Praktický lékař a jeho úloha v transplantační medicíně The general practitioner and their role in transplant medicine M. Bouda I. interní klinika FN, Plzeň Abstrakt Úkoly praktického lékaře v transplantační medicíně (především v programu transplantací ledvin) jsou ve dvou oblastech: 1. Dárcovský program. Úlohou praktického lékaře je objasňovat význam orgánových transplantací při své práci v kontaktu s nejširší veřejností. Transplantační program je nutno podpořit i informováním veřejnosti o tom, že jsou dodržovány právní předpisy při odběru orgánů od zemřelých osob a že jsou orgány alokovány medicínsky správně a spravedlivě. Praktiční lékaři mohou také sehrát pozitivní roli při organizování příbuzenských transplantací ledvin - podpoří svým postojem významné rozhodnutí příbuzných. 2. Podílet se na ambulantní péči o transplantované nemocné. (Rozsah péče praktického lékaře závisí na konkrétních znalostech a zkušenostech.) V textu jsou uvedeny nejvýznamnější potransplantační komplikace, se kterými se může praktický lékař setkat, a na závěr jsou shrnuty nejdůležitější nežádoucí účinky imunosupresiv a významné interakce imunosupresiv s běžnými medikamenty. Klíčová slova: transplantace ledvin, komplikace po transplantaci, nežádoucí účinky imunosupresiv, lékové interakce, všeobecné lékařství Abstract The role of the general practitioner in transplant medicine (primarily in the program of renal transplantation) is a double one: 1. Donor program. It is the general practitioner s responsibility to explain the importance of organ transplantation to their patients in their everyday practice. The transplant program should also be supported by making the public aware of the fact that the legal procedures for organ harvesting from dead donors are strictly adhered to, and that the organs are allocated in a medically correct and just manner. The general practitioner can also play a positive role in arranging living related-donor transplantation by encouraging the potential relative donors to donate their organs. 2. Taking part in outpatient care of the transplant recipient. (The extent of care provided by the general practitioner depends on their specific expertise and experience.) The paper discusses the most important post-transplant complications the general practitioner may encounter, and provides a list of the most important side effects of immunosuppressives as well as major interactions of immunosuppressives with commonly used drugs. Key words: renal transplantation, post-transplant complications, side effects of immunosuppressives, drug interactions, general medicine. Úloha praktického lékaře v transplantační medicíně je podle mého názoru ve dvou oblastech. Prvním úkolem je podpora dárcovského programu, druhým podíl na ambulantní péči o transplantované nemocné (v textu půjde téměř výhradně o nemocné po transplantaci ledviny).
Úloha praktického lékaře v dárcovském programu Praktický lékař je v každodenním kontaktu s nejširší veřejností a jeho možnost působit na úroveň medicínských znalostí veřejnosti je největší ze všech lékařských oborů. V prvé řadě jde o srozumitelné (avšak kvalifikované) objasňování významu orgánových transplantací. Transplantace ledviny je léčbou volby terminální fáze nedostatečnosti ledvin ze dvou důvodů: 1. Je statisticky prokázáno lepší přežívání nemocných po transplantaci (ve srovnání s nemocnými léčenými dialýzou, kteří jsou čekateli na transplantaci ledviny), viz obr. 1. 