Sumární vzorec: C 19 H 33 NO 2 Relativní molekulová hmotnost: 307,471

Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Havrdová E.. Remedia 2011; 21: 297 303. je první perorální lék pro léčbu remitentní roztroušené sklerózy. Jde o první modulátor sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru, který se váže na S1P receptor na lymfocytech a cestou snížení jeho exprese brání lymfocytům opustit lymfatickou tkáň a dostat se do cirkulace. Tím je redukována infiltrace centrálního nervového systému autoagresivními lymfocyty. Dvě velké klinické studie fáze III prokázaly vyšší efektivitu dvou dávek fingolimodu jak ve srovnání s placebem, tak i ve srovnání se standardní léčbou interferonem beta-1a. Mezi nežádoucí účinky patří přechodná bradykardie při zahájení léčby, proto je doporučeno monitorování srdeční frekvence a krevního tlaku po dobu 6 hodin po podání první dávky. Během léčby je třeba věnovat pozornost infekcím, jaterním funkcím a oftalmologickým změnám. Klíčová slova: roztroušená skleróza fingolimod imunomodulace imunosuprese bradykardie makulární edém. Summary Havrdova E.. Remedia 2011; 21: 297 303. is the first oral treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It is the first-in-class sphingosin-1-phosphate (S1P) receptor modulator that binds to sphingosin-1-phosphate receptors on lymphocytes to prevent lymphocyte egress from lymphoid tissues into the circulation via down-regulation of S1P receptor expression. By this mechanism, the infiltration of autoaggressive lymphocytes into the central nervous system is reduced. Two large phase III studies have shown superior efficacy of fingolimod in two dosages compared to placebo and weekly intramuscular injections of interferon beta-1a used as the standard first-line treatment. Transient bradycardia after starting fingolimod is among possible adverse effects and therefore the pulse rate and blood pressure need to be monitored for 6 hours following the first dose. During treatment, attention should be given to specific infections, elevated liver enzymes and ophthalmologic changes. Key words: multiple sclerosis fingolimod immunomodulation immunosuppression bradycardia macular oedema. Farmakologická skupina je selektivní imunosupresivum (dle SPC), ATC kód: L04AA27, nicménû mluvíme o nûm jako o imunomodulátoru s potenciálnû imunosupresivními vlastnostmi. Není cytotoxick a vût ina komponent imunitní odpovûdi zûstává po dobu léãby nedotãena (aktivace, proliferace a efektorové funkce T bunûk a B bunûk). PamûÈová imunitní odpovûì v periferních tkáních a orgánech závislá na lokálních periferních efektorov ch T lymfocytech není inhibována, protoïe tyto buàky nerecirkulují skrze lymfatické uzliny, a proto nejsou zadrïeny fingolimodem. neinhibuje humorální imunitu k systémov m virov m infekcím a netlumí v voj virus-specifick ch cytotoxick ch T bunûk v lymfatick ch uzlinách. Nicménû, schopnost zv - eného poãtu aktivovan ch efektorov ch lymfocytû vrátit se z uzlin do místa infekce je fingolimodem sníïena, ãímï je imunitní odpovûì závislá na tûchto buàkách oslabena. Tím je moïné vysvûtlit zv enou incidenci infekcí, jako jsou infekce dolních cest d chacích a koïní infekce pozorované ve studii fáze II pfii podávání dávek 1,25 mg a 5 mg. Vy í incidence periferních infekcí jiï nebyla pozorována ve studiích fáze III s dávkami 0,5 mg a 1,25 mg. Chemické a fyzikální vlastnosti Perorální fingolimod (FTY720) je strukturální analog pfiirozeného sfingosinu a je fosforylován sfingosin kinázou-2 na biologicky aktivní fingolimod fosfát, strukturálnû témûfi totoïn se sfingosin-1-fosfátem, kter se váïe na sfingosin-1-fosfátové receptory. Chemicky se jedná o 2-amino- -2-[2-(4-octylfenyl)ethyl]propan-1,3-diol, viz obr. 1. je bíl aï bíle krystalick prá ek volnû rozpustn ve vodû. Sumární vzorec: C 19 H 33 NO 2 Relativní molekulová hmotnost: 307,471 Mechanismus úãinku, farmakodynamika Perorální fingolimod má unikátní mechanismus úãinku, moduluje sfingosin-1-fosfátové (S1P) receptory na lymfocytech a nervov ch buàkách. S1P byl pûvodnû povaïován pouze za meziprodukt metabolismu. Nicménû studie C 19 H 33 NO 2 m. h. 307,471 C 18 H 37 NO 2 m. h. 299,49 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec fingolimodu a sfingosinu. pfied 20 lety identifikovaly specifické G-proteinové (G protein-coupled) receptory pro S1P (S1P 1-5), které jsou spojeny s odli - n mi a pfiekr vajícími se signálními kaskádami a úãastní se nûkolika biologick ch procesû vãetnû recirkulace lymfocytû, neurogeneze, funkcí nervov ch bunûk, endoteliálních bunûk, vazoregulace a embryonálního v voje kardiovaskulárního a nervového systému [1, 2]. se váïe na S1P 1 na lymfocytech, ãímï internalizuje a degraduje receptor S1P 1 a pûsobí tak jako funkãní antagonista, viz obr. 2 a 3 [3 7]. Perorální fingolimod zabraàuje vycestování lymfocytû z lymfatick ch uzlin. Jsou zadrïeny pouze lymfocyty, které pravidelnû cestují (cirkulují) skrze lymfatické orgá- 297

ny, a to vãetnû prozánûtliv ch Th17 lymfocytû, které jsou zapojeny do patogeneze roztrou ené sklerózy (RS). neovlivàuje periferní efektorové pamûèové T lymfocyty, protoïe tyto nerecirkulují skrz lymfatické uzliny [6, 7]. V imunitním systému S1P 1 pûsobí vycestování lymfocytû z lymfatické uzliny pfiekonáním retenãního signálu zprostfiedkovaného CCR7, kter je exprimován naivními a centrálnû pamûèov mi lymfocyty T a B (efektorové pamûèové T lymfocyty jej neexprimují) [8 10]. tak vede k redistribuci, nikoli k depleci lymfocytû, periferní hladiny cirkulujících naivních a centrálnû pamûèov ch T lymfocytû klesají relativnû k perifernû cirkulujícím efektorov m pamû- Èov m T lymfocytûm. Redistribuce lymfocytû sniïuje infiltraci centrálního nervového systému (CNS) autoreaktivními lymfocyty. Specifická retence centrálnû pamûèov ch T lymfocytû je povaïována za klíãov mechanismus terapeutického efektu fingolimodu. Autoimunitní dûje v CNS u RS jsou zprostfiedkovány patogenními T lymfocyty a B lymfocyty. Expozice T lymfocytû autoantigenu nastává v lymfatick ch uzlinách, a proto je migrace tûchto bunûk nebo jejich prekurzorû z uzlin do CNS rozhodujícím krokem v imunopatogenezi RS [11]. Prozánûtlivé Th17 lymfocyty, klíãov mediátor zánûtu u RS, primárnû patfií k poolu centrálnû pamûèov ch T lymfocytû. Jsou bohatû zastoupeny v likvoru. Spolu se sníïením poãtu tûchto lymfocytû u pacientû léãen ch fingolimodem je také v znamnû sníïen poãet Th17 lymfocytû ve srovnání s pacienty léãen mi interferonem beta [12 15]. pfiekraãuje hematoencefalickou bariéru a v sledkem je i biologicky aktivní koncentrace v CNS. Je pravdûpodobné, Ïe fingolimod interaguje pfiímo s receptory pro S1P na neuronech, oligodendrocytech, astrocytech a jejich progenitorech. V modelu autoimunitní encefalomyelitidy na hlodavcích prokázal fingolimod jak terapeutick, tak profylaktick efekt, docílil nejen potlaãení zánûtu, ale i ochrany integrity hematoencefalické bariéry a indukce strukturální a funkãní obnovy parenchymu CNS [16 19]. Redistribuce lymfocytû zpûsobená fingolimodem není spojena se zmûnou jejich funkcí. Produkce cytokinû T lymfocyty není postiïena. Navíc pamûèové efektorové T lymfocyty jsou stále pfiítomny v cirkulaci a zûstávají funkãní [6]. Jsou zodpovûdné za imunitní dohled v periferních tkáních. To, Ïe jsou u etfieny a je zachována jejich funkãní kapacita, zaji Èuje imunitní odpovûì v periferii i u pacientû léãen ch fingolimodem [1, 6, 8, 9, 12, 20 22]. Modulaãní úãinek na lymfocytární receptory S1P 1 je plnû reverzibilní a po pfieru ení léãby dochází k návratu exprese receptorû S1P 1. Bûhem 4 6 hodin po prvním podání fingolimodu v dávce 0,5 mg klesá poãet lymfocytû pfiibliïnû na 75 % v chozích hodnot v periferní krvi. Pfii pokraãování v této denní dávce poãet lymfocytû dále klesá aï na 30 % v chozích hodnot po 2 t dnech léãby. Poté zûstává jejich poãet stabilní s minimálním rozptylem. Po pfieru ení léãby dochází bûhem dnû ke Obr. 2 Mechanismus účinku fingolimodu: A) vstup lymfocytů do lymfatických uzlin a zpět do cirkulace; B) ovlivnění migrace lymfocytů lymfatickými uzlinami fingolimodem; podle [3, 4] Brinkmann, et al., 2002; Brinkmann, et al., 2004. 298

