch nemocných, kteří pokračují v léčbě i po prvém porušení abstinence. Klíčová slova: naltrexon, závislost na alkoholu, přehled literatury SUMMARY
Naltrexone is a competitive antagonist of opiate receptors characterized by blockade of endogenous and exogenous opioids. Its use in alcohol dependence is based on the blockade of endorphins released after the acute administration of alcohol. In preclinical animal trials and in laboratory test in humans naltrexone reduced the consumption and reward (euphoria) after alcohol. In 14 double-blind studies lasting 12 52 weeks with 2498 patients with alcohol dependence naltrexone significantly reduced the number of relapses, days with alcohol, number of drinks in these days and in the half of the studies the intensity of craving in comparison with placebo. The therapeutic effect lasted only 1 6 monts after the naltrexone discontinuation. Naltrexone is a very important part of the complex management of alcoholism in the combination with psychotherapy. Therapeutic effect of naltrexone was observed mainly in motivated patients with the naltrexone continuation despite the first break of abstinence. Key words: naltrexone, alcohol dependence, literature overview Švestka J. Naltrexon v léčbě závislosti na alkoholu. Psychiatrie 2004; 8(1):109 116. Úvod Naltrexon byl syntetizován v šedesátých letech minulého století a v sedmdesátých a osmdesátých letech zkoušen v prevenci relapsů u nemocných závislých na opiátech (Blumberg et al., 1967; Martin et al., 1973; Volavka et al., 1976). V roce 1985 FDA (Food and Drug Administration) povolila jeho používání pro léčbu závislostí na opiátech. Mechanizmus účinku naltrexonu spočíval v přímé blokádě opiátových receptorů, takže po jeho požití byli nemocní chráněni před euforií a dalšími příjemnými pocity po eventuální další aplikaci opiátů. Vzhledem k malé spolupráci při denním podávání naltrexon v klinické praxi dosahoval malé úspěšnosti, s výjimkou léčby zdravotnických pracovníků, motivovaných případně ztrátou licence k výkonu povolání (Ling et al., 1984; Stine et al., 1997). Po objevu zvýšené koncentrace -endorfinů po akutním požití alkoholu, provedení pokusů na zvířatech a klinických studiích, byl naltrexon v USA v roce 1994 registrován v indikaci léčby chronické závislosti na alkoholu. Naltrexon byl záhy registrován i v dalších zemích (Kanada, Austrálie, Nový Zéland, Velká Británie, Německo, Rakousko, Francie, Španělsko, Itálie, Finsko, Švédsko a další) a v roce 2003 i v České republice pod označením ReVia tablety firmy Torrex Pharma. V USA byl naltrexon v roce 2000 předpisován 7 13 % alkoholikům (Mark et al., 2003). Největším problémem jeho používání byly nedostatečné znalosti lékařů, nepřehlednost výsledků kontrolovaných studií, nedostatečná spolupráce pacientů a vysoká cena preparátu. Přesto se většina autorů klinických studií shodla na terapeutické účinnosti naltrexonu jako součásti komplexní terapie nemocných se závislostí na alkoholu. Farmakologie Naltrexon je syntetický derivát noroximorfinu a nemá již žádné agonistické působení na opiátové receptory. Naltrexon výlučně účinkuje jako kompetitivní antagonista opiátových receptorů, zejména podtypu, a to 2 5 silněji než naloxon (Verebey et al., 1980; Gonzales et al., 1988). Naltrexon blokuje účinky jak endogenních, tak exogenních opiátů. Jeho prvý biologicky aktivní metabolit 6--naltrexol je slabším antagonistou opiátových receptorů než mateřská látka, ale dosahuje v plazmě až 10 vyšších koncentrací (King et al., 1997). V organizmu jsou vytvářeny endogenní opioidy, které je možno rozdělit na enkefaliny, endorfiny a dysnorfiny (přehled viz Patočka, 2004). Endogenní opioidy se váží na opiátové receptory, z nichž hlavní jsou (vazba endorfinů), (vazba enkefalinů) a (dysnorfiny) podtypy. Pro vznik drogové závislosti jsou považovány za nejdůležitější a podtyp; receptory jsou aktivovány především endorfiny, ale méně také enkefaliny (Van Ree, 1996). Knock-outované myši bez genu pro receptor se nestanou závislé na morfinu (Matthes et al., 1996). Pokud jsou zvířatům volně dostupné k požití -endorfiny či enkefaliny, vedou k jejich zvýšenému příjmu, stejně jako v případě volně dostupného heroinu nebo morfinu. Po akutním požití
alkoholu se uvolňují -endorfiny a enkefaliny. Jejich účinek na převážně a méně receptory blokuje naltrexon (Gianoulakis et al., 1990; Li et al., 1998; Cowen et al., 2001). U člověka alkohol zvyšuje plazmatické koncentrace -endorfinů, avšak podle některých autorů podstatně více u osob s rodinnou přítěží alkoholizmem (Naber et al., 1981; Gianoulakis et al., 1987, 1993, 1996). Agonizací opiátových receptorů dochází k dezinhibici dopaminových neuronů (prostřednictvím vmezeřených GABA interneuronů). Uvolněný dopamin je podkladem mechanizmu odměny/posílení po alkoholu (Johnson et al., 1992; Klitenick et al., 1992; Widdowson et al., 1992). Znamená to tedy, že naltrexon blokuje opiátové receptory, brání uvolnění dopaminu a pocitu odměny/posílení po akutním požití alkoholu a tímto mechanizmem by měl redukovat příjem alkoholu. Preklinické zvířecí pokusy Naltrexon při kontinuálním příjmu alkoholu redukoval jeho spotřebu u potkanů (Froehlich et al., 1990; Gardell et al., 1996; Reid et al., 1996; Stromberg et al., 1998), myší (Le et al., 1993; Phillips et al., 1997)) a opic (Altshuler et al., 1980; Myers et al., 1986; Kornet et al., 1991; Roderfer et al., 1999). Spolu s redukcí příjmu alkoholu se současně vyvinula up-regulace opiátových receptorů, která by mohla částečně snížit účinnost naltrexonu (Parkes et al., 