NALMEFEN V LÉÈBÌ ALKOHOLOVÉ ZÁVISLOSTI

Transkript

1 Rubrika se zamìøuje na pravidelná sdìlení z oblasti neuropsychofarmakologie. Informuje o aktualitách našeho oboru, pøináší podrobné pøehledy individuálních preparátù nebo charakteristiky skupin psychofarmak a zabývá se neurobiologií úèinku tìchto lékù. Jako platforma Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) pøináší také informace z oblasti lékové politiky a informuje o aktuálním dìní v ÈNPS. doc. MUDr. Jiøí Masopust, Ph.D. NALMEFEN V LÉÈBÌ ALKOHOLOVÉ ZÁVISLOSTI NALMEFENE IN TREATMENT OF ALCOHOL DEPENDENCE ALEXANDRA ŠULCOVÁ, PETR POPOV CEITEC Støedoevropský technologický institut, Masarykova univerzita, Brno; Klinika adiktologie 1. LF UK a VFN v Praze SOUHRN Nalmefen je modulátorem endogenního opioidního systému pùsobícím kompetitivnì antagonistickým mechanizmem na μ a opioidních receptorech a parciálnì agonisticky na receptorech, s pøevahou afinity k μ a receptorùm. Patøí k látkám potlaèujícím prokázané zmìny v opioidním systému v mozku spojené s opakovaným pùsobením alkoholu. Èlánek pøináší pøehled poznatkù z preklinických a klinických studií, které svìdèí: a) pro významnou úlohu opiodního systému mozku pøi rozvoji alkoholizmu; b) pro možné využití nalmefenu potlaèujícího bažení ( craving ) k snížení konzumace alkoholu a tak k farmakoterapii alkoholizmu. Klíèová slova: nalmefen, opioidní systém, alkoholová závislost SUMMARY Nalmefene is a modulator of the endogenic opioid system acting as competitive antagonist at μ a receptors and partial agonist at receptors with predominant affinity to the μ and receptors. It belongs to agents suppressing well-documented changes in the brain opioid system associated with repeated effects of alcohol. This review provides an overview of both preclinical and clinical evidence suggesting: a) an important role of the brain opioid system in development of alcoholism; b) a prospective use of nalmefene suppressing craving to reduce alcohol consumption and thus in pharmacotherapy of alcoholism. Key words: nalmefene, opioid system, alcohol dependence Šulcová A., Popov P. Nalmefen v léèbì alkoholové závislosti. Psychiatrie 2013;17(3): Úvod Souèástí strategií léèení závislosti na alkoholu, chronického, progresivního a èasto smrtelného onemocnìní, jsou pøístupy farmakoterapeutické. K nim patøí také aplikace látek potlaèujících aktivitu endogenního opioidního systému, které prokazují experimentálnì i klinicky úèinek snižující pøíjem alkoholu (Hubbell et al., 1991; Mann et al., 2013; Omalley, 1995; Roesner et al., 2010; Soyka and Roesner, 2010a). Pozornost je proto vìnována vlivu látek pøestupujících pøes hematoencefalickou bariéru a pùsobících antagonisticky na jednotlivých podtypech opioidních receptorù, které potlaèují alkoholovou aktivaci známé dráhy odmìny (obrázek) zprostøedkovanou ovlivnìním dopaminergních neurotransmiterových funkcí v mesolimbické oblasti mozku (ventrální tegmentum nucleus accumbens frontální kortex) a stresové osy hypotalamus hypofýza nadledvinky (Hillemacher et al., 2011). Zvýšený výdej dopaminu z ventrálního tegmenta do ventrálního striata (nucleus accumbens) spojeného aferentaènì s limbickou kùrou, hypotalamem a amygdalou je spojeno s libostí ( reward ). Ligandy opioidních receptorù se mohou v dráze odmìny uplatòovat modulaènì rozlišnì podle své afinity k jednotlivým receptorovým podtypùm. Podtyp μ receptorù se napø. nachází ve velké denzitì jak v dorsálním, tak ventrálním striatu (nucleus accumbens) a zmìny jejich aktivity se proto mohou v mechanizmech vzniku závislostí podílet jak na procesech motivaèních (nucleus accumbens core), tak pozitivnì hédonických (nucleus accumbens shell) (Resendez 151