zv ení poãtu lymfocytû v periferii a typicky se vrací k normálním hodnotám bûhem 1 2 mûsícû. Farmakokinetické vlastnosti Základní farmakokinetické vlastnosti fingolimodu jsou shrnuty v tab. 1 [23 25]. Farmakologicky aktivním metabolitem zodpovûdn m za úãinnost je fingolimod fosfát. Klinické zku enosti Druhá fáze klinického zkou ení byla zahájena v roce 2003 jako mezinárodní multicentrická estimûsíãní studie, v níï bylo 281 pacientû randomizováno do tfií ramen s léãbou 5 mg fingolimodu jednou dennû, 1,25 mg fingolimodu jednou dennû nebo placebem. Primárním cílem studie byl poãet gadolinium vychytávajících lézí na T1 váïen ch obrazech MR provádûn ch jednou mûsíãnû. Vûk pacientû ve studii byl pfiibliïnû 38 let, 70 % zafiazen ch pacientû tvofiily Ïeny, doba trvání RS byla 8,5 roku, jejich prûmûrné EDSS bylo kolem 2,6. Studii ukonãilo 255 pacientû, bylo dosaïeno primárního cíle (kumulativní poãet gadolinium vychytávajících lézí byl 14,8 u skupiny léãené placebem, 8,4 u skupiny léãené fingolimodem 1,25 mg a 5,7 u skupiny s fingolimodem 5 mg) a v znamnû vy í procento pacientû léãen ch fingolimodem nemûlo Ïádnou novou gadolinium enhancující lézi (77 82 %) oproti placebu (47 %; p < 0,001). Celkem 250 pacientû pokraãovalo ve 30mûsíãní extenzi studie zamûfiené na ovûfiení úãinnosti a bezpeãnosti léãby. Pacienti pûvodnû léãení placebem byli randomizováni k podávání jedné z dávek fingolimodu (1,25 mg nebo 5 mg). Bûhem 15. 24. mûsíce byli na doporuãení nezávislého V boru pro monitorování bezpeãnosti v ichni pacienti pfievedeni na podávání dávky 1,25 mg, protoïe vy í dávka nepfiiná ela vy í efekt, ale bylo s ní spojeno více vedlej ích úãinkû. Poslední pacient ukonãil 36. mûsíc podávání terapie v dubnu 2007. Extenze potvrdila efekt léãby, roãní poãet relapsû byl u skupiny od poãátku léãené fingolimodem 0,2 (u placebové skupiny v prvních 6 mûsících studie 0,77). Poãet gadolinium enhancujících lézí u pacientû léãen ch od poãátku fingolimodem byl na poãátku studie 3,2, po 6 mûsících 1,4 a po 3 letech studie 0,2 [26, 27]. V sledky byly ovûfieny dvûma rozsáhl mi multicentrick mi mezinárodními randomizovan mi studiemi fáze III, studií TRANS- FORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) [28] a FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral therapy in Multiple Sclerosis) [29]. V roãní studii TRANSFORMS byl úãinek fingolimodu podávaného ve dvou dávkách (1,25 mg a 0,5 mg) porovnáván s úãinkem Obr. 3 zadržuje v lymfatických uzlinách pouze lymfocyty, které migrují přes lymfatické orgány; podle [5 7] Westermann, Pabst, 1992; Mehling, et al., 2008; Mehling, et al., 2008. CCR7 chemokine receptor type 7 standardní terapie lékem první volby pro remitentní RS interferonem beta-1a v dávce 30 µg i.m. 1krát t dnû. Primárním cílem zde byl roãní poãet relapsû, sekundárními cíli byl poãet nov ch a zvût ujících se lézí na T2 váïen ch obrazech MR a progrese disability potvrzená po 3 mûsících. Studii dokonãilo 1153 pacientû (89 %). Jejich charakteristika byla stejná jako u studie fáze II, polovina pacientû byla jiï léãena nûkter m z interferonû a 15 % bylo léãeno glatiramer acetátem. Pfiesto byl roãní poãet relapsû u v ech pacientû kolem 1,5 ± 0,8, medián 1,0 ( lo tedy pfieváïnû o pacienty neodpovídající na léãbu interferonem). Roãní poãet relapsû bûhem studie byl v znamnû niï í u pacientû léãen ch fingolimodem: 0,20 (95% interval spolehlivosti CI: 0,16 0,26) ve skupinû léãené 1,25 mg a 0,16 (95% CI: 0,12 0,21) ve skupinû léãené 0,5 mg oproti skupinû léãené interferonem (0,33; 95% CI: 0,26 0,42; p < 0,001). Vy etfiení MR potvrdilo klinické v sledky, fingolimod po 1 roce podávání v znamnû sníïil i stupeà atrofie mozku o 31 % oproti interferonu. V disabilitû nebyly shledány v takto krátké studii Ïádné rozdíly. Studie FREEDOMS byla dvouletá a hodnotila