Handout Litomyšl 2019 případ 10 Základní klinické údaje: žena, 63 let, tumor levého ovaria, 6 cm, zaslán na peroperační vyšetření. Definitivní materiál: hysterektomie s druhostrannými adnexy, omentum, peritoneum Douglasova prostoru Přehled histologie tumoru ovaria. V základu byly přítomny dvě komponenty, papilární a solidní. Papilární komponenta byla tvořena nepravidelnými papilami, s vícevrstevným epitelem, místy v kribroformních formacích nebo s mikropapilárním růstem. V zaslaném řezu nebyla jasná invaze této komponenty do stromatu ovaria. Imunohistochemicky byla v této komponentně zastižena exprese WT1, CK7, PAX8, progesteronového receptoru, nepravidelně p16 a vimentinu. Negativní byl průkaz CD10 a beta catenin byl exprimován membránově. Druhá solidní komponenta byla tvořena infiltrativně rostoucím tubulárně stavěným nádorem. V tubulech byl často patrný kondenzovaný sekret. Epitelie byly nepravidelné, cylindrické, s oválným jádrem a hrubším chromatinem a mitotickou aktivitou. V této komponentě byla zachycena apikální exprese CD10 a CK7, pozitivita GATA3, PAX8 a minoritně TTF1. Narozdíl od první komponenty byl negativní výsledek v průkazu p16, vimentinu a progesterovnového receptoru. Definitiva: Obdobný papilární tumor druhého ovaria, adenofibrom druhostranného ovaria. Postižení omenta a peritonea invazivním karcinomem. Souhrnná diagnóza: Low-grade serózní karcinom (invazivní v peritoneu, neinvazivní v ovariu) a mesonephric-like karcinom ovaria. Serózní léze a karcinomy ovaria: U serózních karcinomů ovaria je v současné době uznáván tzv. dualistický přístup a rozlišení na dva typy karcinomů typ I (low-grade) a typ II (high-grade). Low-grade karcinomy (LGSC) představují skupinu, pro které je prekurzorovou lézí serózního borderline nádor/atypický proliferativní tumor (SBT/APT). V případě mikropapilární morfologie v rámci SBT je pak léze v současné době řazena již do neivnazivního low-grade karcinomu. Postižení peritonea respektive peritoneální implantáty u těchto lézí včetně SBT se dříve nazývaly jako neinvazivní (epiteliální, desmoplastické) nebo invazivní, které však nyní spadají již do kategorie low-grade invazivního serózního karcinomu. Neinvazivní LGSC je pak až v 50% spojen s invazivním LGSC. LGCS pak ještě můžeme dělit na ovariální nebo extraovariální při postižení peritonea invazivním karcinomem v případě, že ovaria a tuby jsou postiženy pouze benigní/neinvazivní lézí. Fenotypicky tyto karcinomy vykazují expresi WT1, PAX8, pozitivita hormonálních receptorů estrogenu a progesteronu (ER/PR), wild-type stav TP53 (se slabou expresí p53) a s fokálně pozitivní nebo případně negativní p16. Tyto karcinomy tvoří jen 5% serózních karcinomů, vyskytují se u mladších pacientkem s průměrným věkem 42 let a mohou být asociovány kromě mutací v genech KRAS/NRAS také s mutacemi v genu BRCA. Typ II serózního karcinomu představuje větší skupinu s high-grade morfologií. Tyto karcinomy jsou obvykle p53 pozitivní v imunhistochemii a spojeny s mutacemi genu TP53.