2 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Obrázek: Látky vyvolávající závislost aktivují dopaminergní dráhu: ventrální tegmentum nucleus accumbens. Opiody tak èiní nepøímým mechanizmem, když inhibují GABAergní interneurony ve ventrálním tegmentu, což potlaèuje jejich inhibièní úlohu na dopaminergní neurony, které jsou tudíž desinhibovány. Opioidy však mohou pùsobit i pøímo, vazbou na opioidní receptory v nucleus accumbens. Alkohol ovlivòující mimo jiné GABA A receptorový komplex mùže rovnìž desinhibovat dopaminergní neurony ve ventrálním tegmentu, dále aktivuje endogenní opiodní dráhy a pøes glutamátergní terminály pùsobí i na aktivitu neuronù v nucleus accumbens (Podle: Koob JF. Neurobiology of Addiction. FOCUS, Winter 2011, IX (1), 55-65). et al., 2013). Klinicky zkoušenými se staly dostupné látky pùsobící jako antagonisti na opioidních receptorech typu nejen μ, ale i, naloxon a naltrexon. V klinické praxi se uplatnil naltrexon, kompetitivní antagonista μ, a v menší míøe opioidních receptorù. Alternativou je pozdìji do klinického užívání zavedený nalmefen (vyvinutý zaèátkem 70. let jako nalmetren; 17-cyclopropylmethyl-4,5 -epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol), s afinitou ke všem známým opioidním receptorùm, nejvìtší k podtypùm μ a (Michel et al., 1985; Nealey et al., 2011; Schluger et al., 1998; Walker a Koob, 2008). V Èeské republice je nalmefen registrovaný jako SELINCRO tbl (H. Lundbeck A/S). Neurobiologické vztahy opioidního systému mozku k alkoholové závislosti Jako i jiné vlivy vyvolávající závislost zpùsobuje i chronický úèinek alkoholu neuroplastické zmìny v mozkových neurotransmiterových drahách. Vedle zvýšení dopaminergní aktivity v oblasti nucleus accumbens, které je spojeno s vnímáním pozitivní odmìny pøi pøíjmu alkoholu, se na rozvoji závislosti podílejí i deregulace dalších neurotranmiterových funkcí zapojených také napø. v procesech patologického uèení a pamìti, jež jsou rovnìž souèástí adiktologických procesù pøi formování chování s vyhledáváním alkoholu. K nim patøí dráhy GABAergní, serotonergní, acetylcholinergní, glutamátergní, endokanabinergní a v neposlední øadì centrální opioidní systém, který zprostøedkovává zejména euforizující úèinky alkoholu svým vlivem na mesolimbický dopaminergní systém a aktivuje osu hypotalamus hypofýza nadledvinky (Bodnar, 2012; Hillemacher et al., 2011; Ross a Peselow, 2009). Klasické endogenní opioidy se vážou na 3 podtypy metabotropních s G-proteiny spøažených receptorù: -endorfin na μ receptor, Leu-enkefalin a Met-enkefalin na receptor, dynorfin A/B na receptor. Velká densita opioidních receptorù se nachází v nucleus arcuatus, amygdale, ventrálním tegmentu, nucleus accumbens a prefrontálním kortexu. Je opakovanì prokazováno, že zvýšená extracelulární koncentrace dopaminu v nucleus accumbens je pøítomna pøi aktivaci opioidních receptorù ve ventrálním tegmentu nebo pøímo v nucleus accumbens a že látky vyvolávající závislost zvyšují uvolòování endogenních opioidù (Le Merrer et al., 2009). To platí i o alkoholu (Herz, 1997), což je spojeno s vnímáním libých a euforizaèních úèinkù (Gianoulakis, 2009; Nealey et al., 2011). V endogenním opioidním systému, nazývaném též hedonickým, se pod déle trvajícím vlivem alkoholu mìní tvorba endogenních opioidù (Lindholm et al., 2000), densita opioidních receptorù a aktivita jejich efektorových systémù (Soyka a Roesner, 2010b). Také pozitronová emisní tomografie (PET) potvrdila u lidí s alkoholovou závislostí korelaci mezi zvýšenou kapacitou opioidních receptorù v nucleus accumbens a mírou bažení (Bencherif et al., 2004; Heinz et al., 2005). Poznání tìchto neurobiologických mechanismù a dostupnost látek potlaèujících pùsobení endogenních opioidù blokádou jejich specifických receptorù vedlo k farmakoterapeutickému zámìru potlaèit pøíjemné úèinky alkoholu a také bažení ( craving ) po jejich znovuzískání aplikací antagonistù opiodních receptorù, jako jsou naloxon, naltrexon (Sinclair, 2001) èi