2. Po transplantaci je lepší kvalita života, nežli při léčbě dialyzačními metodami. Lze to prokázat jednak pomocí dotazníků, nepřímým ukazatelem kvality života je i lepší pracovní schopnost nemocných po transplantaci a u fertilních žen možnost otěhotnět. (Těhotenství u dialyzovaných žen je raritní záležitostí.) Ostatní orgánové transplantace (játra, srdce) jsou metodou zachraňující život nemocným, kteří by v krátké době bez transplantace podlehli své chorobě. Transplantace nejsou experimentem, jsou rutinní metodou s velmi dobrými krátkodobými i dlouhodobými výsledky. Průměrná délka funkce transplantované ledviny je nyní více než 10 let, jednoroční přežívání nemocných po transplantaci ledvin je více než 90 % a jednoroční fungování ledvinných štěpů přesahuje 80 %. Uvádíme pro ilustraci naše výsledky z posledních let (obr. 2 a 3). Dále je důležité podpořit transplantace orgánů ze zemřelých dárců správným informováním o tom, že jsou dodržovány právní předpisy týkající se odběru orgánů a že jsou orgány alokovány příjemcům podle medicínských pravidel. Není možnost komerčního zneužití odebraných orgánů. Existují i kontrolní mechanismy zakotvené v těchto právních předpisech. Praktický lékař by měl vědět, že v České republice platí při odběru orgánu od zemřelého dárce legislativní pravidlo předpokládaného souhlasu. Lze odebírat orgány každé zemřelé osobě, která písemně za života nevyjádřila nesouhlas. Legislativní předpis (vyhláška) nevyžaduje od rodiny souhlas, ani informování rodinných příslušníků. (Podle mého názoru je však vhodné rodinu informovat.) Podobný systém jako v naší republice je na Slovensku, v Chorvatsku, Rakousku, Francii, Belgii, Portugalsku. Legislativní pravidlo předpokládaného nesouhlasu mají například ve Velké Británii, Irsku, Německu, Dánsku. Praktický lékař může sehrát pozitivní roli při organizování transplantací od žijících dárců (jde o termín zahrnující příbuzenské transplantace a
dárcovství nepříbuzných, s nemocným emotivně spřízněných osob). Užitečný může být dlouhodobý a dobrý vztah k rodině pacienta s nedostatečností ledvin. Mělo by se dostat do obecného povědomí, že výsledky transplantací od živých dárců mají lepší výsledky a důležité je i to, že odpadá někdy velmi dlouhé čekání na kadaverózní transplantaci. Riziko operace (nefrektomie) je pro dárce v dobře organizovaném centru nízké a dlouhodobě je stav dárců po operaci stejně dobrý, jako u ostatní srovnatelné zdravé populace. Na základě zkušeností ze zahraničí se v naší republice začínají prosazovat transplantace od žijících dárců v období, kdy nemocní s pokročilou chronickou nedostatečností ledvin ještě nevyžadují léčbu dialyzačními metodami. Výsledky takto prováděných transplantací jsou ještě lepší než výsledky transplantací od žijících dárců těm nemocným, kteří byli operováni v době, kdy jejich stav již vyžadoval dialyzační léčbu. Lze to vysvětlit tím, že transplantace dokáže zabránit rozvoji těch komplikací terminálního selhání ledvin, které nelze dostatečně účinně léčit dialyzačními metodami. Podíl praktického lékaře na ambulantní péči o transplantované nemocné Domnívám se, že péče o transplantované nemocné musí být řízena a z větší části zajišťována týmem transplantačního centra, a to i v době stabilizovaného stavu nemocného (tedy v období ambulantního sledování). Avšak nárůst počtu transplantovaných osob vede k tomu, že i lékaři v jiných oborech se stále více setkávají s těmito nemocnými (týká se to jak praktických lékařů, tak i specialistů v jiných oborech). Je proto nutné, aby se všeobecně zvyšovala informovanost o transplantační problematice. Důležitým principem je potřeba udržovat kontakt mezi specialistou a koordinujícím členem transplantačního týmu při řešení konkrétního problému nemocného. V tabulce 1 je výčet nejvýznamnějších časných a v tabulce 2 pozdních komplikací po transplantaci ledviny. Další text bude věnován jednotlivým nejdůležitějším komplikacím, se kterými se může praktický lékař setkávat. Infekční komplikace Pro praktického lékaře jsou infekční komplikace asi nejčastější příležitostí, jak se s transplantovaným nemocným setkat. Je užitečné si období po transplantaci z hlediska výskytu jednotlivých komplikací rozdělit do tří časových úseků: V prvním měsíci po transplantaci jsou nejčastější infekce močové, respirační, rané a bakteriémie z venózního přístupu. Obvykle nebývají oportunní