2000). Preklinické studie také ukázaly, že naltrexon není účinný za všech podmínek. Při chronickém podávání z implantátů naltrexon potlačoval konzumaci alkoholu u potkanů s nízkou preferencí alkoholu, ale zvyšoval konzumaci u potkanů s vysokou preferencí alkoholu (Iso et al., 1991). Při intermitentním chronickém podávání byla potvrzena účinnost naltrexonu v nízkých dávkách, ale vymizela při zvýšených dávkách (Phillips et al., 1997; Hoelter et al., 1999). Zvýšené uvolňování dopaminu bylo pozorováno u potkanů, pokud byli umístěni do podmínek, za nichž dříve dostávali naltrexon, který v tomto uspořádání pokusu byl neúčinný (Gonzales et al., 1988). Lze shrnout, že podávání naltrexonu snižovalo příjem alkoholu u různých zvířecích druhů v závislosti na dávce. Léčba naltrexonem po dvoudenní abstinenci také redukovala další příjem alkoholu. Z toho lze vyvodit, že naltrexon je účinný nejen pro snížení příjmu alkoholu, ale i v redukci relapsů a cravingu (Van Ree et al., 1996 ). Farmakokinetika Naltrexon je téměř 100% absorbován z gastrointestinálního traktu a vstřebávání není ovlivněno jídlem (Gonzales et al., 1988). Maximální plazmatické koncentrace po jednorázovém podání je dosaženo za 1 h po požití. Po vstřebání se naltrexon z 21% váže na plazmatické bílkoviny a podstupuje intenzivní metabolizaci při prvém průchodu játry. Jeho biologická dostupnost činí jen 20 (5 40) procent (Kogan et al., 1977). Naltrexon je metabolizován v játrech, prochází enterohepatální cirkulací a je vylučován močí (Cone et al., 1974; Verebey et al., 1976; Gonzales et al., 1988). Vylučovací poločas naltrexonu činí 4 (1 10) h a jeho hlavního biologicky aktivního metabolitu 6--naltrexolu 13 h. Rozhodující pro klinické použití je poločas disociace z opiátových receptorů, který činí 3 4 dny. Naltrexon v dávce 50mg blokuje účinky heroinu 24 h, v dávce 100mg 48 h a při podání 300mg 72 h (Lee et al., 1988). Klinické studie s naltrexonem Laboratorní studie s podáním naltrexonu před požitím alkoholu: Vliv naltrexonu na subjektivní a objektivní pocity osob po požití alkoholu byly zkoumány v laboratorních podmínkách v 9 kontrolovaných dvojitě slepých studiích viz tabulku 1. Do těchto pozorování bylo zařazeno 276 osob, od zdravých dobrovolníků a sociálních pijáků po těžké pijáky a nemocné závislé na
alkoholu. Uspořádání kontrolovaných dvojitě slepých studií bylo značně rozdílné a naltrexon byl podáván buď jednorázově, nebo po dobu několika dnů (Swift et al., 1994; Volpicelli et al., 1995; Doty et al., 1997; King et al., 1997; Davidson et al., 1999; De Wit et al., 1999; Palfai et al., 1999; McCaul et al., 2000; Anton et al., 2004). Ve studii se sociálními pijáky bylo podáno buď 50mg naltrexonu, nebo placebo 60 90 min před požitím 95% alkoholu v množství 0,65ml/kg u žen nebo 0,75ml/kg u mužů (Swift et al., 1994). Naltrexon potencoval sedativní účinek alkoholu a redukoval pocit příjemnosti (odměny) bez ovlivnění motoriky nebo farmakokinetiky alkoholu. V další zkřížené studii u 51 těžkých pijáků byl podáván naltrexon (50mg denně) nebo placebo po dobu 7 dnů (Davidson et al., 1999). Poté pokusné osoby mohly konzumovat alkohol (pivo) ad libitum. Nemocní předléčení naltrexonem vypili méně piva než placebová skupina, konzumovali jej déle a byli schopni dříve ukončit popíjení. Obvyklé příjemné pocity, které očekávali, byly méně intenzivní a naopak nauzea a cefalgie častější. Do studie Kinga a spoluprac. (1997) byli zařazeni rizikoví a nerizikoví jedinci (podle rodinné anamnézy alkoholizmu), dostali 50mg naltrexonu a pak střední dávku alkoholu. Naltrexon potlačil obvyklou počáteční stimulaci po alkoholu, ale jen u osob s rodinnou přítěží. V jiném srovnání byl podáván naltrexon (50 nebo 150mg) nebo placebo těžkým pijákům (McCaul et al., 2000). Již před požitím alkoholu osoby předléčené naltrexonem udávaly menší touhu po napití. Po požití alkoholu naltrexon prodlužoval dobu popíjení a významně zvyšoval sedaci. Rovněž v další studii s hazardními pijáky naltrexon snižoval příjemné pocity po alkoholu (Palfai et al., 1999). Obdobných výsledků dosáhla autorská skupina Volpicelliho (1995) u detoxifikovaných alkoholiků, u kterých předléčení naltrexonem vedlo k potlačení příjemných pocitů ( high ) a snížení celkové spotřeby alkoholu. Podle Antona a spoluprac. (2004) je také důležitý tzv. timing ; pokud jednotlivec začne pít alkoholické nápoje jeden za druhým, účinek naltrexonu se nedostaví, avšak pokud po prvém napití zařadí přestávku (cca 40 min), bude naltrexon efektivní. Dvě z devíti provedených studií byly negativní a neprokázaly snížení pocitu odměny či stimulace
po alkoholu, snížení celkové konzumace alkoholu či zkrácení doby popíjení (Doty et al., 1997; De Wit et al., 1999). V obecnější rovině lze konstatovat, že naltrexon proti placebu v 5/7 studií redukoval odměnu/posilování po alkoholu, ve 4/5 srovnání více redukoval celkovou spotřebu alkoholu, prodlužoval dobu pití alkoholických nápojů (3/4 studií), snižoval stimulaci po alkoholu a zvyšoval sedaci (3/5 studií) a vyvolával více nežádoucích účinků (únava, tenze, nauzea, cefalgie). Naltrexon byl v tomto směru účinným především u rizikových osob s alkoholizmem v rodinné anamnéze a u osob s vysokým očekáváním příjemných účinků alkoholu (King et al., 1997; Palfai et al., 1999). Lze shrnout, že předléčení naltrexonem před požitím alkoholických nápojů v laboratorních podmínkách ve většině studií redukovalo pocit odměny či stimulaci po alkoholu, snižovalo celkovou spotřebu alkoholu, prodlužovalo dobu popíjení a ve 2 studiích zvyšovalo sedaci po příjmu etanolu.