novìji nalmefen, který v klinických zkoušeních vykazuje déle pøetrvávající vazbu na opioidní receptory μ (Ingman et al., 2005), znaènou afinitou k receptorovému systému (Walker a Koob, 2008) s geneticky prokázaným vztahem k alkoholové závislosti (Xuei et al., 2006). Nalmefen má zøejmì oproti naltrexonu pøedepisovanému v indikaci alkoholové závislosti do urèité míry pøíznivìjší farmakoterapeutický profil s lepší biologickou dostupností, s pomalejším nástupem úèinku, ale delším jeho trváním. Nalmefen je vyluèován moèí cca 5 % nezmìnìn, zbytek konjugovaný s glukuronidem, stopa metabolitu zmìnìného dealkylací si zachovává malou farmakologickou aktivitu. Naproti tomu naltrexon podléhá obdobnì jako alkohol oxidaci v játrech (Storrow et al., 1998). Tyto farmakokinetické vlastnosti obou léèiv mohou pøispívat k referovanému menšímu výskytu hepatotoxických i jiných nežádoucích úèinkù pøi aplikaci nalmefenu (Mann et al., 2013; Roesner et al., 2010; Soyka a Roesner, 2010a, 2010b). Vzhledem k pøíznivým výsledkùm preklinického i klinického zkoušení jmenovaných opioidních antagonistù jsou v souèasnosti vyvíjeny i další látky s obdobnými modulaèními mechanizmy na endogenní opioidní systém (Hillemacher et al., 2011), napø.: odelepran (LY ; Eli Lilly), samidorphan (ALKS-33; Alkermes), ALKS-29 (Alkermes). Léèba alkoholové závislosti nalmefenem Preklinické zkoumání farmakologických možností potlaèování pøíjmu alkoholu v animálních modelech závislosti upozoròovalo vedle øady jiných mechanizmù na výraznì významný vliv antagonistù endogenního opioidního systému, k nimž se zaøadil také nalmefen patentovaný v roce 1974 (Hubbell et al., 1991; Michel et al., 1985). Øada klinických studií proto zaèala zkoumat jeho klinickou úèinnost a bezpeènost pro použití v této indikaci a srovnávat jej s jinými farmakoterapeutickými pøístupy, vèetnì døíve zkoumaných ostatních klinicky užívaných antagonistù opioidních receptorù naloxonu a naltrexonu. 152

3 Pilotní dvojitì slepá klinická studie (Mason et al., 1994) hodnotila bìhem 12 týdnù úèinky nalmefenu v dávkách 40 a 10 mg proti placebu v sedmièlenných skupinách na alkoholu závislých pacientù. Výsledkem bylo zhodnocení dobré snášenlivosti nalmefenu a významného poklesu pøíjmu alkoholu, zejména po vyšší použité dávce. V USA byl nalmefen vedle opiodního antagonisty naltrexonu pøiøazen k doporuèeným farmakoterapeutickým strategiím prevence relapsu pøi léèbì alkoholizmu (Omalley, 1995). Další kontrolované klinické studie následovaly. Dvojitì slepá, placebem kontrolovaná klinická studie srovnávala efekt nalmefenu u 105 nehospitalizovaných pacientù závislých na alkoholu rozdìlených randomizovanì pro 12 týdnù trvající sledování úèinkù placeba a nalmefenu v dávce 20 nebo 80 mg/den pøi souèasné 1 týdnì vedené kognitivnì-behaviorální terapii. Obì použité dávky nalmefenu, bez významného rozdílu mezi nimi, vykázaly oproti placebu signifikantní snížení relapsù bìhem léèby (p < 0,02) i po jejím skonèení (p < 0,03), a to s akceptovatelnými nežádoucími úèinky (Mason et al., 1999). Srovnáním úèinkù nalmefenu a naltrexonu na snížený pøíjem alkoholu potlaèením bažení se zabývala další studie se 125 léèbu nevyhledávajícími alkoholiky a 90 spoleèenskými konzumenty alkoholu. Hodnoceny byly úèinky 7denního podávání placeba, naltrexonu (50 mg/den) a nalmefenu (40 mg/den) pøed aplikací alkoholového nápoje v laboratorních podmínkách pøizpùsobených barovému stylu (0,4 mg/kg u mužù; 0,34 mg/kg u žen). Takové laboratorní uspoøádání bylo navrženo døíve ve studii, která prokázala, že jak naltrexon, tak nalmefen mohou u alkoholikù snažících se o snížení pití alkoholu skuteènì jeho konzumaci redukovat i pøi akutním užití pøed pøedpokládaným pitím alkoholu, a nikoliv chronickou léèbou (systém léèby: on demand/as-needed ) (Drobes et al., 2003). V recentní studii byla posuzována