Prekurzorem pro HG serózní karcinom je tubární léze typu STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma) až v 60% případů. Průměrný věk pacientke u tohoto typu karcinomu je 63 let. Mesonefrický (mesonephric-like) karcinom. Mesonefrický karcinom je vzácný typ karcinomu ženského genitálu nejčastějí se vyskytující v oblasti cervixu, kde vzniká z mesonefrických reziduí (Wolffova vývodu). Mesonefrické zbytky se kromě hlubokého stromatu cervixu mohou dále vyskytovat v širokém vazu, zevní stěně těla děložního, v zevní stěně vaginy nebo v blízko ovaria (epoophoron). V těchto oblastech mohou dát za vznik lézí typu FATWO (female adnexal tumor of probable Wolffian origin). V recentní literatuře se nicméně objevují reporty morfologicky obdobných karcinomů v ovariu a endometriu. Jedná se o malé série nebo jednotlivé kazuistiky a doposud bylo popsánu cca 32 lézí. V endometriu a ovariu však nejsou anatomicky přítomny zbytky Wolffova vývodu a karcinomy jsou v rámci publikací spojeny buď s endometriózou, nebo infiltrují vlastní endometrium nebo jsou spojeny s dalšími lézemi jako je serózní adenofibrom. Tyto léze však odpovídají původu nebo diferenciaci tzv. mülleriánského původu. Vzhledem k tomu, že původ těchto lézí je patrně odlišný od endocervikálního mesonefrického karcinomu, je pro tyto karcinomy navržena spíše terminologie mesonephric-like karcinom. Tyto léze jsou nicméně morfologicky i fenotypově velmi podobné wollfiánskému mesonefrickému karcinomu. Růst je obvykle tubulární, duktální nebo solidní. V lumen tubulů může být přítomen eosinofilní, koloidu podobný, materiál a nádorové buňky jsou menší nebo střední velikosti, s angulovanými vezikulárními jádry, středními atypie. Narozdíl od diferenciálně diagnostického endometrioidního karcinomu nejeví mucinózní nebo dlaždicobuněčnou diferenciaci. Imunohistochemicky lze prokázat expresi CK, EMA, vimentinu, PAX8, CD10 (apikálně), GATA3, TTF1 (v části), calretininu. Exprese p53 je tzv. wild-typ a průkaz p16 a ER/PR je negativní. Některé karcinomy dle literatury vykazují mutace v genech KRAS/NRAS. V našem případě byla zachycena shodná mutace v genu KRAS (G12D) ve všech vyšetřených (disekovaných) lézích včetně SBT, LGSC i v mesonefrické komponenta a lze implikovat, že josu tyto léze klonálně příbuzné. Některé publikace pak popisují v mesonephric-like karcinomu jádra velmi podobná papilárnímu karcinomu štítné žlázy se zářezy nebo matnicovým vzhledem, což společně s možnou expresí TTF1 může představovat potenciální problém především při diagnostické metastáz vedoucí k misdiagnóze metastázy papilárního karcinomu štítné žlázy.zde by mohla napomoci například exprese GATA3, která u PTC není popisována. V dif.dg. tedy přichází v úvahu již zmíněná další wolffiánská léze typu FATWO, pro kterou však nesvědčí lokalita bez reziduí Wolffova vývodu. Vzhledem k mulleriánskému původu je tedy nutné vyloučit klasický endometrioidní adenokarcinom, který však má jiný fenotyp a přítomnost např. skvamoidní diferenciace může být nápomocná. Další možností je dg. smíšeneného karcinomu. Smíšené karcinomy ovaria jsou ale extrémně vzácné, dříve publikované smíšené léze spíše odrážejí morfologickou heterogenitu v HG serózním karcinomu. Pravý smíšený karcinom, nejčastěji endometrioidní a světlobuněčný představuje do 1% všech ovariálních karcinomů.