Dlouhodobé klinické studie s monoterapií naltrexonem: Naltrexon byl použit pro léčbu chronického alkoholizmu ve 14 studiích s celkem 2498 nemocnými viz tabulku 2. Diagnóza alkoholové závislosti byla ve většině studií stanovena v souladu s kritérii DSM-III a DSM-IV. Délka terapie naltrexonem činila ve většině studií 12 týdnů, pouze dvě studie byly půlroční a jedna jednoroční. Ve všech studiích bylo použito 50mg naltrexonu jednou denně (v některých byly použity i další vyšší dávky) a farmakoterapie byla ve většině sledování doplněna různými formami psychoterapie. Ve všech studiích byla účinnost naltrexonu porovnána s placebem, pouze v práci Kranzlera a spoluprac. (2000) ještě s nefazodonem. S výjimkou placebem kontrolovaného srovnání Krystala et al. (2001) velikost souboru nepřekročila cca 200 osob. Všechny kontrolované dvojitě slepé studie byly publikovány v letech 1992 2003. Velkým problémem provedených studií byly nejednotná kritéria úspěchu terapie, která většinou zahrnovala počty abstinujících, relapsů, dnů s pitím alkoholu, počty nápojů ve dnech s porušením abstinence a měření intenzity cravingu. V prvé kontrolované dvojitě slepé 12týdenní studii bylo léčeno 70 detoxifikovaných alkoholiků naltrexonem (50mg denně) nebo placebem v rámci komplexní terapie (Volpicelli et al., 1992). Pouze 23 % léčených naltrexonem relabovalo oproti 54 % při podávání placeba. Relaps byl definován jako vypití více než 5 nápojů, konzumace alkoholu nejméně 5 dnů v týdnu a alkoholemie 100mg/ml. Pokud nemocní porušili abstinenci a napili se alkoholu, pak v naltrexonové skupině pokračovalo do relapsu jen 50 % nemocných oproti 95 % při aplikaci placeba. Při naltrexonu nemocní udávali rovněž signifikantní snížení cravingu a počtu dnů, v nichž konzumovali alkohol. Detailnější popis souboru a výsledků podává nejen originální práce, ale i přehled Kolibáše (1996). Ve druhé studii bylo léčeno 97 alkoholiků po dobu opět 12 týdnů (O Malley et al., 1992). Naltrexon v denní dávce 50mg byl významně účinnější než placebo podle počtu relapsů, dnů s porušením abstinence a počtu abstinujících. Zajímavým bylo zjištění, že kombinace naltrexonu s podpůrnou psychoterapií byla účinnější než kombinace s behaviorální terapií. Retrospektivně bylo zjištěno i snížení cravingu (O Malley et al., 1996). 80 alkoholiků z původní skupiny bylo vyšetřeno 6 měsíců po skončení studie. Účinek naltrexonu, měřený počtem abstinujících, přetrvával jen po dobu prvého měsíce. Přesto nemocní, kteří ve studii dostávali naltrexon, relabovali v menší míře proti placebu (45 % v. 78 %) a pokud porušili abstinenci, byl pozorován menší počet dnů s těžkým pitím. Nemocní, kteří nevydrželi abstinovat v akutní fázi, měli přesto příznivější průběh, pokud pokračovali v užívání naltrexonu. Naltrexon byl úspěšnější u alkoholiků s vyšší intenzitou cravingu a se závažnější kognitivní dysfunkcí (Jaffe et al., 1996). Volpicelli et al. (1995) ve své druhé studii dospěli k obdobným výsledkům jako v práci z roku 1992. Naltrexon proti placebu více snižoval craving, počet dnů s alkoholem a počet relapsů. Výsledky byly lepší u nemocných, kteří dokončili studii a více spolupracovali při léčbě (Volpicelli et al., 1997). Ve 12týdenní studii Oslina a spolupracovníků (1997) nebyl naltrexon účinnější než placebo v počtu relapsů u alkoholiků starších 50 let. Na druhé straně u nemocných, kteří porušili abstinenci, se při léčbě naltrexonem ve vyšším procentu nerozvinul relaps proti podstatnému zvýšení na placebu. V Antonově studii (1999) byli alkoholici léčení naltrexonem více rezistentní a lépe zvládali craving a méně relabovali než placebová skupina. Jedním z dalších závěrů bylo, že léčebné účinky naltrexonu a kognitivněbehaviorální terapie (KBT) byly synergistické. Po 14 týdnech po ukončení studie účinnost naltrexonu vymizela (Anton et al., 2001). Naltrexon v dalších 12týdenních studiích byl opět úspěšnější než placebo v kombinaci s nácvikem komunikačních dovedností, měřeno počtem dnů s porušením abstinence a počtem alkoholických nápojů v těchto dnech (Monti et al., 2001) nebo podle počtu relapsů a celkové spotřeby alkoholu (Morris et al., 2001). Finská 32týdenní studie přinesla zajímavé výsledky v tom smyslu, že terapie naltrexonem byla úspěšná i u nedetoxifikovaných alkoholiků (Heinala et al., 2001). Tito autoři na základě svých výsledků deklarovali užitečnost užívání naltrexonu jen při objevení se cravingu před případným napitím se alkoholu a v kombinaci s psychoterapií (nácvik dovedností).
