Hodnocení a léčba chronické nádorové bolesti MUDr. Irena Závadová, Domácí hospic Cesta domů Souhrn Bolest je jedním z nejobávanějších příznaků, který děsí onkologicky nemocné. Chronická nádorová bolest je komplexní povahy a dopad bolesti na nemocného může být v konečném důsledku skutečně zničující. Neléčená či nedostatečně léčená nádorová bolest zvyšuje morbiditu nemocných a výrazně zhoršuje kvalitu jejich života a může vést až ke změnám osobnosti. Vedení analgetické léčby představuje pro zdravotníky vždy velkou výzvu a to nejen kvůli multifaktoriální povaze bolesti samé, výrazné složce psychosociální, ale také kvůli četným nežádoucím účinkům, které s sebou analgetická léčba přináší. Kombinací farmakologických a nefarmakologických přístupů lze u většiny nemocných dosáhnout výrazné úlevy od bolesti. Klíčová slova nádorová bolest hodnocení bolesti žebříček WHO opioidy Summary Pain is one of the most dreadfull symptom for oncological patients. Chronic cancer pain is complex in nature and conseqences of undertreated pain could be devastating. Untreated or undertreated pain increases patients morbidity and worsens quality of their life, and finally even changing their personality. Comprehensive pain management is challenging not only because of multifactorial character of pain, its great psychosocial compoment but also because of many adverse effects analgetic therapy brings with. Complex use of farmacological and nonfarmacological analgesic modalities allows clinicians to achieve substantial pain relieve. The ultimate goal of the clinician is not a therapy of pain, but rather a therapy of the patient who suffers from pain. Chronická bolest
Co je to bolest - definice bolesti Bolest lze definovat na základě různých pohledů. Tři nejčastěji užívané definice jsou tyto: "Bolest je nepříjemný smyslový a pocitový zážitek multidimenzionálního rázu ve spojení se skutečným nebo hrozícím poškozením tkáně anebo je v termínech takového poškození popisován." 1 "Bolest je komplexní zkušenost, nikoli jednoduchý vjem, který vzniká jednoduchým podnětem; má fyzickou, psychologickou, sociální a spirituální složku." 2 "Bolest je to, co nemocný jako bolest popisuje." 3 Význam dělení bolesti na akutní a chronickou spočívá pochopení změn, které vznikají v organismu nemocného trpícího chronickou bolestí. Jako chronickou obvykle označujeme bolest, která trvá déle než 3 až 6 měsíců. Patofyziologický rozdíl mezi akutní a chronickou je dán periferní odpovědí organismu a změnami v centrálním nervovém systému, které jsou spuštěny dlouhodobým aferentním přetížením. Na rozdíl od akutní bolesti, jejíž význam je hluboce adaptivní a zaměřený na přežití organismu, dochází u chronické bolesti k mnohastupňovým změnám jak v periferním nervovém systému (PNS), tak i v centrálním nervovém systému (CNS). Chronická bolest vede ke změnám v PNS a CNS bez ohledu na primární etiologii. V důsledku těchto změn, které se odehrávají na úrovni receptorů i intracelulárních působků, vzniká stav centrální hypersenzitivity. Ten je zodpovědný za prolongaci a amplifikaci nociceptivní aktivity i ve chvíli, kdy je bolestivý periferní podnět přerušen. V konečném stavu pak můžeme vysledovat nevratné morfologické změny se ztrátou funkce inhibičních interneuronů v míše. Další změny se týkají vyšších nervových center a mohou významnou měrou ovlivňovat psychologické funkce včetně kognitivní odpovědi na bolestivé podněty. Chronická bolest v konečném důsledku může měnit osobnost nemocného. Bolest u nádorových onemocnění V době diagnózy nádoru trpí bolestí kolem 25 30 % nemocných, v terminálních stadiích pak téměř 75 90 % z nich. Hodnocení bolesti by proto mělo být jednoznačně součastí každého vyšetření u pacienta s nádorovým onemocněním. Mnoho nemocných je bohužel léčeno nedostatečně, v literatuře týkající se chronické