dávku fingolimodu 1,25 mg a 0,5 mg oproti placebu. Primárním cílem byl roãní poãet relapsû, sekundárním cílem doba do progrese disability. Studii dokonãilo 1033 z 1272 pacientû (81,2 %). Základní charakteristiky zafiazen ch pacientû odpovídají populaci pacientû zafiazen ch do studie fáze II. Roãní poãet relapsû byl 0,18 pfii léãbû 0,5 mg fingolimodu, 0,16 pfii léãbû 1,25 mg fingolimodu a 0,40 pfii léãbû placebem (p < 0,001). Bûhem 12 mûsícû pfied zahájením studie byl poãet relapsû u v ech pacientû 1,5 ± 0,8, medián 1,0. v obou dávkách (0,5 mg a 1,25 mg) signifikantnû redukoval riziko progrese disability bûhem 24 mûsícû. Kumulativní pravdûpodobnost progrese disability (potvrzené po 3 mûsících) byla 17,7 % u fingolimodu 0,5 mg, 16,6 % u fingolimodu 1,25 mg a 24,1 % u placebové skupiny. Obû dávky fingolimodu prokázaly schopnost ovlivnit pozitivnû oproti placebu v echny sledované parametry MR: poãet nov ch nebo zvût ujících se lézí na T2 váïen ch obrazech, poãet gadolinium enhancujících lézí i ztrátu objemu mozkové tkánû (p < 0,001 pro v echna srovnání po 24 mûsících). Zafiazení do souãasné palety léãiv je první perorální pfiípravek k léãbû remitentní roztrou ené sklerózy [30]. Dosavadní léky první volby (interferon beta, glatiramer acetát) jsou parenterální a jejich úãinek není u vût iny pacientû dostateãn v klinick ch studiích dosahoval kolem 30 % oproti placebu. naproti tomu sníïil roãní poãet relapsû o 54 % oproti placebu a o 52 % oproti interferonu beta-1a i.m. Adherence pacienta k injekãní léãbû je po letech podávání vût- inou problematická [31]. Pro eskalaci léãby se donedávna pouïívala cytostatika (mitoxantron, cyklofosfamid) s fiadou vedlej ích úãinkû. Od roku 2006 (v âr od roku 2008) 299

Tab. 1 absorpce ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY FINGOLIMODU biologická dostupnost F 93 % distribuce maximální plazmatická koncentrace cmax po jednorázové dávce 1,25 mg ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace tmax je k dispozici první monoklonální protilátka v neurologii natalizumab s dvojnásobn m efektem oproti lékûm první volby (redukce poãtu relapsû o 68 % oproti placebu), s moïností dosaïení dlouhodobé remise a u nûkter ch pacientû zlep ení neurologického nálezu. Podávání natalizumabu je v ak ãasovû ohraniãeno u pacientû s pozitivními protilátkami proti JC viru, vyvolavateli progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která se pfii podávání natalizumabu vyskytuje u jednoho pacienta na 1000 pfiípadû. Promofienost populace JC virem je asi 50 60 %. Pfii pozitivitû protilátek, léãbû del í neï 24 mûsícû a pfiedchozí léãbû cytostatiky se incidence PML zvy uje na 7,8 na 1000 léãen ch. Pokraãování v léãbû je pak otázkou zváïení pfiínosu a rizika pacientem i o etfiujícím lékafiem. lze v tomto pfiípadû pouïít po 2 3 mûsících, kdy je natalizumab jiï odstranûn z organismu. Absorpce je pomalá a extenzivní ( 85 %) a není ovlivnûna potravou. se v znamnû distribuuje do ãerven ch krvinek, frakce v krevních buàkách je 86 %. fosfát je do krevních bunûk distribuován ménû (< 17 %). je v znamnû distribuován do tkání tûla s distribuãním objemem kolem 1200 ± 260 litrû. Po perorálním podání 1,25 mg fingolimodu byla cmax 1,1 ± 0,2 ng/ml 12 hodin po dávce a AUC byla 201 ± 31 ng. h/ml. Pfiíjem potravy neovlivàuje cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. 12 16 hodin vazba na plazmatické proteiny > 99 % metabolismus indukce hepatálních enzymû eliminace eliminaãní poloãas t 1/2 linearita je transformován reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní (S)-enantiomer fingolimod fosfátu. je eliminován oxidativní biotransformací pfiedev ím prostfiednictvím izoformy 4F2 cytochromu P-450 a následnû degradací podobnou degradaci mastn ch kyselin na inaktivní metabolity a tvorbou farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidov ch analog fingolimodu. Hlavní enzym úãastnící se metabolismu fingolimodu je ãásteãnû identifikován. Je to buì CYP4F2 nebo CYP3A4. Není pravdûpodobné, Ïe by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány pfiedev ím pomocí enzymû CYP-450 nebo substráty hlavních transportních proteinû. Krevní clearance fingolimodu je 6,3 ± 2,3 l/h. Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod fosfátu klesají v terminální fázi paralelnû, coï vede k podobn m poloãasûm u obou. Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vylouãeno moãí jako neaktivní metabolity. a fingolimod fosfát nejsou vyluãovány nezmûnûny v moãi, ale jsou v znamnou sloïkou ve stolici, kaïd v mnoïstvích pfiedstavujících ménû neï 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vylouãeno 89 % podané dávky. 6 9 dnû Koncentrace fingolimodu a fingolimod fosfátu se po podání nûkolika denních dávek 0,5 mg nebo 1,25 mg zvy ují proporcionálnû k dávce. podle [23 25] Kovarik, et al., 2004; Kovarik, et al., 2004; Kovarik, et al., 2007 Indikace EMA registrovala v bfieznu 2011 fingolimod v podobné indikaci jako natalizumab, tedy jako eskalaãní léãbu a jako léãbu u rychle progredující RS. Pfiípravek je indikován v monoterapii jako léãba modifikující prûbûh onemocnûní (DMT, disease modifying therapy) u vysoce aktivní relabující-remitentní formy roztrou ené sklerózy u následujících skupin dospûl ch pacientû: U pacientû, ktefií mají vysoce aktivní formu onemocnûní i pfies terapii interferonem beta. Za tyto pacienty mohou b t povaïováni ti, ktefií nedostateãnû reagovali na plnou a adekvátní léãbu (bûïnû nejménû jeden rok léãby) interferonem beta. Pacienti by mûli mít bûhem léãby nejménû jeden relaps v pfiedchozím roce a minimálnû 9 T2-hyperintenzních lézí na kraniálním skenu NMR nebo minimálnû jednu gadolinium enhancující lézi. Jako non-respondér mûïe b t téï oznaãen pacient s nezmûnûn m nebo zv en m poãtem relapsû nebo s probíhajícími závaïn mi relapsy ve srovnání s pfiedchozím rokem. U pacientû s rychle progredující závaïnou relabující-remitentní formou roztrou ené sklerózy definovanou 2 nebo více tûïk mi relapsy bûhem jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium enhancujícími lézemi na NMR mozku nebo s v znamnû zv en m v skytem T2 lézí ve srovnání s pfiedchozím vy etfiením NMR. Tato pravidla pouïití jsou jiná, neï jak je na základû stejn ch klinick ch studií stanovil FDA, coï vná í do rozhodovacích algoritmû ponûkud zmatek. V USA mûïe b t fingolimod pouïit jako lék první volby, není tedy pfiedem nutno zkou et injekãní léky. Stejnû jako je tomu u natalizumabu, je v sledná indikace odli ná od vstupních kritérií pro klinické studie, v nichï byl efekt léku studován. V obou pfiípadech byla studována populace pacientû se dvûma relapsy v posledních dvou letech bez ohledu na pfiedléãení jak mkoli lékem první volby. Postregistraãní sledování pacientû léãen ch fingolimodem pfiispûje ke shromáïdûní dlouhodob ch bezpeãnostních dat, která nejspí e povedou ke zmûnû indikaãních omezení. Kontraindikace Kromû hypersenzitivity na úãinnou látku ãi pomocné látky pfiípravku je podávání fingolimodu kontraindikováno pfii stavech imunodeficience, stavech se zv en m rizikem oportunní infekce, pfii závaïn ch aktivních infekcích a známém aktivním maligním onemocnûní. NeÏádoucí úãinky Nejãastûj ími hlá en mi neïádoucími úãinky ve studiích s fingolimodem podáván m v dávce 0,5 mg byly virové chfiipkové infekce, nazofaryngitidy, únava, bolest v zádech, prûjmy, bronchitis a nauzea. NejbûÏnûj ími laboratorními abnormalitami byly lymfopenie a zv ené hodnoty jaterních testû. Lymfopenie souvisí s mechanismem úãinku fingolimodu, po prvním mûsíci byl poãet lymfocytû v krevním obraze redukován o 73 % pfii pouïití fingolimodu 0,5 mg a o 76 % pfii dávce fingolimodu 1,25 mg. Infekce. Celkov poãet infekcí byl podobn ve skupinû pacientû léãen ch fingolimodem (69 %) i placebem (72 %), závaïné infekce se vyskytly v 1,6 % a 2,6 %. Infekce dolních cest d chacích byly u pacientû léãen ch fingolimodem ãastûj í (9,6 % u pacientû léãen ch dávkou 0,5 mg, 11,4 % u pacientû s dávkou 1,25 mg a 6 % u pacientû dostávajících placebo). Herpetické infekce byly hlá eny v pfiibliïnû stejném procentu u pacientû ve 300