Švédská studie potvrdila účinnost naltrexonu v kombinaci s KBT v redukci cravingu, což bylo ověřeno i poklesem aktivity jaterních aminotransferáz (Balldin et al., 1998). Španělské srovnání naltrexonu s placebem v léčbě alkoholizmu potvrdilo nižší výskyt relapsů při aktivní léčbě, potvrzené i normalizací biochemických markerů (Guardia et al., 2002). Účinnost naltrexonu podle sníženého počtu relapsů (34 % v. 53 %) a podle prodloužení doby do výskytu relapsu (prům. 90 dnů v. 42 dny) byla popsána i v australské studii (Latt et al., 2002). Léčebný efekt naltrexonu v prevenci relapsů u akoholové závislosti nebyl prokázán ve 4 ze 14 studií (Gastpar et al., 2002; Kranzler et al., 2000; Krystal et al., 2001; Chick et al., 2000). Kranzler a spoluprac. (2000) to zdůvodňují vyšším výskytem nežádoucích příznaků při podávání naltrexonu. Ve studii Chicka et al. (2000) negativní výsledky byly změněny v pozitivní, pokud byli analyzováni jen nemocní spolupracující při léčbě. V dosud největší a nejdelší studii se naltrexon nelišil od placeba v počtu dnů s porušením abstinence a počtu alkoholických nápojů v těchto dnech (Krystal et al., 2001). Výsledky 14 publikovaných studií lze shrnout v tom smyslu, že naltrexon byl ve většině srovnání s placebem účinnější v preventivní léčbě alkoholizmu podle počtu relapsů (pozitivní výsledky 10/13 studií), v počtu abstinujících (7/10 studií), počtu dnů s porušením abstinence (7/10 studií), v počtu alkoholických nápojů ve dnech s alkoholem (6/8 studií), ale jen v polovině studií ve snížení cravingu (5/10 studií). Za 1 6 měsíců po ukončení léčby naltrexonem bylo množství a frekvence pití alkoholu stejné jako v placebové skupině (O Malley et al., 1996; Anton et al., 2001). Streeton a Whelan (2001) provedli metaanalýzu 7 studií s 808 alkoholiky, publikovaných do roku 2000. Uzavřeli, že naltrexon byl účinnější než placebo u nemocných se závislostí na alkoholu podle počtu relapsů, abstinujících a celkového množství spotřebovaného alkoholu. V další metaanalýze 11 randomizovaných dvojitě slepých studií s 1438 alkoholiky byl naltrexon rovněž účinnější než placebo ve 3 kritériích: (1) počtu nemocných, kteří se vrátili k pití alkoholu, (2) počtu dnů s porušením abstinence a (3) počtu alkoholických nápojů ve dnech s alkoholem (Srisurapanont et al., 2000, 2004). Počty nemocných, kteří přerušili léčbu, byly obdobné v naltrexonové a placebové skupině. Při pokusech o predikci účinnosti naltrexonu bylo zjištěno, že lépe reagovali nemocní s rodinnou přítěží alkoholizmem a s vyšší intenzitou cravingu (Monterosso et al., 2001). Terapeutická odpověď na naltrexon může být podložena i farmakogeneticky; alkoholici s Asp40 allelou genu pro opiátové receptory relabovali méně často než homozygoti s Asn40 allelami (Oslin et al., 2003). Klinické studie srovnávající naltrexon s jinými anticravingovými léky: Naltrexon byl srovnán s akamprosatem v úspěšnosti prevence relapsů u alkoholizmu v jedné dvojitě slepé a jedné otevřené studii viz tabulku 3. V randomizované dvojitě slepé studii bylo léčeno 160 detoxifikovaných alkoholiků po dobu 13 týdnů (Kiefer et al., 2003). Nemocní dostávali naltrexon, akamprosat, kombinaci naltrexonu s akamprosatem nebo
placebo. Všechny tři aktivní léčebné postupy byly účinnější než placebo podle kritérií: čas do prvého napití, počet relapsů, doba do relapsu, kumulativní doba abstinence. Kombinace naltrexonu s akamprosatem byla úspěšnější nejen než placebo, či akamprosat samotný, ale stejně účinná jako monoterapie naltrexonem. Zároveň je nutno vzít v úvahu, že naltrexon významně zvyšuje plazmatické koncentrace akamprosatu (Mason et al., 2002; Johnson et al., 2003). Do otevřené studie bylo randomizovaně zařazeno 157 detoxifikovaných alkoholiků a léčeno naltrexonem (50mg denně) nebo akamprosatem (průměrně 1665 1998mg pro die) po dobu 1 roku (Rubio et al., 2001). Z nemocných, kteří dokončili studii, 54 % abstinovalo při léčbě naltrexonem a 27 % při terapii akamprosatem (p = 0,0002). Rovněž doba do prvého relapsu byla delší a počet dnů s porušením abstinence a craving nižší při podávání naltrexonu. Oba anticravingové léky se nelišily v počtu dnů do prvého napití se alkoholu (44 dnů v. 39 dnů; p = 0,34). Studie ve více parametrech vyzněla ve prospěch naltrexonu vůči akamprosatu. V málopočetné studii s 20 alkoholiky byl srovnán naltrexon s ondansetronem, antagonistou serotoninových 5-HT 3 receptorů (Ait-Daoud et al., 2001). Kombinace