nádorové bolesti se uvádí až 43% 4. Nejdůležitější překážky v účinné analgetické terapii představují nesprávné či nedostatečné hodnocení bolesti a jejího dopadu na život nemocného a jeho blízkých, bohužel stále ještě strach z opiátů jak u zdravotníků tak i u nemocných, obavy z návyku, ale také procedurální "těžkosti". Hodnocení bolesti Základem pro vedení léčby bolesti je její zhodnocení. Již z výše uvedených definic bolesti je však patrné, že správné hodnocení bolesti může přinášet jisté obtíže. Zdá se to samozřejmé, ale k náležitému zhodnocení pacientovy bolesti je zcela zásadní vztah důvěry mezi lékařem a nemocným. Když se nemocný snaží popsat svou bolest, musí cítit, že lékař nebere jeho popis jako stěžování, ale jako samozřejmou součást hodnocení celkového zdravotního stavu. Bolest je vysoce subjektivní prožitek, neexistuje žádná laboratorní metoda, která by nám umožnila kvantifikovat bolest nemocného. Proto musí lékař věřit pacientovu popisu intenzity, kvality i časového průběhu jeho bolesti. Reakce zdravotníků typu to vás přeci nemůže tolik bolet mohou mít nedozírné důsledky pro vztah zdravotník - nemocný. V tabulce 1 jsou uvedeny klíčové momenty, které musíme mít na paměti. Na konci takového hodnocení bolesti by měl být jasný plán léčby bolesti, který je ve shodě s cíly nemocného. Pro hodnocení bolesti existují různé dotazníky, které umožňují vizualizovat či zprostředkovat potřebné údaje o bolesti. Mezi nejznámější a nejčastěji používané patří vizuální analogová škála, numerická škála nebo verbální škála bolesti, které slouží k popisu intenzity bolesti, viz obr. 1. Numerická škála používá číselné stupnice, kde 0 znamená žádnou bolest a 10 tu nejhorší bolest, jako si nemocný umí představit. Bolest v rozmezí 1 3 je označována jako mírná bolest, 4 6 jako středně silná a nad 6 jako silná bolest. Propracovanější dotazníky zaznamenávají kromě intenzity bolesti a její kvality také dopad na fungování nemocného, vztah bolesti nemocného k jeho denním aktivitám, rodině či práci. Ve světě i u nás se nejvíce setkáme se stručným dotazníkem bolesti (Brief Pain Inventory). Vždy, když hodnotíme bolest, musíme se zaměřit nejen na současnou bolest, ale též získat od nemocného popis průběhu jeho bolesti. Kdy se poprvé objevila, jak a čím byla léčena, jak léčba zabrala. Musíme se
vyptat na obvyklou bolest, nejhorší a nejmenší bolest, kterou nemocný zažil v posledním týdnu nebo alespoň posledních 24 hodinách, a také získat slovní popis bolesti (pálivá, bodavá, tupá, ostrá atd.). Důležitými údaji jsou klidové bolesti a bolest vázaná na pohyb. Rovněž nesmíme zapomínat, že je nutné aktivně vyhledávat a léčit nežádoucí účinky podávaných analgetik. A nesmíme opomentou ani fyzikální vyšetření a použít laboratorního vyšetření nebo zobrazovací metody tam, kde nám to pomůže v dalším rozhodovacím postupu a vedení léčby. U nemocných s omezenou komunikační schopností se musí lékař spoléhat na pomocné znaky, jako je například grimasování, reakce na manipulaci či popis pečujících/zdravotníků. Pro tyto nemocné byly vyvinuty speciální pomůcky na hodnocení bolesti, například dotazník pro dětské pacienty, pro nemocné s demencí, behaviorální škála bolesti (Behavioral Pain Scale) nebo pomůcka pro hodnocení nemocných v podmínkách ARO (Critical-Care Pain Observation Tool). Při hodnocení bolesti