infekce. Mezi 30. až 90. dnem po transplantaci je nejčastější příčinou teplot cytomegalovirová infekce. V období 2. až 6. měsíce se objevují další oportunní infekty (Pneumocystis carinii, Legionella, Listeria, Cryptococcus, Candida glabrata). Od 6. měsíce po transplantaci se u nemocných se stabilizovanou (nižší) úrovní imunosuprese vyskytují běžné infekce. Výjimkou jsou však nemocní s dlouhodobě vysokou úrovní imunosuprese, u kterých je vysoké riziko oportunních infektů i v tomto období. Diagnostika infektů u transplantovaných nemocných musí být ihned od začátku příznaků velmi aktivně vedena. Často je nutné použít invazivních metod (punkce, endoskopie). Platí to hlavně v období prvních 6 měsíců po transplantaci a u nemocných s vysokou úrovní imunosuprese. Diferenciální diagnostika je složitá, vyžaduje rozlišit nejen celou řadou infekcí, ale i poznat podobně probíhající akutní rejekční epizodu. Iniciální empirická antimikrobiální léčba (před obdržením bakteriologického nálezu) musí mít široké spektrum (musí etiologickou diferenciálně diagnostickou úvahu odrážet). Jen výjimečně by se měl praktický lékař snažit samostatně řešit infekční komplikace u transplantovaných-snad pouze v případě, že jde o nemocného ve stabilizovaném stavu, alespoň 6-12 měsíců po transplantaci, jedná-li se (podle klinického průběhu) o běžný infekt (většinou respirační), s mírnějším průběhem, s rychlým ústupem symptomatologie po zahájení léčby. I v těchto případech je však lepší konzultovat lékaře transplantačního centra. Kardiovaskulární komplikace Kardiovaskulární onemocnění jsou z hlediska dlouhodobých výsledků velmi významná, protože tato onemocnění jsou odpovědná za 50 % všech úmrtí po transplantaci ledviny. Arteriální hypertenze Vysoký krevní tlak je významnou příčinou aterosklerotických komplikací a je důležitým faktorem urychlujícím zhoršování funkce štěpu při chronické rejekci. Hypertenze postihuje 50-80 % nemocných po transplantaci ledviny. U našich pacientů má v dnešní době výrazný vztah
k imunosupresní léčbě cyklosporinem a tacrolimem. (V éře před cylosporinem byl výskyt daleko menší.) Další etiologické faktory jsou podobné jako u obecné populace. Je třeba připomenout, že obtížně korigovatelná hypertenze je důvodem k vyšetření možné stenózy renální tepny štěpu. Kritéria dobré korekce hypertenze se stále zpřísňují a u transplantovaných platí, že by žádoucí krevní tlak měl být ještě nižší, nežli u běžné populace nemocných s vysokým krevním tlakem. Za cílový krevní tlak považujeme hodnotu pod 130/85 mm Hg. Výběr antihypertenzní medikace se příliš neliší od toho, co je doporučováno pro běžnou populaci hypertoniků. K dosažení cílů při léčbě hypertenze je většinou třeba kombinace několika antihypertenziv. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) jsou dnes léčbou volby. Působí nefroprotektivně (nezávisle na snížení krevního tlaku - platí obecně u všech nefropatií), nadto byl prokázán příznivý účinek na průběh chronické rejekce. Lze využít i jejich schopnost ovlivnit občas se vyskytující potransplantační erytrocytózu. Je však nutné sledovat pozorně kaliémii (nebezpečí potencují další hyperkaliemizující vlivy-např. léčba cyklosporinem). Výrazněji se zhoršující renální funkce při zahájení léčby ACE-I budí podezření na stenózu tepny štěpu. Betalytika jsou rovněž vhodnou skupinou medikamentů a lze využít jejich schopnost snižovat mortalitu u kardiovaskulárně rizikových osob (kam patří i nemocní po transplantaci). Je potřeba myslet na kontraindikce (i relativní). Výběrem vhodného medikamentu (kardioselektivita, vnitřní sympatomimetická aktivita, vazodilatační efekt) lze nežádoucí projevy často překonat. Diuretika mohou mít příznivý efekt i tam, kde je hypertenze považována za rezistentní k léčbě. U thiazidových diuretik dochází ke zmenšení kalciurie, a tím k menším ztrátám kostní hmoty. (Opačný efekt na kalciurii mají kličková diuretika.) U