naltrexonu s ondansetronem významně více snížila tzv. automatické pití a spotřebu alkoholu oproti placebu při standardní KBT. Zároveň při léčbě touto kombinací více poklesla sérová koncentrace transferinu chudého na cukry. Indikace Naltrexon je indikován pro prevenci relapsů při závislosti na alkoholu. V případě úspěšnosti lze očekávat snížení počtu recidiv, prodloužení doby abstinence a snížení celkové spotřeby alkoholu. Naltrexon je vhodný i u nemocných, u kterých došlo k porušení abstinence, ale nemocní jsou motivováni k další léčbě. Kontraindikace Naltrexon je kontraindikován při jaterní dysfunkci, neboť při pětinásobku terapeutické dávky bylo pozorováno hepatotoxické působení. Další kontraindikací je závislost na opiátech, neboť u nedetoxifikovaných nemocných by došlo k vyvolání závažného abstinenčního syndromu. U závislosti na heroinu je nutno vložit pauzu 7 dnů a po metadonu 14 dnů bez opiátů. Naltrexon je rovněž kontraindikován při ledvinné dysfunkci. Dávkování Obvyklá denní dávka naltrexonu je 50mg p.o. Někteří autoři doporučují počáteční dávku jen 25mg pro minimalizaci nauzei. Naltrexon je možno podávat každý den v dávce 50mg nebo 3 týdně pondělí 100mg, středa 100mg a pátek 150mg jednorázově. Nedoporučuje se užívání naltrexonu na lačný žaludek pro vyšší riziko objevení se pocitu na zvracení. Nežádoucí účinky naltrexonu Při léčbě naltrexonem se z nežádoucích účinků nejčastěji objevuje nauzea a vomitus (u 10 14 % léčených), ospalost (13 %), únava (10 %), cefalgie (7 %), závratě (5 %) (Croop et al., 1997; Sole et al., 2001). Nežádoucí příznaky se zpravidla minimalizují v průběhu další léčby. Pro nežádoucí příznaky, zejména nauzeu, musela být léčba přerušena u cca 15 % nemocných. V terapeutických dávkách naltrexon nepůsobí hepatotoxicky. U léčených alkoholiků došlo k poklesu sérových koncentrací cholesterolu a bilirubinu a snížení aktivity aminotransferáz (Budzynski et al., 2000; Sole et al., 2001). Interakce
Naltrexon blokuje účinky všech exogenně podaných opiátů, ať již při závislosti na opiátech (cave těžký abstinenční syndrom) nebo při jejich terapeutickém použití. Naltrexon neovlivňuje metabolizmus alkoholu (O Malley et al., 1998). Naltrexon signifikantně zvyšuje sérové koncentrace akamprosatu (Mason et al., 2002; Johnson et al., 2003). Nedoporučuje se kombinovat naltrexon s disulfiramem pro možné hepatotoxické působení. Kombinace naltrexonu s thioridazinem vyvolávala zvýšenou somnolenci a letargii. Diskuze, shrnutí, závěry Klinické použití naltrexonu v léčbě alkoholových závislostí se opírá o solidní teoretický základ. Alkohol zvyšuje sekreci endorfinů v CNS a jejich účinek na opiátové receptory lze blokovat naltrexonem. Tyto základní poznatky byly opakovaně potvrzeny včetně mikrodialyzačních vyšetření v mozku zvířat a velmi sofistikovaných pokusů u vyšlechtěných kmenů myší a potkanů, preferujících alkohol. Pokud těmto druhům zvířecích alkoholiků byl podán naltrexon, spotřeba alkoholu poklesla. Animální studie prokázaly i určité záludnosti těchto pokusů: endorfiny se zvyšovaly v mozcích zvířat i podmíněně, např. v závislosti na prostředí. Dlouhodobé podávání naltrexonu vedlo k up-regulaci opiátových receptorů místo předpokládané down-regulace. V některých zvířecích pokusech došlo k neočekávanému zvýšení příjmu alkoholu po dlouhodobém podávání naltrexonu. Laboratorní pokusy u lidí předléčených naltrexonem s následným požitím alkoholu potvrdily, že naltrexon změnil pijácké chování. Testované osoby (sociální pijáci, těžší pijáci, alkoholici) zkonzumovali v takovém případě méně alkoholu, pili jej déle a neměli po alkoholu příjemné pocity, stimulaci či euforii. Po požití naltrexonu pokusní jedinci udávali i sníženou chuť na alkohol. Klinické studie s naltrexonem v prevenci relapsů u nemocných s alkoholovou závislostí potvrdily ve valné většině jeho pozitivní terapeutické působení. Po naltrexonu došlo k nižšímu počtu relapsů, počtu dnů s porušením abstinence, počtu zkonzumovaných alkoholických nápojů v těchto dnech a v polovině studií rovněž k poklesu cravingu. Na naltrexon lépe reagovali nemocní s rodinnou přítěží alkoholizmem a vysokou intenzitou cravingu. Naltrexon byl úspěšný i u alkoholiků, kteří porušili abstinenci, ale ještě se u nich nerozvinul relaps, pokud i v takovém případě pokračovali v léčbě tímto preparátem. Důležitou skutečností bylo, že ve většině studií byl naltrexon kombinován s psychoterapií. Dosažené zlepšení po naltrexonu