by si měl zdravotník utvořit také představu o dopadu bolesti na běžný život nemocného například na jeho pracovní schopnost, schopnost základní sebeobsluhy, vliv na rodinný či společenský život. Měl by se také zajímat o interpretaci bolesti nemocným či o význam, který bolest může pro nemocného a jeho nejbližší představovat. Rovněž spirituání či náboženské pozadí může ovlivňovat chápní bolesti a tedy i úspěch analgetické léčby. Teprve pak je hodnocení bolesti úplné. Bolest může mít pro různé nemocné různý význam a může tak výraznou měrou ovlivňovat vnímání bolesti a reakce nemocného na léčbu. Jinak se bude chovat a reagovat pacient, jehož nádor byl diagnostikován v rámci vyšetřování bolestivého stavu a jinak nemocný, který trpí bolestí způsobenou protinádorovou léčbou. Ne vždy s sebou musí bolest nést i utrpení. Stačí si představit nemocného se žlučníkovou kolikou, který sice má silnou akutní bolest, ale protože má velkou naději na úplné vyřešení obtíží, nemusí takový prožitek pociťovat jako utrpení. Stejně tak porodní bolesti obvykle rodička jako utrpení nevnímá. Pro správné vedení léčby chronické nádorové nemoci je dobře mít toto vše na paměti. Právě proto hovoříme o multidisciplinárním přístupu k léčbě nádorové bolesti.
Typy bolestivých stavů Stejně jako můžeme bolest definovat z různých úhlů pohledu, tak i dělení bolesti lze provést na základě různých faktorů - mechanismu vziku, časového průběhu či vztahu k základnímu onemocnění. Z hlediska mechanismu vzniku dělíme bolest na nociceptivní, neuropatickou a smíšenou. Nociceptivní bolest je vyvolána stimulací nociceptivních receptorů umístěných v somatických či viscerálních strukturách. Nociceptory jsou přítomny v kůži, vnitřnostech, svalech a pojivové tkáni. - Somatická bolest je obvykle dobře lokalizovaná, je popisována jako ostrá, bodavá, pulzující či tlaková. Příkladem je bolest po chirurgických výkonech nebo bolest z kostních metastáz. - Viscerální bolest je špatně lokalizovatelná, má tupý nebo křečovitý (kolikovitý) charakter. Je způsobena rozepětím, kompresí či infiltrací břišních či hrudních orgánů. Často bývají přítomny vegetativní projevy (pocení, nevolnost, zvracení, tachykardie apod.). Někdy je viscerální bolest přenášena do tzv. Haedových zón, povrchových dermatomů, které neodpovídají skutečné lokalizaci postiženého orgánů a mohou být i dosti vzdálené. Neuropatická bolest je důsledkem poškození periferních či centrálních nervových struktur. Tento typ bolesti popisují nemocní jako pálivý, ostrý či vystřelující. Příkladem této bolesti je bolest při míšní kompresi nebo bolest provázející diabetickou neuropatii. Kromě vztahu bolesti k možnému vyvolávajícímu mechanismu a vztahu k nádorovému onemocnění musíme zhodnotit bolest také vzhledem k jejímu časovému průběhu. Tradičně dělíme bolest na akutní a chronickou, přičemž za chronickou bolest považujeme tu bolest, jejíž trvání přesahuje 3 měsíce. Ovšem jak již bylo uvedeno výše, důležitější než samotná časová charakteristika je pro chronickou bolest důležitější změna ve struktuře i funkci periferního i centrálního nervového sytému s doprovodnými změnami ve vyšších nervových funkcích. I nemocní s jinak dobře kontrolovanou bolestí mohou mít epizody náhlého, prudkého