V neposlední řadě je nutné myslet i na dif.dg. k papilárnímu karcinomu thyroidey, a to především u metastatických lézí, přičemž problematickým může být právě fenotyp s PAX8 a TTF1, jak je zmíněno výše. Tato kombinovaná léze tvořená LG serózním karcinomem a mesonefric-like karcinomem spíše představuje jeden karcinom s mülleriánským původem se serózní a mesonefrickou diferenciací. Nasvědčuje tomu i sdílená mutace v genu KRAS. Reference: 1) Robert J. Kurman, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, Robert H. Young, (Eds.): WHO Classifi cation of Tumours of Female Reproductive Organs. IARC: Lyon 2014 2) Clement PB, Young RH, Keh P et al. Malignant mesonephric neoplasms of the uterine cervix. A report of eight cases, including four with a malignant spindle cell component. Am J Surg Pathol. 1995 Oct;19(10):1158-71. 3) Silver SA, Devouassoux-Shisheboran M, Mezzetti TP et al. Mesonephric adenocarcinomas of the uterine cervix: a study of 11 cases with immunohistochemical findings. Am J Surg Pathol. 2001 Mar;25(3):379-87. 4) Kenny SL, McBride HA, Jamison J et al. Mesonephric adenocarcinomas of the uterine cervix and corpus: HPV-negative neoplasms that are commonly PAX8, CA125, and HMGA2 positive and that may be immunoreactive with TTF1 and hepatocyte nuclear factor 1-β. ) Am J Surg Pathol. 2012 Jun;36(6):799-807. 5) Na K, Kim HS. Clinicopathologic and Molecular Characteristics of Mesonephric Adenocarcinoma Arising From the Uterine Body. Am J Surg Pathol. 2019 Jan;43(1):12-25. 6) Mirkovic J, McFarland M, Garcia E et al. Targeted Genomic Profiling Reveals Recurrent KRAS Mutations in Mesonephric-like Adenocarcinomas of the Female Genital Tract. Am J Surg Pathol. 2018 Feb;42(2):227-233. 7) McFarland M, Quick CM, McCluggage WG. Hormone receptor-negative, thyroid transcription factor 1-positive uterine and ovarian adenocarcinomas: report of a series of mesonephric-like adenocarcinomas. Histopathology. 2016 Jun;68(7):1013-20. 8) McCluggage WG, Vosmikova H, Laco J. Ovarian Combined Low-grade Serous and Mesonephric-like Adenocarcinoma: Further Evidence for A Mullerian Origin of Mesonephriclike Adenocarcinoma. Int J Gynecol Pathol. 2018 Dec 19. doi: 10.1097/PGP.0000000000000573. 9) Chapel DB, Joseph NM, Krausz T et al. An Ovarian Adenocarcinoma With Combined Low-grade Serous and Mesonephric Morphologies Suggests a Müllerian Origin for Some Mesonephric Carcinomas. Int J Gynecol Pathol. 2018 Sep;37(5):448-459.
parametr mesonefrický ca - cervix mesonefriclike ca - ovarium, tělo děložní endometrioidní ca LGSC HGSC morfologie glandu/eo secretion, solid glandu/eo secr/solid,štěrb vilo/glandu solid/sq dif papil/kribri LG jádra tubu/solid HG jádra IHC profil CD10+ vim+ calret+ GATA3+ p53wt, p16- WT1 negat TTF1+ CD10+ GATA3+ p53wt, p16- WT1 negat PAX8 (ov) p16neg p53wt (G3 p53+++) PAX8+ WT1+ p53wt p16- or patchy WT1 p53+++ p53null molekulární profil KRAS KRAS/NRAS PIK3CA, ARID1A PTEN, PIK3CA, ARID1A KRAS/BRAF TP53, BRCA1/2 origo/asociovaná změna/léze rezidua mesonephrického vývodu (Wolffův) serózní adenofibrom SBT/LGSC endom hyperplazie, SBT/APT mikropapilární SBT/neinvazivníSC STIC tuby, kortikální inkluzní cysty ov tubární metaplázie
autor/rok lokalizace počet věk IHC profil/mutace asociovaná léze McFarland 2016 Histopath Chapel 2017 IJGP McCluggage 2018 IJGP Mirkovc 2018 AJSP Na 2019 AJSP děložní tělo, ovarium 12 (7+5) 60 TTF1+ CD10+ GATA3+ p53wt p16, WT1 negat ovarium 1 80 GATA3+ TTF1+ CD10+ NRAS mutace ovarium 1 63 GATA3+ TTF1+ CD10+, p53wt KRAS mutace děložní tělo, ovarium 7 (3+4) 55 GATA3+ TTF1+ CD10+ KRAS (all), PIK3CA (3) děložní tělo 11 medián 59 GATA3+ CD10+ calret+, p53wt KRAS (10), ARID1A (9) adenomyóza, ovaria LGSC (WT1+ LGSC, SBT, adenofibrom adenomyóza, ovaria NA