vyjádøení subjektù o pøíznacích bažení, pocitech stimulace nebo sedace, které vnímaly pøed volným pøístupem k alkoholu. Pøed požitím i po požití alkoholu referovali alkoholici oproti konzumentùm intenzivnìjší bažení a vìtší stimulující efekt alkoholu po požití. Oba tyto pøíznaky byly významnì potlaèeny podáním obou testovaných opioidních antagonistù (Drobes et al., 2004). Další randomizovaná studie byla zamìøena na porovnání úèinkù nalmefenu (12 týdnù, n = 105) a naltrexonu (52 týdnù, n = 155) na míru pití a bažení u uzdravujících se alkoholikù (Cutler, 2005). Studie potvrdila snižování bažení po obou látkách o 50 % v prvních týdnech užívání, o 75 % za dva mìsíce léèby a o 95 % za 1 rok. Nìkolik specializovaných center a privátních praxí zabývajících se léèbou alkoholizmu se zúèastnilo multicentrické, randomizované, dvojitì slepé studie s nalmefenovou léèbou, kterou hodnotila u 328 mužù a 75 žen léèených pro tìžký alkoholizmus. Psychoterapie byla minimální a konzumace alkoholu byla hodnocena také biochemickými indikátory (hladiny alanin aminotransferázy a g-glutamyl transferázy). V randomizovanì nastaveném období vysazení léèby se placebem léèená skupina vrátila k významnì vyšší konzumaci alkoholu než skupina léèená nalmefenem, pøestože v ní byl zaznamenán vyšší výskyt nevolnosti, nespavosti, únavy a malátnosti než u skupiny placebové (Karhuvaara et al., 2007). Obdobné výsledky byly popsány v další randomizované a placebem kontrolované studii (n = 272), která byla rozšíøena o posouzení, zda mùže být efekt nalmefenu závislý na genetickém jednonukleotidovém (SNP) polymorfizmu genù opioidních receptorù, který mùže mìnit expresi receptorù a jejich vazebnou schopnost, což by mohlo mít vliv na citlivost k pùsobení jejich ligandù podaných exogennì za úèelem terapeutickým. To se u 272 subjektù pøi stanování a testování SNP v genech OPRM1, OPRD1, OPRK1 kódujících μ,, opioidní receptory pro úèinnost nalmefenu neprokázalo (Arias et al., 2008). Také závìry dvou recentních ve fázi III. klinického zkoušení dokonèených studií s nalmefenem (Mann et al., 2013; Gual et al., 2013) podporují oèekávání pøíznivých výsledkù snižujících pøíjem alkoholu u závislých pøi léèbì typu dlepotøeby ( as-needed ) (Karhuvaara et al., 2007). U závislých na alkoholu starších 18 let byla posouzena úèinnost nalmefenu (18 mg/den, n = 298) proti placebu (n = 306) v randomizované, dvojitì slepé multicentrické (39 paralelních skupin v Rakousku, Finsku, Nìmecku, Švédsku) studii trvající 24 týdnù (Mann et al., 2013). Pacienti psychologicky motivovaní podle programu psychosociální intervence BREN- DA (Starosta et al., 2006) byli pouèeni, jak hodnotit a informovat o úèincích testované tablety (podle: Sobell a Sobell, 1992) užité 1 2 hod.pøed pøedpokládaným požitím alkoholu, nejvíce 1 dennì. Již po 1 mìsíci byl pøi podávání nalmefenu zaznamenán proti placebu signifikantní pokles poètu dnù s vysokou konzumací alkoholu (muži 60 g/den, ženy 40 g/den). Statistická významnost rozdílu se udržela po celou dobu trvání studie až do 6. mìsíce, kdy rozdíl mezi skupinami dosáhl hodnoty poklesu o 2,3 dnù (p = 0,0021). Významnì klesla celková denní spotøeba alkoholu, o 60 % proti poèáteèní hodnotì ve skupinì s nalmefenem a o 47 % ve skupinì s placebem. Rozdíl mezi skupinami byl signifikantní po celou dobu trvání studie a v 6. mìsíci dosáhl hodnoty -11,0 g/den (p = 0,0003). Úèinek nalmefenu potvrzuje nepøímo i skuteènost, že pacienti ve skupinì s nalmefenem jej užívali témìø polovinu dní trvání studie, zatímco pacienti ve skupinì s placebem ho užívali skoro dvì tøetiny dnù. Pøitom byla nalmefenová léèba spojena se zlepšením hodnot jaterních testù a výskyt nežádoucích úèinkù a odstoupení ze studie se nelišil od placebové skupiny, stejnì, jako tomu bylo ve výše popsaných klinických studiích (Anton et al., 2004; Karhuvaara et