zhoršení bolesti, průlomovou bolest. Tímto termínem označujeme vzplanutí bolesti u nemocného, jehož bolest je jinak dobře zvládána analgetickou léčbou. Tuto průlomovou neboli epizodickou bolest můžeme dále rozdělit na bolest na konci dávkového intervalu, incidentální bolest (to je bolest způsobená například kašlem, pohybem nebo změnou polohy) a průlomovou bolest v užším slova smyslu. Pro průlomovou bolest je typické, že nemá zřetelný vyvolávající moment či mechanismus a její výskyt nelze předpovědět. Z praktického hlediska je výhodnější dělení bolesti podle vztahu k nádorovému onemocnění (viz tabulka 2). Rozlišujeme bolest způsobenou nádorem samým, bolest vyvolanou protinádorovou léčbou a bolest bez přímé souvislosti s nádorovým onemocněním, to jest vyvolanou jiným chronickým bolestivým onemocněním. K těmto třem základním skupinám lze přiřadit ještě čtvrtou skupinu, kterou tvoří nemocní s drogovou závislostí a pátou skupinu již představují umírající nemocní v pokročilých stadiích onkologických i neonkologických onemocnění. Příkladem z páté skupiny jsou pacienti s konečnými stadii orgánových selhání, která vedou k imobilizaci a muskuloskeletální bolesti z imobility nebo k rozvoji dekubitů. - 1. akutní bolest způsobená nádorem a/nebo jeho léčbou Do první skupiny patří nemocní s akutní bolestí způsobenou nádorovým onemocněním a/nebo jeho léčbou. Jde zhruba o 60 78 % všech nemocných s nádory. U části z těchto nemocných je bolest hlavním příznakem, který vede k diagnóze. Pro ně je pak jakákoliv bolest spojena se skutečnou či domnělou recidivou tumoru a nese s sebou velký psychologický náboj. Nemocní z této skupiny obvykle dobře reagují na analgetickou léčbu. Podskupinu tvoří nemocní s akutní bolestí vyvolanou léčbou; asi 20 25 % ze všech onkologických nemocných. Protože protinádorová léčba s sebou nese možné vyléčení, je tato bolest obvykle lépe léčitelná i lépe snášená. - 2. chronická nádorová bolest Druhou skupinu tvoří nemocní s chronickou nádorovou bolestí, která je důsledkem progrese nádoru nebo následkem protinádorové léčby. Je to skupina, která pro zdravotníky představuje opravdovou výzvu; jak diagnostickou, tak terapeutickou. Obvykle je nutné kombinovat jednotlivé analgetické léčebné postupy k dosažení
přijatelné kontroly bolesti. Ta je v čase obvykle progredující a také nežádoucí účinky analgetické léčby mohou nabývat na závažnosti. Podstatně větší roli zde hraje také psychosociální složka bolesti objevuje se celková bolest ( total pain ). Do hry vstupují pocity beznaděje, úzkosti, strachu ze smrti, osamělosti. To vše znásobuje utrpení nemocného a při nerozpoznání jednotlivých složek celkové bolesti vede ke zcela nedostatečné léčbě. Chronicita bolesti může narušovat spánek, zhoršovat koncentraci, snižovat chuť k jídlu a může vyvolávat klinický dojem depresivní poruchy. - 3. chronická nenádorová bolest u nemocných s onkologickou diagnózou Pacienti ze třetí skupiny jsou velmi rizikovou skupinou. Představují asi 3 10% onkologicky nemocných. Jsou nejvíce ohrožení tím, že budeme jejich bolest interpretovat podle již dříve stanovené diagnózy, jež sama o sobě vede k chronické bolesti. Může se pak stát, že léčba nebude dostačující. - 4. chronická bolest u nemocných s anamnézou drogové závislosti Čtvrtá skupin nemocných je vymezena jejich zkušenostmi s užíváním drog. Může jít jak o aktivně závislé, tak o dříve závislé nemocné. Je známo, že tito nemocní mívají nejčastěji nedostatečně zaléčenou bolest. Když si tito nemocní stěžují na bolest, může to být ze strany zdravotníků mylně interpretováno jako snaha o získání drogy. Část nemocných, kteří byli dříve závislí, je samozřejmě ve zvýšeném riziku recidivy závislosti. - 5. umírající nemocní Poslední skupinu představují umírající pacienti. Veškeré diagnostické a terapeutické postupy musí být zaměřeny na komfort nemocného, většinou od nich zcela ustupujeme. Účinná kontrola bolesti je důležitá nejem kvůli nemocnému samému, ale také kvůli pečujícím a kvůli zdravotnickému personálu, který může být při nedostatečně léčené bolesti a s ní spojeným utrpením prožívat silné pocity frustrace a selhání. Prioritou se stává pohodlí nemocného a do pozadí ustupují například obavy z nežádoucích účinků léků, rychlé titrace či vyšších dávek opioidů a pod. Syndromologie bolesti
