VÝZNAM DETEKCE MUTACÍ C-KIT ONKOGENU U ADENOIDNĚ CYSTICKÝCH KARCINOMŮ SLINNÝCH ŽLÁZ. M.Brož, I.Stárek, T.Bakaj

Transkript

1 VÝZNAM DETEKCE MUTACÍ C-KIT ONKOGENU U ADENOIDNĚ CYSTICKÝCH KARCINOMŮ SLINNÝCH ŽLÁZ M.Brož, I.Stárek, T.Bakaj

2 Adenoidně cystický karcinom slinných žláz je druhým nejčastějším maligním tumorem slinných žláz, reprezentujícím přibližně 20 % malignit slinných žláz má 3 základní histopatologické typy kribriformní, tubulární a solidní klinické charakteristiky ACC - pomalý růst, perineurální šíření, pozdní hematogenní metastázy v játrech a ve skeletu, uzlinové metastázy < 10 %

3 Adenoidně cystický karcinom (ACC) slinných žláz Léčba- chirurgická - aktinoterapie Chemoterapie paliativní, více schémat Biologická léčba-probíhá intenzívní výzkum

4 Onkogen C - kit Jedním ze zkoumaných onkogenů u nádorů slinných žláz je i c-kit. Název byl odvozen od slova kit - kotěte z jehož sarkomu byl poprvé izolován Vyskytuje se v různé intenzitě až na výjimky u všech karcinomů slinných žláz

5 Exprese onkoproteinu C - kit naše studie Jeng Y.M. Andreadis D. Ettl T. negativní positivní karcinom celkem + celkem + celkem+ celkem+ ACC /8 (100 %) 20/25 (80 %) 8/10 (80 %) 23/25 (92 %) SDC /3 (67 %) 0/2 (0 %) 0/3 (0 %) 0/11 (0 %) MEC /7 (43 %) 0/19 (0 %) 0/3 (0 %) 6/15 (40 %) CAexPA /4 (50 %) 0/4 (0 %) - - 5/12 (42 %) AciCC /3 (100 %) 0/11 (0 %) 5/6 (84 %) 8/10 (80 %) LG CCA /2 (100 %) PLGA /2 (50 %) 0/4 (0 %) 5/10 (50 %) - - adenoca NOS /1 (100 %) 0/4 (0 %) 0/1 (0 %) 2/3 (67 %) myoepitelový /1 (100 %) 2/2 (100%) 0/2 (0 %) 1/4 (25 %) solidní nedif /1(100 %) 0/1 (0 %) onkocytární /2 (100 %) - - 0/1 (0 %) 1/1 (100 %) cystadenokarcinom /1 (100 %) LG PCA /1 (100 %) lymfoepitel /6 (100 %) 2/3 (67 %) 1/3 (33 %) epit.-myoepit /3 (100 %) - - karcinosarkom /1 (100 %) - - basocelulární /1 (100 %) 3/3 (100 %) dlaždicobun /5 (0 %) 1/5 (20 %)

6 Onkoprotein c- kit ACC jej exprimuje s nejvyšší intenzitou (80-100% případů) Onkogen c kit hraje pravděpodobně roli v onkogenezi ACC

7 Zjednodušené schéma signální dráhy C-kit Receptor C kit (onkoprotein) v buněčné membráně Intracelulární signální kaskáda Jaderná DNA (onkogen ) / Dělení buňky ( mitóza)

8 TKI-tyrozin kinázové inhibitory C kit onkoprotein, který je součástí buněčné membrány je cílem tyrozin kinázových inhibitorů (TKI). TKI mají schopnost zablokovat po vazbě na receptor funkci tyrozinkinázy. Tím se zablokují další specifické dráhy, které buňce umožňovaly například neomezený růst. Prvním registrovaným léčivem na principu inhibitorů tyrozinkináz se stal imatinib (u nás dostupný pod komerčním názvem Glivec), později následovaly TKI druhé generace - nilotinib a dasatinib.

9 Výsledky léčby ACC tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) V r Alcedo publikoval výsledky dvou úspěšně léčných pacientů s ACC TKI inhibitorem - imatinibem 2005 Faivrová publikovala výsledky u rozsáhlejšího souboru pacientů s ACC s pozitivní odpovědí na léčbu imatinibem u některých pacientů Hotte nezaznamenává výraznější efekt imatinibu v souborů 16 pacientů s ACC neuspokojivé výsledky léčby sunitinibem Alcedo JC, Fabrega JM, Arosemena JR, et al. Imatinib mesylate as treatment for adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: report of two successfully treated cases. Head Neck 2004;26: Chau N. E. X. Chen E,Hotte J, et al. A phase II study of sunitinib in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma (ACC) of the salivary glands: current progress and challenges in evaluating molecularly targeted agents in ACC Ann Oncol (2012) 23 (6):

10 Mutace C kit onkogenu Původně léčebné studie s tyrozikinázovými inhibitory (TKI),které předpokládaly pouze pozitivitu c-kit onkoproteinu neprokázaly výraznější léčebný efekt TKI. Naskýtá se otázka, zda senzitivitu neurčuje mutace c-kit onkogenu, tak jak tomu je tumorů gastrointestinálního traktu. Nověji jsou hledány přesnější parametry k zacílení terapie na již ne na úrovni pouhé přítomnosti c-kit onkoproteinu ale na úrovni mutací c-kit onkogenu.

11 Mutace c-kit onkogenu 2009 Vila publikoval soubor 14 pacientů s ACC karcinomy slinných žláz u kterých zkoumal jednotlivé typy mutací Tetsu zjistil že u 17 c kit pozitivních pacientů s progredujícím ACC karcinomem se u dvou se vyskytují mutace v exonech 13 a 17. Detekce mutací se provádí metodou sekvenční analýzy (nukleotidy značené fluorochromy) po předchozím namnožení vzorků DNA pomocí PCR Vila L,Liu H,Al-Quran S. Identification of c kit gene mutations in primary adenoid cystic carcinoma of the salivary gland. Modern pathology 2009,22: Tetsu O, Phuchareon J, Chou A, et al..mutations in the c-kit Gene Disrupt Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling during Tumor Development in Adenoid Cystic Carcinoma of the Salivary Glands. Neoplasia September; 12(9):

12 Mutace c-kit onkogenu Mutace c kit onkogenu jsou vzácné, na ORL klinice FN Olomouc jsme v souboru 8 pacientů s ACC nenalezli žádnou mutaci v exonech 13 a 17

13 Zjednodušené předpokládané schéma indikace léčby karcinomů slinných žláz imatinibem (blokátorem TKI) Adenoidně cystický karcinom c- kit pozitivní Mutace c-kit genu

14 Závěr Cílená léčba ACC slinných žláz zablokováním c-kit signální cesty je neúčinná Vzácný výskyt ACC malý počet studií s velmi omezeným počtem pacientů bez detekce mutací c kit Detekce mutací c kit genu ACC podobně jako u GIST Následná selektivní aplikace TKI pouze u vybraných pacientů s přítomností konkrétní mutace

15