Tab. 2 MONITORACE PACIENTA LÉâENÉHO FINGOLIMODEM srdeãní rytmus, krevní tlak, EKG krevní obraz a jaterní testy sledování infekcí oftalmologické vy etfiení monitorace bûhem 6 hodin po první dávce pfied zahájením léãby, po mûsíci a nadále po 3 aï 6 mûsících léãby, vïdy pfii závaïnûj í infekci ãi známkách jaterní dysfunkce pfii závaïnûj ích infekcích vïdy kontrola krevního obrazu a jaterních testû, fiádná léãba antibiotiky vylouãení makulárního edému pfied zahájením a po 3 aï 4 mûsících léãby, dále vïdy, kdyï má pacient pfiíznaky zhor ení zraku, zv ené opatrnosti je tfieba u pacientû s diabetem a uveitidou v anamnéze nûkteré makrolidy). U látek vyvolávajících bradykardii je tfieba zv ené opatrnosti pro aditivní efekt na srdeãní frekvenci (pfiedev ím antiarytmika tfiídy Ia a III) [33]. Souãasné podávání kortikosteroidû, cyklosporinu ãi hormonálních kontraceptiv nevedlo ke zmûnám expozice jednotliv m látkám. Souãasnû s fingolimodem by se nemûly podávat látky s antineoplastick m, imunosupresivním nebo imunomodulaãním úãinkem. Vakcinace bûhem léãby fingolimodem a dva mûsíce po ní mûïe b t ménû úãinná. Vakcinace Ïiv mi ãi oslaben mi vakcínami mûïe vést k riziku infekcí. skupinû fingolimodu i placeba (5,5 8,7 % pacientû), ve studii FREEDOMS se vyskytl herpes zoster u 7 pacientû ze skupiny léãené dávkou 0,5 mg finoglimodu, u 3 ze skupiny léãené 1,25 mg a u 4 ve skupinû placeba. Ve studii TRANSFORMS zemfieli dva pacienti léãení fingolimodem v dávce 1,25 mg na herpetické infekce. V jednom pfiípadû lo o diseminovanou primoinfekci virem varicella-zoster v dobû kortikosteroidní léãby ataky, v druhém pfiípadû lo o herpetickou encefalitidu vyvolanou virem herpes simplex, kdy iniciální pfiíznaky byly povaïovány za ataku, léãeny kortikosteroidy a léãba acyklovirem byla zahájena aï t den po manifestaci pfiíznakû. Bradyarytmie. Bradykardii zpûsobuje fingolimod ovlivnûním podtypû receptorû pro S1P pfiítomn ch na atriálních myocytech. Po podání první dávky fingolimodu 0,5 mg se sníïila srdeãní frekvence o maximálnû 8 pulsû za minutu, po podání první dávky fingolimodu 1,25 mg bylo zaznamenáno sníïení o 10 pulsû. Zpomalení frekvence se objevuje jiï bûhem 2. hodiny po první dávce léku, maxima dosahuje 4. aï 5. hodinu a v 6. hodinû se frekvence vrací k normû, do 24 hodin se upravuje. V praxi to znamená, Ïe pacient by mûl b t prvních 6 hodin po poïití iniciální dávky sledován a mûl by hlásit eventuální pfiíznaky související se zpomalením srdeãního rytmu. Bradykardii vyvinulo po fingolimodu v dávce 0,5 mg 9 pacientû, po dávce 1,25 mg 14 pacientû, bûhem 24 hodin do lo k úpravû, u vût iny pacientû bez léãby. Dva pacienti léãení dávkou 0,5 mg, 6 pacientû léãen ch 1,25 mg fingolimodu a 3 pacienti ze skupiny placeba vyvinuli atrioventrikulární blok 1. aï 2. stupnû. Pfii dlouhodobém podávání nebyly zaznamenány Ïádné dal í efekty na srdeãní frekvenci ani na atrioventrikulární pfievod. Krevní tlak. Léãba fingolimodem byla spojena se vzestupem systolického krevního tlaku o 2 mm Hg a diastolického o 1 mm Hg, zmûna se projevila pfiibliïnû po dvou mûsících léãby. Hypertenze byla hlá ena u 6,1 % pacientû léãen ch fingolimodem oproti 3,8 % pacientû léãen ch placebem. Makulární edém. Makulární edém se vyskytl u 0,4 % pacientû léãen ch fingolimodem 0,5 mg a u 1,1 % léãen ch fingolimodem 1,25 mg, vût inou v prv ch 3 4 mûsících, nûkdy s pfiíznaky rozmazaného vidûní a zhor ení zrakové ostrosti, jindy zcela bezpfiíznakovû. Po ukonãení léãby fingolimodem do lo ke spontánnímu zlep- ení nebo vymizení makulárního edému. Incidence makulárního edému je zv ena u pacientû s RS (0,6 %) a s anamnézou uveitidy (17 %). Jaterní transaminázy. Zv ení hodnot jaterních testû bylo pozorováno ve studii FREEDOMS u 8,5 % pacientû léãen ch fingolimodem 0,5 mg a u 12,5 % léãen ch 1,25 mg (a u 1,7 % pacientû léãen ch placebem), vût inou bûhem 3 4 mûsícû. Po ukonãení