V onkologii existují dobře definované bolestivé syndromy, jejichž znalost usnadňuje vedení léčby. Přehled nejčastějších syndromů je uveden v tabulce 3. Pokud je bolest projevem náhlé onkologické příhody (obstrukce či perforace dutého orgánu, zlomenina osového skeletu, syndrom horní duté žíly atd.) můžeme se řídit postupem přesně popsaným pro danou situaci (např. chirurgické řešení, podání kortikosteroidů, radioterapie atd.). Strategie léčby bolesti Silná, nekontrolovaná bolest představuje emergentní stav, který musí být řešen bezodkladně. Léčbu protinádorové bolesti dělíme na kauzální a symptomatickou. V praxi obě metody kombinujeme. Základem kauzální léčby je léčba zaměřená na odstranění či zmenšení nádoru ať již chirurgicky, chemoterapií, hormonální léčbou či radioterapií. Symptomatická léčba je zaměřena na ovlivnění vzniku, vedení a dalšího zpracování bolestivých podnětů. Symptomatickou léčbu dále můžeme rozdělit na léčbu farmakologickou a nefarmakologickou. Nefarmakologická léčba bolesti K nefarmakologickým postupům řadíme radioterapeutické výkony analgetické ozáření; indikací k paliativní radioterapii je například metastatické postižení skeletu, CNS, dále nádorové postižení jater, pankreatu, malé pánve nebo například lymfedém. Na možnosti využití této modality je třeby myslet včas a včas ji indikovat, protože může velmi příznivě ovlivnit kvalitu života nemocných. Bolest je nejčastější indikací k paliativní radioterapii. Dalšími nefarmakologickými postupy jsou ortopedické stabilizační výkony užívané při metastatickém postižení skeletu a neurochirurgické a neuroablativní výkony. Práce z několika posledních let významně mění pohled na invazivní nefarmakologické postupy. Periferní nervové blokády vedou k úlevě asi u 66% nemocných. Časné a včasné užití neurolýzy ganglion coeliacum, horního hypogastrického či lumbárního sympatického ganglia u nemocných s nádory dutiny břišní jednoznačně zlepšuje kontrolu bolesti, snižuje spotřebu opioidů, zlepšuje kvalitu života nemocných a neovlivňuje jejich přežívání 5,6. Podobné výsledky ukázala studie s použitím implantabilního intratékálního dávkovače u nemocných
s refraktorní nádorovou bolestí 7. V této studii dokonce měli nemocní s implantovaným dávkovačem statisticky významně delší přežívání. Invazivní nefarmakologické postupy lze využívat při jakémkoliv stupni bolesti. Měli by být součástí analgetické léčby a neměly by zůstávat jako prostředek poslední pomoci tam, kde selže farmakoterapie. Psychoterapie, behaviorální techniky, spirituální a pastorační péče, jež rovněž patří mezi nefarmakologické postupy, jsou bohužel ve značné míře opomíjeny a přitom mohou velkou měrou ovlivnit bolesti nemocného. Odpovědi, či alespoň hledání odpovědí na základní otázky po smyslu života, víry, utrpení, viny a naděje mohou nemocnému přinést zcela zásadní úlevu 8,9. Obzvláště tam, kde se léčba bolesti a utrpení nedaří tak, jak bychom si přáli, je důležité hledat pomoc a oporu i mimo tradiční medicínské postupy 10. Právě v tomto smyslu se používá termín celková bolest, který se snaží podchytit komplexitu bolestivých stavů. Farmakoterapie Východiskem pro farmakoterapii chronické nádorové bolesti se stal žebříček