vymizelo do 1 6 měsíců po přerušení léčby. Ve srovnání s akamprosatem byl naltrexon v jediné studii úspěšnější podle kritérií počtu abstinujících, delší doby do prvého relapsu a nižšího počtu dnů s alkoholem a nižší intenzity cravingu (Rubin et al., 2001). Kombinace naltrexonu s akamprosatem byla účinnější než akamprosat samotný, ale dosažené výsledky byly v úrovni monoterapie naltrexonem (Kiefer et al., 2003). Naltrexon byl nemocnými velmi dobře snášen. Z nežádoucích účinků byly nejčastějšími nauzea/vomitus, ospalost, cefalgie a závratě u 5 15 % léčených. Lze uzavřít, že naltrexon je důležitou součástí komplexní terapie nemocných se závislostí na alkoholu v kombinaci s psychoterapií. Mohutnost jeho terapeutického účinku byla sice významně vyšší než placeba, ale jen střední úrovně. Naltrexon byl účinnější v léčbě vysoce motivovaných nemocných, s rodinnou přítěží alkoholizmem, vysokým cravingem a při pokračování v léčbě i po prvém porušení abstinence. U těchto podskupin alkoholiků je léčba naltrexonem nejnadějnější. prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF a FN Jihlavská 20 639 00 Brno do redakce došlo: 3. června 2004
pijato k publikaci: 7. června 2004 LITERATURA Ait-Daoud N, Johnson B, Javors M, Roache J, Zanca N. Combining ondansetron and naltrexone treats biological alcoholics: Corroboration of self-repeated drinking by serum carbohydrate deficient transferrin, a biomarker. Alcohol Clin Res 2001;25:847 849. Ait-Daoud N, Johnson BA, Prihoda TJ, Hargita ID. Combining ondansetron and naltrexone reduces craving among biologically predisposed alcoholics: preliminary clinical evidence. Psychopharmacology 2001; 154:23 27. Ahmadi J, Ahmadi N. A double-blind, placebo-controlled study of naltrexone in the treatment of alcohol dependence. German J Psychiat 2002;5:85 89. Altshuler HL, Phillips PE, Feinhandler DA. Alternation of ethanol self-administration by naltrexone. Life Sci 1980;26:769 688. Anton RF, Drobes DJ, Voronin K, Durazo-Avizu R, Moak D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical labarotary paradigm: Temporal effects of drinkíng. Psychopharmacology 2004;173:23 40. Anton RF, Moak DH, Latham PK, Waid LR, Malcolm RJ, Dias JK, Roberts JS. Posttreatment results of combining naltrexone with cognitive-behavior therapy for the treatment of alcoholism. J Clin Psychopharmacol 2001;21:72 77. Anton RF, Moak DH, Waid LR, Latham PK, Malcolm RJ, Dias JK. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatients alcoholics: Results of a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1999; 56:1758 1764. Balldin J, Berglund M, Borg S, Mansson M, Bendtsen P, Franck J, Gustafsson L, Halldin J, Nilsson LH, Stolt G, Willander A. A 6-month controlled naltrexone study: Combined effect with cognitive behavioral therapy in outpatients treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2003;27:1142 1149. Balldin J, Berglund M, Borg S, Mansson M. The Swedish naltrexone study, present results (Abstract). Eur Psychiatry 1998;13(Suppl. 4):54. Blumberg H, Dayton HB, Wolf PS. Analgesic and narcotic antagonist properties of noroxymorphone derivatives. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:406. Budzynski J, Rybakowski J, Swiatkowski M, Torlinski L, Klopocka M, Kosmowski W, Ziolkowski M. Naltrexone exerts a favourable effects on plasma lipids in abstinent patients with alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2000;35:91 97. Cone EJ, Gorodetzky CW, Yeh SI. The urinary excretion profile of naltrexone and metabolites in man. Drug Metabol Dispos 1974;2 :506 512. Cowen MS, Lawrence AJ. Alternations in central preproenkephalin mrna expression after chronic free-choice ethanol consumption by fawn-hooded rats. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:1126 1133. Croop RS, Faulkener EB, Labriola DF, for the Naltrexone Usage Study Group. The safety profile of naltrexone in the treatment of alcoholism. Results from a multicenter usage study. Arch Gen Psychiatry 1997;54: 1130 1135. Davidson D, Palfai T, Bird C, Swift R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 1999;23:195 203. De Wit H, Svenson J, York A. Nonspecific effect of naltrexone on ethanol consumption in social drinkers. Psychopharmacology 1999;146:33 41. Doty P, Kirk JM, Cramblett MJ, de Wit H. Behavioural responses to ethanol in light and moderate social drinkers following naltrexone pretreatment. Drug Alcohol Dependence 1997;47:109 116.