léãby se hladiny transamináz normalizovaly do 2 mûsícû. Respirační funkce. Hodnoty usilovnû vydechnutého objemu za 1 vtefiinu (FEV 1 ) a difuzní kapacita pro oxid uhelnat (DLCO) pfii léãbû fingolimodem mírnû klesají, tato zmûna mizí po ukonãení léãby. Nádorová onemocnění. Ve studii fáze II se vyskytly 3 koïní karcinomy, proto bylo pravidelné koïní vy etfiení zavedeno v pokraãovací studii i ve studiích fáze III. V pokraãovací studii byly zji tûny dal í 4 koïní nádory, dva maligní melanomy, jeden nádor ze skvamózních bunûk a jeden bazaliom. Ve studii TRANSFORMS to bylo 10 koïních nádorû (5 bazaliomû, z toho jeden u pacienta léãeného interferonem, 3 melanomy a jeden nádor ze skvamózních bunûk u pacienta léãeného interferonem). U pacientû léãen ch fingolimodem se vyskytly 4 nádory prsu. Ve studii FREEDOMS se vyskytlo celkem 11 koïních nádorû, 7 u pacientû léãen ch fingolimodem. Lékové interakce je metabolizován pfieváïnû CYP4F2, na jeho metabolismu se mohou podílet i jiné enzymy, napfi. CYP3A4. Souãasné podávání ketokonazolu vede k 1,7násobnému vzestupu expozice fingolimodu a fingolimod fosfátu [32]. Opatrnosti je tfieba i u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, Tûhotenství a kojení Pfied zahájením léãby fingolimodem musí b t k dispozici negativní tûhotensk test a pacientky musí b t pouãeny o nutné úãinné antikoncepci bûhem léãby a dva mûsíce po jejím ukonãení, protoïe studie na zvífiatech prokázaly reprodukãní toxicitu fingolimodu vãetnû ztráty plodu a orgánov ch defektû. Fertilita není ovlivnûna. je vyluãován do matefiského mléka ve 2 3krát vy í koncentraci, neï je pfiítomna v plazmû matky, proto kojení není sluãitelné s léãbou fingolimodem. Ovlivnûní pozornosti nemá vliv na pozornost, po první dávce se v ak mûïe objevit bradyarytmie, proto je tfieba zv ené opatrnosti pfii zahajování léãby. Dávkování Denní dávka je 0,5 mg v jedné tobolce, pfiípravek mûïe b t uïíván s jídlem nebo na laãno. Pfii vynechání dávky se pokraãuje dal í dávkou. Pfii pfieru ení léãby na více neï 2 t dny je pfii znovuzahájení nutno opût monitorovat srdeãní ãinnost po dobu 6 hodin. Doporuãení pro klinickou praxi Doporuãená sledování pro bûïnou klinickou praxi zamûfiená na minimalizaci rizika vedlej ích úãinkû jsou uvedena v tab. 2. Léãbu by mûl vést lékafi zku en v léãbû roztrou ené sklerózy. Pfied zahájením léãby je nutno vylouãit graviditu, bradyarytmii, poruchy atrioventrikulárního pfievodu, sick sinus syndrom, akutní infekci, závaïné jaterní po kození, imunodeficit, maligní onemocnûní. U pacientû, ktefií nemají protilátky proti viru varicella-zoster, je doporuãeno oãkování a odloïení zaãátku terapie o mûsíc. Souãasnému podávání s antiarytmiky tfiídy Ia (napfi. chinidin, prokainamid, disopyramid) nebo tfiídy III (napfi. amiodaron, sotalol) je lépe se vyhnout. Pacienti jsou klinicky sledováni v Centrech pro roztrou enou sklerózu v pravideln ch 3mûsíãních intervalech s první kontrolou mûsíc po zahájení léãby. 302

Literatura [1] Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33: 91 101. [2] Massberg S, von Andrian UH. and sphingosine-1-phosphate modifiers of lymphocyte migration. N Engl J Med 2006; 355: 1088 1091. [3] Brinkmann V, Lynch KR. FTY720: targeting G-protein-coupled receptors for sphingosine 1-phosphate in transplantation and autoimmunity. Curr Opin Immunol 2002; 14; 560 575. [4] Brinkmann V, Cyster JG, Hla T. FTY720: sphingosine 1-phosphate receptor-1 in the control of lymphocyte egress and endothelial barrier function. Am J Transplant 2004; 4: 1019 1025. [5] Westermann J, Pabst R. Distribution of lymphocyte subsets and natural killer cells in the human body. Clin Investig 1992; 70: 539 544. [6] Mehling M, Brinkmann V, Antel J, et al. FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis. Neurology 2008; 71: 1261 1267. [7] Mehling M, Lindberg R, Kuhle J, et al. Oral fingolimod (FTY720) treatment reduces peripheral IL-17-producing TH17 cells in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: S234. [8] Lanzavecchia A, Sallusto F. Understanding the generation and function of memory T cell subsets. Curr Opin Immunol 2005; 17: 326 332. [9] Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol 2004; 22: 745 763. [10] Appay V, van Lier RA, Sallusto F, Roederer M. Phenotype and function of human T lymphocyte subsets: consensus and issues. Cytometry A 2008; 73: 975 983. [11] Bar-Or A. The immunology of multiple sclerosis. Semin Neurol 2008; 28: 29 45. [12] Mehling M, Lindberg R, Raulf F, et al. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis. Neurology 2010; 75: 403 410. [13] Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, et al. Interleukin-17 production in central nervous system- -infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008; 172: 146 155. [14] Kebir H, Ifergan I, Alvarez JI, et al. Preferential recruitment of interferon-gamma-expressing Th17 cells in multiple sclerosis. Ann Neurol 2009; 66: 390 402. [15] Brucklacher-Waldert V, Stuerner K, Kolster M, et al. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis. Brain 2009; 132: 3329 3341. [16] Kataoka H, Sugahara K, Shimano K, et al. FTY720, sphingosine 1-phosphate receptor modulator, ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibition of T cell infiltration. Cell Mol Immunol. 2005; 2: 439 448. [17] Foster CA, Howard LM, Schweitzer A, et al. Brain penetration of the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis. J Pharmacol Exp Ther 2007; 323: 469 475. [18] Coelho RP, Payne SG, Bittman R, et al. The immunomodulator FTY720 has a direct cytoprotective effect in oligodendrocyte progenitors. J Pharmacol Exp Ther 2007; 323: 626 635. [19] Deogracias R, Matsumoto T, Klein C, et al. FTY720 induces BDNF production in neuronal cell cultures. Neurology 2008; 70: A373. [20] Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 883 897. [21] Pham TH, Okada T, Matloubian M, et al. S1P 1 receptor signaling overrides retention mediated by G alpha i-coupled receptors to promote T cell egress. Immunity 2008; 28: 122 133. [22] Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173 1182. [23] Kovarik JM, Schmouder RL, Slade AJ. Overview of FTY720 clinical pharmacokinetics and pharmacology. Ther Drug Monit 2004; 26: 585 587. [24] Kovarik JM, Schmouder RL, Barilla D, et al. Multiple-dose FTY720: tolerability, pharmacokinetics, and lymphocyte responses in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2004; 44: 532 537. [25] Kovarik JM, Hartmann S, Bartlett M, et al. Oral-intravenous crossover study of fingolimod pharmacokinetics, lymphocyte responses and cardiac effects. Biopharm Drug Dispos 2007; 28: 97 104. [26] O'Connor P, Comi G, Montalban X, et al. FTY720 D2201 Study Group. Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study. Neurology 2009; 72: 73 79. [27] Comi G, O'Connor P, Montalban X, et al. FTY720D2201 Study Group. Phase II study of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: 3-year results. Mult Scler 2010; 16: 197 207. [28] Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. TRANS- FORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402 415. [29] Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. FREE- DOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387 401. [30] Scott LJ. : a review of its use in the management of relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs 2011; 25: 673 698. [31] Reynolds MW, Stephen R, Seaman C, Rajagopalan K. Persistence and adherence to disease modifying drugs among patients with multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 2010; 26: 663 674. [32] Kovarik JM, Dole K, Riviere GJ, et al. Ketoconazole increases fingolimod blood levels in a drug interaction via CYP4F2 inhibition. J Clin Pharmacol 2009; 49: 212 218. [33] Kovarik JM, Lu M, Riviere GJ, et.al The effect on heart rate of combining single-dose fingolimod with steady-state atenolol or diltiazem in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 457 463. 303