transplantovaných nemocných, více než u obecné populace, je třeba více myslet na nežádoucí účinky - dnavé záchvaty a hyperlipoproteinémie. Blokátory kalciových kanálů jsou heterogenní skupinou. Základním principem podávání těchto medikamentů je užití léků s dlouhým biologickým poločasem nebo s řízeným uvolňováním. Nutno vědět, že mnohé mají farmakokinetické interakce s cyklosporinem (zvyšují jeho hladinu ). Nepříjemnou vlastností dihydropyridinových kalciových antagonistů je to, že potencují nežádoucí efekt cyklosporinu na gingivy (hyperplazie). Další skupiny antihypertenziv (imidazolinoví antagonisté, alfalytika) používáme až v kombinacích s ostatními základními skupinami hypotenziv. Při léčbě hypertenze mohou praktičtí lékaři sehrát významnou úlohu. Hyperlipidémie Hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie jsou dnes již nezpochybňovanou příčinou aterogeneze. Hyperlipidémie je u transplantovaných nemocných velmi častá. Celkem 60-80 % pacientů má závažnou hypercholesterolémii tito pacienti splňují kritéria pro léčebnou intervenci podle NCEP (National Cholesterol Educational Program-celostátní program boje proti ateroskleróze v USA). U transplantovaných je vysoký výskyt obecných příčin hyperlipidémie (věk, renální insuficience, diabetes, obezita, betalytika, diuretika) a dále se uplatňuje vliv imunosupresivcyklosporinu, sirolimu, kortikosteroidů. (Takrolimus nemá výrazněji vyjádřen nepříznivý účinek na lipidy.) Léčba by měla vždy zahrnovat dietní a další režimová opatření, ale častěji tato léčba nestačí a je nutná farmakoterapie. Hypolipidemika (statiny, fibráty) volíme podle převládajícího typu poruchy. Ze statinů preferujeme pravastatin a fluvastatin (nemají interakce s cyklosporinem), přibývá i zkušeností s atorvastatinem. Nepoužíváme pryskyřice, ani deriváty niacinu. Kostní nemoc po transplantaci Tato komplikace je důležitá proto, že je spojena s významnou morbiditou a mortalitou. Úbytek kostní hmoty po transplantaci zdůrazňuje změny již přítomné v předtransplantačním období. Je možné identifikovat rizikové skupiny nemocných. K identifikaci nejvíce rizikových nemocných slouží anamnestické údaje (pohlaví, věk, estrogenní deficit, předchozí onemocnění skeletu, léčba glomerulopatií kortikoidy v předdialyzačním období, stavy spojené s deficitem vitaminu D, deficit tyreoidálních hormonů) i objektivní vyšetření (denzitometrie, hladina parathormonu). Největší úbytek kostní hmoty je v prvních 6 měsících po transplantaci a souvisí s vysokými dávkami kortikosteroidů v časném potransplantačním období. Určitý negativní efekt byl prokázán i u cyklosporinu. Nejlepší antiresorpční efekt mají bisfosfonáty (například alendronát), účinné jsou i deriváty vitaminu D, dostatečný přísun kalcia a kalcitonin. Ženám v menopauze lze nabídnout i estrogenní substituci. Nádorová onemocnění u transplantovaných Nádorová onemocnění po transplantaci jsou častější, nežli je celkový výskyt v populaci. Souvisí to s imuno- supresivní léčbou. Nejvíce se na tomto zvýšeném výskytu podílejí kožní nádory (především bazocelulární a spinocelulární karcinomy), lymfomy a častější jsou rovněž nádory uropoetického systému. Naopak v populaci nejobvyklejší nádory (kolorektální tumory, tumory prsu, plic, prostaty) nejsou podle statistik u transplantovaných častější. Kožní nádory Předpokládá se u nich vztah k infekci Papilloma viry. Jejich výskyt závisí na úrovni a délce trvání imunosuprese, dále na intenzitě slunečního záření a na věku. Bazocelulární a spinocelulární karcinomy mají u našich nemocných invazivnější charakter. Z hlediska prevence je důležité co