al., 2007; Mason et al., 1994, 1999). Velmi obdobnì byla uspoøádána poslední studie III. fáze klinického zkoušení s dosud opublikovanými výsledky (Gual et al., 2013), která byla uskuteènìna se 718 subjekty staršími 18 let s alkoholovou závislostí (diagnostikovanou podle: 4. edice Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ; American Psychiatric Association, 2000). Studie byla opìt randomizovaná, dvojitì slepá a vedená v 57 paralelních skupinách, a to v Belgii, Francii, Itálii, Portugalsku, Španìlsku, Polsku a Èeské republice. Zaøazeni do ní byli hospitalizovaní, ale také ambulantnì léèení závislí na alkoholu, ale i spontánnì pøihlášení na základì inzerátù, které byly zveøejnìny v Èeské republice, Francii, Itálii a Španìlsku. Pacienti byli poèítaèem sponzora randomizovanì vygenerováni v pomìru 1:1 do skupin pro 24 týdnù trvající léèbu nalmefenem nebo placebem a následné dvojitì slepé hodnocení bìhem 4 týdnù po ukonèení léèby. Studii dokonèilo 61 % pacientù na placebu a 57 % na nalmefenu. Výskyt dùvodù pro odstoupení ze studie (jako napø.: nedostateèná úèinnost, zrušení souhlasu, narušení protokolu, ztráta adherence aj.) ani výskyt nežádoucích úèinkù (nauzea, zvracení, prùjem, nespavost, bolest hlavy, nasofaryngitída, úzkost, deprese) se mezi skupinami léèenými placebem a nalmefenem významnì nelišily. Statistická významnost rozdílu v poklesu poètu dní s vysokou konzumací alkoholu byla potvrzena i v této studii v mìsíci 6, kdy rozdíl dosáhl hodnoty 1,7 dne (p = 0,012), 153

4 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 což jsou v pøepoètu asi 3 týdny vysoké (rizikové) konzumace alkoholu roènì. Pokles celkové denní spotøeby alkoholu byl 65 % ve skupinì s nalmefenem a 60 % ve skupinì s placebem. V celém souboru nedosáhl rozdíl mezi skupinami statistické významnosti, ovšem výsledek byl u nìkterých pacientù zøetelnì ovlivnìn výrazným snížením konzumace alkoholu nespecifickým úèinkem již pøed zahájením intervenèní èásti studie (motivace ke snížení spotøeby a pøipravenost ke zmìnì návykù). Tito pacienti již mìli malý prostor pro další snížení spotøeby alkoholu. Popsaný fenomén byl do jisté míry pozorován i v pøedchozí studii (Mann et al., 2012). V post-hoc analýze podsouboru pacientù, kteøí nesnížili konzumaci v pøípravné fázi, byla zjištìná statistická významnost v obou zkoumaných primárních parametrech, v poètu dní s vysokou konzumací i celkové denní spotøebì alkoholu (p < 0,05). Podsoubor subjektù, kteøí nesnížili spotøebu pøed zahájením studie a léèba nalmefenem pro nì byla vìtším pøínosem, pøedstavuje potenciální pacienty podle schválené indikace. Zaznamenané zlepšení hodnot jaterních funkcí je dalším faktorem, který mùže svìdèit pro vhodnost užití nalmefenové léèby spojené s psychosociální intervencí cílenì ke snižování rizik rozvoje nemocí indukovaných pùsobením alkoholu (Rehm et al., 2011). V roèní studii (van den Brink et al., 2012) s nalmefenem (n = 675, vèetnì z Èeské republiky) klesl poèet dnù s vysokou spotøebou alkoholu (rozdíl 1,6 dnù/mìsíc proti placebu) a prùmìrná denní spotøeba alkoholu v nalmefenové skupinì ze 75 g na 16 g s rozdílem 6,5 g mezi skupinami (oba parametry byly statisticky významné odlišné proti placebu, p < 0,05). Analýzy programu III. fáze klinického zkoušení uspoøádaného randomizovanì za dvojitì-slepých a placebem kontrolovaných podmínek s podskupinou 850 pacientù závislých na alkoholu s vysokým pøíjmem této drogy (> 60 g/den u mužù, > 40 g/den u žen) pøinesly výsledky, které podpoøily schválení pøípravku nalmefenu SELINCRO (Lundbeck) pro léèbu alkoholizmu v EU (25. února 2013). Vykázaly u pacientù závislých na alkoholu s pøíjmem vysokých dávek (> 60 g/ den u mužù, > 40 g/den u žen) signifikantní pokles po šestimìsíèní léèbì o 57 % (studie ESENSE 1; van den Brink et al., 2013a) nebo o 62 % (studie ESENSE 2: van den