Froehlich JC, Harts J, Lumeng L, Li TK. Naloxone attenuates voluntary ethanol intake in rats selectively bred for high ethanol preference. Pharmacology Biochem Behav 1990;35:385 390. Gardell LR, Hubbell CL, Reid LD. Naltrexone persistantly reduces rat s intake of a palatable alcohol beverage. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:584 588. Gastpar M, Bonnet U, Boning J, Mann K, Schmidt LG, Soyka M, Wetterling T, Kielstein V, Labriola D, Croop R. Lack of efficacy of naltrexone in the prevention of alcohol relapse: Results from a German multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2002;22:592 598. Gianoulakis C, de Waele JP, Thavundayil J. Implication of the endogenous opioid system in excessive ethanol consumption. Alcohol 1996; 13:19 23. Gianoulakis C. Endogenous opioids and excessive alcohol consumption. J Psychiatry Neurosci 1993;18:148 156. Gianoulakis C. Characterization of the effect of acute ethanol administration on the release of beta-endorphin peptides by the rat hypothalamus. Eur J Pharm 1990;180:21 29. Gianoulakis C, Barcomt A. Effects of acute ethanol in vivo and in vitro on the beta-endorphin system in the rat. Life Sci 1987;40:19 28. Gonzales JP, Brogden RN. Naltrexone: A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. Drugs 1988;35:192 213. Guardia J, Caso C, Arias F, Gual A, Sanahuja J, Ramirez M, Mengual I, Gonzaluo B, Segura L, Trujols J, Casas M. A double-blind, placebo-controlled study of naltrexone in the treatment of alcohol-dependence disorder. Results from a multicenter clinical trial. Alcohol Clin Exp Res 2002;26 :1381 1387. Heinala P, Alho H, Kiianmaa K, Lonnquist J, Kuoppasalmi K, Sinclair D. Targeted use of naltrexone without prior detoxification in the treatment of alcohol dependence: A factorial double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2001;21:287 292. Hoelter SM, Spanagel R. Effects of opiate antagonist treatment on the alcohol deprivation effect in long-term ethanol-experienced rats. Psychopharmacology 1999;145:360 369. Chick J, Anton R, Checinski K, Croop R, Drummond DC, Farmer R, Labriola D, Marshall J, Moncrief J, Morgan MY, Peters T, Ritson B. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of naltrexone in the treatment of alcohol dependence or abuse. Alcohol Alcohol 2000;35:587 593. Iso H, Brush FR. Opposite effects of naltrexone on ETOH intake by Syracuse high and low avoidance rats. Alcohol 1991;8:443 448. Jaffe AJ, Rounsaville B, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, O Malley SS. Naltrexone, relaps prevention and supportive therapy with alcoholics: An analysis of patient treatment matching. J Consult Clin Psychol 1996;64:1044 1053. Johnson BA, O Malley SS, Ciraulo DA, Roache JD, Chambers RA, Sarid-Segel O, Couper D. Dose-ranging kinetics and behavioral pharmacology of naltrexone and acamprosate, both alone and combined, in alcoholdependent subjects. J Clin Psychopharmacol 2003;23: 281 293. Johnson SW, North RA. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons. J Neurosci 1992;12:483 488. Kiefer F, Jahn H, Tarneske T, Helwig H, Brike P, Holzbach R, Kampf P, Stracke R, Baehr M, Naber D, Wiedermann K. Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism. Arch Gen Psychiat 2003;60:92 99. King AC, Volpicelli JR, Gunduz M, O Brien CP, Kreek MJ. Naltrexone biotransformation and incidence of subjective side effects. A preliminary study. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:906 909. King AC, Volpicelli JR, Frazer A, O Brien CP. Effect of naltrexone on subjective alcohol response in
subjects at high and low risk for future alcohol dependence. Psychopharmacology 1997;129:15 22. Klitenick MA, DeWitte P, Kaliaus PW. Regulation of somatodendritic dopamine release in the ventral tegmental area by opioids and GABA: An in vivo microdialysis study. J Neurosci 1992;12:2623 2632. Kogan MJ, Verebey K, Malé S. Estimation of the systemic availability and other pharmacokinetic parameters of naltrexone in man after acute and chronic oral administration. Res Comm Chem Pathol Pharmacol 1977;18:29 34. Kolibáš E. Naltrexon a liečba alkoholizmu. Alkoholizmus a drogové závislosti (Protialkoholický obzor) 1996;31:109 112. Kornet M, Gossen C, van Ree JM. Effect of naltrexone on alcohol consumption during chronic alcohol drinking and after a period of imposed abstinence in free-choice drinking rhesus monkeys. Psychopharmacology 1991;104:367 376. Kranzler HR, Modesto-Lowe V, van Kirk J. Naltrexone vs. nefazodone for treatment of alcohol dependence. A placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol 2000;22:493 503. Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, Kirk GF, Rosenhack RA, for the VA Naltrexone Cooperative Study 425 Group. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. NEJM 2001;345:1734 1739. Latt NC, Jurd S, Houseman J, Wutzke SE. Naltrexone in alcohol dependence: A randomized controlled trial of effectiveness in a standard clinical setting. Med J Australia 2002;176:530 534. Le AD, Paulos CX, Quan B, Chow S. The effects of selective blockade of delta and mu opiate receptors on ethanol consumption by C57BL/6 mice in a restricted access paradigm. Brain Res 1993;630:330 332. Lee MC, Wagner HN, Tanada S, Frost JJ, Bice AN, Dannals RF. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone. Nucl Med 1988;29:1207 1211. Li X, Li TK, Froehlich JC. Enhanced sensitivity of the nucleus accumbens proenkephalin system to alcohol in rats selectively bred for alcohol preference. Brain Res 1998;794:35 47. Ling W, Wesson DR. Naltrexone treatment for addicted health-care professionals: A collaborative private practice experience. J Clin Psychiatry 1984;45(Sec. 2):46 48. Mark TL, Kranzler HR, Song X. Understanding US addiction physician s low rate of naltrexone prescription. Drug Alcohol Dependence 2003;71:219 228. Martin WR, Jasinski DR, Mansky PA, Ky L. Naltrexone, an antagonist, for the treatment of heroin dependence. Arch Gen Psychiatry 1973;28:784 791. Martin WR. History and development of mixed opioid agonists, partial agonists and antagonists. Br J Clin Pharmacol 1979;7(Suppl. 3):273 279. Mason BJ, Goodman AM, Dixon RM, Hameed MHA, Hulot T, Wesnes K, Hunter JA, Boyesen MG. A pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction study of acamprosate and naltrexone. Neuropsychopharmacology 2002;27:596 606. Matthes HW, Maldonado R, Simonin F, Valverde O, Slowe S, Kitchen I, Befort K, Dierich A, le Meur M, Dolle P, Tzavava E. Loss of morphine-induced analgesia, reward effect and withdrawal symptoms in mice lacking the mu-opioid-receptor gene. Nature 1996;383:811 823. McCaul ME, Wand GS, Eissenberg T, Rohde CA, Cheskin LJ. Naltrexone alters subjective and psychomotor responses to alcohol in heavy drinking subjects. Neuropsychopharmacology 2000; 22:480 492. Monterosso JR, Flannery BA, Pettinati HM, Oslin DW, Rukstalis M, O Brien CP, Volpicelli JR. Predicting treatment response to naltrexone: The influence of craving and family history. Am J Addict 2001;10:258 268.