nejvíce snížit expozici ultrafialového záření. Lymfomy Mají rovněž vztah především k úrovni imunosuprese. Příčinná souvislost s infekcí Ebstein-Barrové virem byl prokázán u větší části lymfomů. Prakticky důležité je to, že podávání virostatik (ganciklovir, acyklovir, valaciklovir) používaných k prevenci cytomegalovirové nemoci po transplantaci rovněž příznivě ovlivňuje výskyt lymfomů. Nádory uropoetického systému Častější výskyt Grawitzova nádoru, především ve vlastních afunkčních ledvinách, souvisí s obecnou vlastností tohoto nádoru vznikat v atrofických, nefunkčních, mnohdy druhotně cysticky změněných ledvinách. Vyšší výskyt nádorů urotelu (vývodných cest močových) souvisí s analgetickou nefropatií. Nejvýznamnější nežádoucí účinky imunosupresiv Pro práci každého lékaře pečujícího o transplantované je důležitá znalost nežádoucích účinků podávaných imunosupresiv. V tomto článku není uveden jejich kompletní seznam, ale jen ty prakticky nejdůležitější. V další části pak uvedeme i některé významné interakce. Cyklosporin A S projevy jeho toxicity se setkáváme nejčastěji, protože je nejvíce užíván (je základem většiny imunosupresních schémat) a má úzké terapeutické rozmezí - je malý rozdíl mezi dávkou toxickou a dávkou, která představuje nedostatečnou imunosupresi. Nefrotoxicita Je nejvýznamnější a diferenciálně-diagnosticky je při zhoršení funkce štěpu vždy uvažována. Podezření (vysoká hladina léku v krvi) je nutno obvykle potvrdit bioptickým vyšetřením. Tíže postižení je různá, od mírného zvýšení hladiny kreatininu až po selhání ledvin vyžadující dialýzu (obvykle není oligoanurie). Pravděpodobnost úpravy funkce ledvin je větší při takzvané akutní toxicitě cyklosporinu. Prokázaná toxicita je důvodem k úpravě imunosupresní léčby (což je v dnešní době snazší při větším výběru imunosupresních léků). Hypertenze Je významným nežádoucím účinkem, o vlivu toho léku na krevní tlak je více uvedeno výše o komplikacích po transplantaci. Hypercholesterolémie Je rovněž zmíněna výše. Hyperplazie gingiv Je velmi častou komplikací. Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu výrazně potencují tento nežádoucí efekt cyklosporinu. V léčbě lehčích případů se osvědčuje úzkostlivá péče o hygienu dutiny ústní, dále jsou zprávy o příznivém léčebném efektu azitromycinu (mechanismus účinku je nejasný), u některých nemocných je nutný stomatochirurgický zásah (odstranění hyperplastické sliznice). Těžké formy hyperplazie gingiv lze v dnešní době řešit převedením z cyklosporinu na tacrolimus. Kožní změny Hypertrichóza je u žen častou komplikací a svými psychickými důsledky značně zhoršuje kvalitu života. Je možno řešit převedením nemocných na tacrolimus. Vzácnějším nežádoucím efektem je akné. Hepatotoxicita Je méně častým nežádoucím projevem, je potřeba zvažovat celou řadu jiných příčin jaterního poškození. Někdy si vyžádá provedení jaterní biopsie. Metabolické změny Cyklosporin má diabetogenní potenciál, dále způsobuje hyperkaliémii, hypomagnezémii, hyperurikémii. Neurotoxicita Lze pozorovat střes končetin, neklid, vzácněji jsou pozorovány i případy těžšího postižení centrálního nervového systému. Azathioprin Při jeho podávání je třeba pomýšlet útlum kostní dřeně (projevuje se ve všech krevních řadách a u jednotlivých nemocných se poměr postižení krevních řad projevuje různě). Dále je častá hepatotoxicita. Kortikosteroidy Je třeba uvést především nepříznivý vliv na skelet (osteoporóza, aseptická kostní nekróza), diabetogenní účinky, aterogenní efekt (zprostředkovaný indukcí hyperlipidémie, ale i jinými mechanismy), kožní změny (akné, hirsutismus, striae), sklon k infekcím, především kvasinkovým, svalové atrofie a myopatie, kataraktu, trombogenní efekt, nejrůznější psychické změny (v nejtěžších případech až těžké psychózy), gastritidy a peptické