Brink et al., 2013b). Po dvanáctimìsíèní léèbì pak o 67 % (studie SENSE: van den Brink et al., 2013c). Ve všech tøech studiích byla léèba dobøe tolerována, zaznamenané nežádoucí úèinky byly hodnoceny jako mírné a pøechodné. Pøi aplikaci antagonistù opioidních receptorù, k nimž nalmefen patøí, je dùležité pamatovat na možné vyvolání abstinenèních pøíznakù u pacientù, kteøí jsou pod vlivem opioidù. Ve III. fázi klinického zkoušení nalmefenu byla jedna ze studií zamìøena nejen na posouzení úèinnosti a bezpeènosti, ale rovnìž možnosti vyvolání abstinenèního syndromu u pacientù ošetøených na 9 pohotovostních centrech s pøíjmem pro pøíznaky pøedávkování opioidy (Kaplan et al., 1999). Porovnáno bylo pøi dvojitì-slepém uspoøádání intravenózní podání 1 mg nalmefenu (n = 63, opioidy prokázány 30 ) nebo 2 mg nalmefenu (n = 55, opioidy prokázány 23 ), nebo 2 mg naloxonu (n = 58, opioidy prokázány 24 ), podle potøeby 1 4 dávky po 4 hodinách. Výsledky terapie byly hodnoceny skórováním podle: Neurobehavioral Assessment Scale (Bottos et al., 1996) a Clinical Opiate Withdrawal Scale (Wesson and Ling, 2003) za 20 minut a 4 hodiny po aplikaci. Mezi uvedenými léèebnými postupy nebyly shledány významné rozdíly v úspìšnosti ani výskytu nežádoucích úèinkù a nebyly zaznamenány abstinenèní pøíznaky. Velmi obdobné neurobiologické mechanizmy látkových závislostí, vèetnì alkoholové a fenoménu bažení, jsou potvrzovány nejmodernìjšími zobrazovacími metodami, jakou je magnetická resonance mozku, a to napø. i pro patologické hráèství (Ko et al., 2013). V souladu s tím je pozornost zamìøena také na možnou farmakoterapii hráèství antagonisty opioidních receptorù (Grant et al., 2006, 2008). Pùsobení nalmefenu (dávky 20 nebo 40 mg) bylo u patologických hráèù (n = 233, z toho 41,6 % žen) testováno v multicentrické dvojitì-slepé studii kontrolované placebem (Grant et al., 2010). V prvním statistickém hodnocení všech subjektù nebylo po nalmefenu prokázáno proti placebu signifikantní ovlivnìní hráèství. Avšak pøi porovnání výsledkù post hoc analýzou, do které byli zahrnuti jen pacienti léèení minimálnì 1 týden denní dávkou 40 mg se snížení hráèství prokázalo proti úèinkùm placeba jako signifikantní zmìna. Závìr Derivát opioidù nalmefen, strukturálnì i farmakologickým mechanizmem pùsobení podobný s naltrexonem, má lepší biologickou dostupnost po perorálním podání, delší poloèas eliminace a zatím nepopsané nežádoucí úèinky na jaterní funkce. Nalmefen je do farmakoterapie alkoholizmu uvádìn s nadìjí, že se v této indikaci osvìdèí s vyšší adherencí pacientù, kdy u nich, s psychologickou podporou a možností užití dle potøeby, sníží potlaèením bažení konzumaci alkoholu. Publikace vznikla pøi øešení projektù: CEITEC Støedoevropský technologický institut (CZ.1.05/1.1.00/ ) z Evropského fondu regionálního rozvoje; PRVOUK-P03/LF1/9. LITERATURA prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc. CEITEC (Støedoevropský technologický institut) Masarykova univerzita Kamenice 5/A Brno sulcova@med.muni.cz Anton RF, Pettinati H, Zweben A, Kranzler HR, Johnson B, Bohn MJ, McCaul ME, Anthenelli R, Salloum I, Galloway G et al. A multi-site dose ranging study of nalmefene in the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol 2004; 24, Arias AJ, Armeli S, Gelernter J, Covault J, Kallio A, Karhuvaara S, Koivisto T, Makela R, Kranzler HR Effects of opioid receptor gene variation on targeted nalmefene treatment in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2008; 32, Bencherif B, Wand GS, McCaul ME, Kim YK, Ligin N, Dannals RF, Frost JJ. Mu-opioid receptor binding measured by [C-11]carfentanil positron emission tomography is related to craving and mood in alcohol dependence. Biol Psychiatry , Bottos M, DallaBarba B, DEste A, Tronick EZ. The neurobehavioral assessment scale as an instrument for early long-term prognosis and intervention in major disability in high-risk infants. J Pediatr Psychol 1996; 21, Cutler RB. Abatement of craving in recovering alcoholics: A descriptive analysis. Addict Res Theory 2005; 13, Drobes DJ, Anton RF, Thomas SE, Voronink A. Clinical Laboratory Paradigm for Evaluating Medication Effects on Alcohol Consumption: Naltrexone and Nalmefene. Neuropsychopharmacol 2003; 28,