Monti PM, Rohsenow DJ, Swift RM, Gulliver SB, Colby SM, Mueller TI, Brown RA, Gordon A, Abrams DB, Niaura RS, Asher MK. Naltrexone and cue exposure with coping and communication skills training for alcoholics: Treatment process and 1-year outcome. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:1634 1647. Morris PL, Hopwood M, Whelan G, Gardiner J, Drummond E. Naltrexone for alcohol dependence: A randomized controlled trial. Addiction 2001;96:1565 1573. Myers RD, Borg S, Mossberg R. Antagonism by naltrexone of voluntary alcohol selection in the chronically drinking Macaque monkey. Alcohol 1986;3:383 388. Naber D, Soble MJ, Pickar D. Ethanol increases opioid activity in plasma of normal volunteers. Pharmacopsychiatry 1981;14:160 161. O Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Rode S, Schottenfeld R, Meyer RE, Rounsaville B. Six-month follow-up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996;53:217 224. O Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992;49:881 887. O Malley SS, Jaffe AJ, Rode S, Rounsaville BJ. Experience of a slip among alcoholics treated with naltrexone or placebo. Am J Psychiatry 1996;153:281 283. Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, Pettinati H, Gelernter J, Volpicelli JR, O Brien CP. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology 2003;28:1546 1552. Oslin D, Liberto JG, O Brien J, Krois S, Norbeck J. Naltrexone as an adjunctive treatment for older patients with alcohol dependence. Am J Ger Psychiatr 1997;5:324 332. Palfai T, Davidson D, Swift R. Influence of naltrexone on cue-elicited craving among hazardous drinkers: The moderational role of positive outcome expectancies. Exp Clin Psychopharmacol 1999;7:266 273. Parkes JH, Sinclair JD. Reduction of alcohol drinking and upregulation of opioid receptors by oral naltrexone in AA rats. Alcohol 2000;21:215 221. Patočka J. Endorfiny ve vztahu k duševním poruchám. Psychiatrie 2004;8(Suppl. 2):47 50. Phillips TJ, Wenger CD, Dorow JD. Naltrexone efects on ethanol drinking acquisition and on established ethanol consumption in C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:691 702. Reid LD, Gardell LR, Chattopadhyay S, Hubbell CL. Periodic naltrexone and propensity to take alcoholic beverages. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:1329 1334. Roderfer JS, Campbell UC, Cosgrove KP, Carroll ME. Naltrexone pretreatment decreases the reinforcing effectiveness of ethanol and saccharin but not PCP or food under concurrent progressive-ratio schedules in rhesus monkeys. Psychopharmacology 1999;141:436 446. Rubio G, Jiménez-Arriero MA, Ponce G, Palomo T. Naltrexone versus acamprosate: One year follow-up of alcohol dependence treatment. Alcohol Alcohol 2001;36:419 425. Sole GA. Naltrexone in the treatment of alcoholism. Clinical evaluation, safety and efficacy in a sample of 198 patients. Med Clin 2001;116:526 532. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester: John Wiley and Sons, 2004;2. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. A systematic review of opioid antagonists for alcohol dependence. WHO Review Series: Management of substance dependence, 2000. Stine SM, Kosten TR. New Treatments for Opioid Dependence. New York: Guilford Press, 1997. Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relaps prevention maintenance treatment of alcohol dependence: A meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol 2001;36:544 552.
Stromberg MF, Volpicelli JR, O Brien CP. Effects of naltrexone administered repeatedly across 30 or 60 days on ethanol consumption using a limited access procedure in the rat. Alcohol Clin Exp Res 1998;22:2186 2191. Swift RM, Whelihan W, Kuznetsov O, Buongiorno G, Hsuing H. Naltrexone-induced alterations in human alcohol intoxication. Am J Psychiat 1994;151:1463 1467. Van Ree JM. Endorphins and experimental addiction. Alcohol Alcohol 1996;13:25 30. Volavka J, Resnick RB, Kestenbaum RS, Freedman AM. Short-term effects of naltrexone in 155 heroin ex-addicts. Biol Psychiatry 1976;6:679 685. Verebey K. The clinical pharmacology of naltrexone: Pharmacology and pharmacodynamics. NIDA Res Monogr 1980;28:147 158. Verebey K, Volavka J, Mule SJ, Resnick RB. Naltrexone: Disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin Pharmacol Therapeut 1976;20:315 328. Volpicelli JR, Rhines KC, Volpicelli LA, Alterman AI, O Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence. Role of subject compliance. Arch Gen Psychiatry 1997;54:737 742. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O Brien CP. Effect of naltrexone on alcohol high in alcoholics. Am J Psychiatry 1995;152:613 615. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992;49:876 880. Widdowson PS, Holman RB. Ethanol-induced increases in endogenous dopamine release may involve endogenous opiates. J Neurochem 1992;59:157 163.