léze gastroduodenální, redistribuci podkožního tuku. Mykofenolát mofetil Nejčastější nežádoucí projevy se týkají gastrointestinálního traktu. Nauzea a průjmy jsou lehčím a obvyklým projevem, vážnější je vznik gastroduodenálních vředových lézí. Na těžší formy gastrointestinální toxicity je třeba myslet a včas provést potřebné diagnostické kroky. Úspěšným léčebným opatřením při lehčích formách může být snížení dávky či jeho rozdělení na více než dvě denní dávky. Druhou významnou skupinou jsou projevy myelotoxicity (leukopenie, trombocytopenie, anémie). Tacrolimus (= FK5O6) Je lék svým účinkem podobný cyklosporinu, rovněž nežádoucí účinky jsou podobné, ale v mnohém se liší. Diabetogenní účinek je výraznější, rovněž neurotoxicita má obvykle těžší projevy, méně je vyjádřen nepříznivý efekt na krevní tlak, lipidový metabolismus. Na rozdíl od cyklosporinu nemá kožní a slizniční nežádoucí účinky. Sirolimus (= rapamycin) U tohoto nového léku je nejzávažnější nepříznivý efekt na lipidový metabolismus a vznik leukopenie a trombocytopenie. Nejdůležitější lékové interakce imunosupresiv Důsledkem mnohých interakcí může být výrazně zvýšená toxicita imunosupresiv. Cyklosporin A, tacrolimus, sirolimus Cyklosporin a tacrolimus patří mezi takzvané kalcineurinové inhibitory a oba mají velmi podobné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti: 1. Mají velmi úzké terapeutické rozmezí. 2. Jejich metabolismus je charakteristický tím, že je mimořádná interindividuální a intraindividuální variabilita. Například: K dosažení terapeutické hladiny cyklosporinu je u jednoho nemocného potřeba denní dávky 100 mg a u jiného nemocného se stejnou hmotností 600 mg. Jiný příklad: Nemocný má v období prvních týdnů potřebnou denní dávku cyklosporinu 800mg, ale po roce od operace potřebuje dávku 250 mg denně. 3. S tímto již beztak komplikovaným metabolismem interaguje mnoho léků, které mohou hladinu kalcineurinových inhibitorů výrazně změnit. Hladinu zvyšují především azolová antimykotika (více ketokonazol a itrakonazol, méně flukonazol), makrolidová antibiotika (více erytromycin, méně klaritromycin, prakticky vůbec azitromycin), některá antihypertenziva ze skupiny kalciových antagonistů (dilthiazem, verapamil, nimodipin, nitrendipin, naopak hladinu cyklosporinu a tacrolimu prakticky neovlivňuje nifedipin, amlodipin, felodipin, isradipin), estrogeny, některé potraviny (například grapefruit). Méně výrazně zvyšují hladinu kalcineurinových inhibitorů i fluorochinolonová antibiotika, cisaprid. Hladinu cyklosporinu a tacrolimu snižují především rifampicin, antiepileptika (hlavně barbituráty). Při podávání výše uvedených medikamentů (zejména při zahájení léčby) je potřeba velmi pečlivě a frekventně kontrolovat hladinu kalcineurinových inhibitorů. Sirolimus působí sice jiným imunosupresním mechanismem, ale farmakokinetika je velmi podobná jako u kalcineurinových inhibitorů, a proto řada výše uvedených principů platí i pro toto nové imunosupresivum. Na tomto místě je vhodné se znovu zmínit o interakci mezi statiny a touto skupinou léků (cyklosporin A, tacrolimus, sirolimus). Tato imunosupresiva zvyšují hladiny lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a zvyšují tak pravděpodobnost závažných komplikací (rabdomyolýza). Je proto žádoucí používat spíše pravastatin či fluvastatin, neboť tyto dva statiny nemají metabolismus ovlivněný podáváním cyklosporinu (tacrolimu, sirolimu). Pokud bychom volili lovastatin, simvastatin a atovastatin, je nutné podávat jen nižší dávky (10 mg lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu). Azathioprin Je to mnoho let podávané imunosupresivum, které se již užívá v menší míře než kdysi, ale je a bude stále mnoho nemocných tímto medikamentem léčeno. Závažná je farmakokinetická interakce s alopurinolem. Azathioprin je metabolizován z větší části xantinoxidázou a blokáda xantinoxidázy alopurinolem zvyšuje hladiny azathioprinu 3x až 4x. To může způsobit fatální dřeňový útlum. Pokud se nelze této interakci vyhnout, je potřeba alespoň snížit dávku azathioprinu na třetinu až čtvrtinu. Podpořeno hlavním výzkumným záměrem Karlovy univerzity v Praze - Lékařské fakulty v Plzni Náhrada funkce ledvin dialýzou a transplantací č. 206032, 111400002.
Literatura: na vyžádání u autora MUDr. Mirko Bouda I. interní klinika FN Plzeň-Lochotín Alej Svobody 80 304 60 Plzeň