5 Drobes DJ, Anton RF, Thomas SE, Voronin K. (Effects of naltrexone and nalmefene on subjective response to alcohol among non-treatmentseeking alcoholics and social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28, Gianoulakis C. Endogenous Opioids and Addiction to Alcohol and other Drugs of Abuse Curr Top Med Chem 2009; 9, Grant JE, Potenza MN, Hollander E, Cunningham-Williams R, Nurminen T, Smits G, Kallio A. Multicenter investigation of the opioid antagonist nalmefene in the treatment of pathological gambling. Am J Psychiatry 2006; 163, Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Predicting response to opiate antagonists and placebo in the treatment of pathological gambling. Psychopharmacol (Berl.) 2008; 200, Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN, Hollander E, Kim SW. Nalmefene in the treatment of pathological gambling: multicentre, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2010; 197, Gual A, He Y, Torup L, van den Brink W, Mann K. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as needed uses, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; Heinz A, Reimold M, Wrase J, Hermann D, Croissant B, Mundle G, Dohmen, BM, Brans DF, Schumann G, Machulla HJ et al. Correlation of stable elevations in striatal mu-opioid receptor availability in detoxified alcoholic patients with alcohol craving: A positron emission tomography study using carbon 11-labeled carfentanil (vol 62, pg 57, 2005). Arch Gen Psychiatry 2005; 62, Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacol (Berl.) 1997; 129, Hillemacher T, Heberlein A, Muschler MAN, Bleich S, Frieling H. Opioid modulators for alcohol dependence. Expert Opin Investig Drugs 2011; 20, Hubbell C, Marglin S, Spitalnic S, Abelson M, Wild K, Reid L. Opioidergic, Serotonergic, and Dopaminergic Manipulations and Rats Intake of a Sweetened Alcoholic Beverage. Alcohol 1991; 8, Kaplan JL, Marx JA, Calabro JJ, Gin-Shaw SL, Spiller JD, Spivey WL, Gaddis GM, Zhao N, Harchelroad FP. Double-blind, randomized study of nalmefene and naloxone in emergency department patients with suspected narcotic overdose. Ann Emerg Med 1999; 34, Karhuvaara S, Simojoki K, Virta A, Rosberg M. Loyttyniemi E, Nurminen T, Kallio, A, Makela R. Targeted nalmefene with simple medical management in the treatment of heavy drinkers: A randomized doubleblind placebo-controlled multicenter study. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31, Ko C-H, Liu G-C, Yen J-Y, Chen C-Y, Yen C-F, Chen C-S. Brain correlates of craving for online gaming under cue exposure in subjects with Internet gaming addiction and in remitted subjects. Addict Biol 2013; 18, Lindholm S, Ploj K. Franck J, Nylander I. Repeated ethanol administration induces short- and long-term changes in enkephalin and dynorphin tissue concentrations in rat brain. Alcohol 2000; 22, Mann K, Bladstroem A, Torup L, Gual A, van den Brink W. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol Psychiatry 2013; 73, Mason B, Ritvo E, Morgan R, Salvato F, Goldberg G, Welch B, Manteroatienza E. A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot-Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral Nalmefene HCl for Alcohol Dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18, Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 199; 56, Le Merrer J, Becker JAJ, Befort K, Kieffer BL. Reward Processing by the Opioid System in the Brain. Physiol Rev 2009; 89, Michel M, Bolger G, Weissman B. Binding of a New Opiate Antagonist, Nalmefene, to Rat-Brain Membranes. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1985; 7, Nealey KA, Smith AW, Davis SM, Smith DG, Walker BM. kappa-opioid receptors are implicated in the increased potency of intra-accumbens nalmefene in ethanol-dependent rats. Neuropharmacology 2011; 61, Omalley S. Current Strategies for the Treatment of Alcohol Dependence in the United-States. Drug Alcohol Depend. 1995; 39, S3 S7. Rehm J, Zatonksi W, Taylor B, and Anderson P (2011). Epidemiology and alcohol policy in Europe. Addiction 106, Resendez SL, Dome M, Gormley G, Franco D, Nevárez N, Hamid AA, Aragona BJ. μ-opioid Receptors within Subregions of the Striatum Mediate Pair Bond Formation through Parallel Yet Distinct Reward Mechanisms. J Neurosci 2013; 33(21): Roesner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Vecchi S, Srisurapanont M, Soyka M. (Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst. Rev Ross S, Peselow E. The Neurobiology of Addictive Disorders. Clin Neuropharmacol 2009; 32, Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, Maniar S, Gunduz M, Perret G, King A, Kreek MJ. Nalmefene causes greater hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation than naloxone in normal volunteers: Implications for the treatment of alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22, Sinclair JD. Evidence about the use of naltrexone and for different ways of using it in the treatment of alcoholism. Alcohol Alcohol 2001; 36, Sobell L, Sobell M. Timeline Follow-Back - a Technique for Assessing Self-Reported Alcohol-Consumption (Totowa: Humana Press Inc) Soyka M, Roesner S. Emerging drugs to treat alcoholism. Expert Opin Emerg Drugs 2010a; 15, Soyka M, Roesner S. Nalmefene for treatment of alcohol dependence. Expert Opin. Investig. Drugs 2010b; 19, Starosta ANS, Leeman RF, Volpicelli JR. The BRENDA model: integrating psychosocial treatment and pharmacotherapy for the treatment of alcohol use disorders. J Psychiatr Pr 2006; 12, Storow AB, Hernandez AV, Norton JA. Nalmefene and the urine opiate screen. Clin Chemistrey 1998; 44(2): van den Brink W, Sorensen P, Torup L, Mann K, Gual A. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as needed in alcohol-dependence: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Poster presented at the 35th Annual RSA Scientific Meeting, San Francisco, California, USA, June, van den Brink W, Aubin Hj, Bladström A, Torup L, Mann K, Gual A. Esense 1 Randomised controlled 6-month study of as-needed nalmefene: subgroup analysis of alcohol dependent patients with high drinking risk level. (Poster è. : 1107; 21st European Congress of Psychiatry, Nice, France, 6-9 April, 2013a; van den Brink W, Aubin Hj, Bladström A, Torup L, Mann K, Gual A. Esense 2 Randomised controlled 6-month study of as-needed nalmefene: subgroup analysis of alcohol dependent patients with high drinking risk level. (Poster è. : 1108; 21st European Congress of Psychiatry, Nice, France, 6-9 April, 2013b); poster_viewer.aspx van den Brink W, Sørensen P, Torup L, Mann K, Gual A. Long-term efficacy of nalmefene as-needed in alcohol dependent patients with high drinking risk levels: Results of a subgroup analysis. (Poster è.: 1105; 21st European Congress of Psychiatry, Nice, France, 6-9 April, 2013c); epa.ekonnect.co/swf/poster_viewer.aspx Walker BM, Koob GF. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid systems in ethanol dependence. Neuropsychopharmacology 2008; 33, Wesson DR, Ling W. The clinical opiate withdrawal scale (COWS). J Psychoactive Drugs 2003; 35, Xuei X, Dick D, Flury-Wetherill L, Tian H-J, Agrawal A, Bierut L, Goate A, Bucholz K, Schuckit M, Nurnberger J. Association of the kappa-opioid system with alcohol dependence. Mol. Psychiatry 2006; 11,