světové zdravotnické organizace (World Health Organisation, WHO) - viz obr. 2. S jeho pomocí lze dobře zvládat obvyklé typy nádorových bolestí u 70 90% nemocných. Vždy je však třeba mít na paměti, že u silné nádorové bolesti můžeme ihned zahájit léčbu "silnými" opioidy a přeskočit tak první stupeň žebříčku WHO. Někdy se proto hovoří spíše o výtahu, neboť ten nám dovoluje přesun z patra do patra s vynecháním některého z podlaží. Nověji se doporučuje používat označení opioidy na středně silnou bolest a opioidy na silnou bolest, abychom se vyhnuli označení slabé a silné opioidy. To má svůj praktický význam v tom, že nám umožňuje zahájit léčbu středně silné bolesti malou dávkou silného opioidu a vyhnout se použití tramadolu či kodeinu (viz níže). Základní pravidla, kterými bychom se měli řídit během vedení farmakologické léčby nádorové bolesti, jsou tato: - základním výchozím údajem je intenzita bolesti, jak ji vnímá nemocný - u trvalé nebo-li bazální bolesti podáváme analgetika v pravidelných intervalech tak, aby vznikla vyrovnaná hladina analgetika
- nesmíme zapomenout zajistit nemocného krátkodobě působícími analgetiky k potlačení průlomové bolesti - pomocné léky, takzvaná koanalgetika, můžeme přidávat na každém stupni žebříčku WHO podle předpokládaného mechanismu vzniku bolesti - komplexní léčba bolesti zahrnuje také prevenci a léčbu nežádoucích účinků podávaných analgetik - nedílnou součástí hodnocení a vedení léčby bolesti je hodnocení psychosociální složky bolesti (existenciální, spirituální a duchovní části) První stupeň 1. neopioidní analgetika První stupeň žebříčku WHO představují neopioidní analgetika. Jde o širokou skupinu léků, které mají kromě analgetického účinku také různě vyjádřený účinek antiflogistický. Do této skupiny patří především paracetamol, metamizol a nesteroidní analgetika (NSA): COX-neselektivní (cyklooxygenáza neselektivní) a COX-2 selektivní (cyklooxygenáza-2 selektivní). Chronické podávání této lékové skupiny nemocným s nádorovou bolestí s sebou nese určitá rizika. Hepatotoxicita paracetamolu je vyšší, než se dříve myslelo a výhody jeho podávání proti NSA nejsou zdaleka tak zřejmé. Maximální denní dávka paracetamolu byla například ve Spojených státech snížena na doporučení FDA ze 4 g na den na 2 g na den a nejvyšší jednotlivá dávka, kterou může tableta obsahovat byla snížena na 325 g 11. Rovněž doporučovaná kombinace paracetamolu s NSA pravděpodobně nepřínáší žádné výhody 12. Metamizol není vhodný pro dlouhodobé užívání pro vysoké riziko dřeňového útlumu. NSA v léčbě mírné nádorové bolesti jsou účinou skupinou analgetik. Je ovšem důležité pamatovat na možné nežádoucí účinky a kontraindikace jejich použítí. K těm nejvíce obávaným nežádoucím účinkům patří gastrointestinální (GIT) toxicita, která se významně zvyšuje při současné léčbě kortikosteroidy, a dále kardiotoxicita, nefrotoxicita a hepatotoxicita. COX-neselektivní NSA mají více vyjádřenu gastrotoxicitu. Vyšší riziko GIT toxiticity mají nemocní starší 60-ti let, nemocní s anamnézou vředové choroby gastroduodenální nebo nemocní, kteří konzumují více než 3 jednotky alkoholu denně. U nich preferujeme COX-2 selektivní NSA, případně COX-neselektivní spolu s blokátorem protonové pumpy. Kardiotoxicitou vaskulárními trombotickými příhodami - jsou ohroženi především nemocní se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Dnes je zřejmé, že nejde o vlastnost COX-2 specifických NSA, ale spíše o nežádoucí účinek různě vyjádřený u jednotlivých NSA bez ohledu na jejich selektivitu vůči cyklooxygenáze 13. Patrně nejbezpečnějším lékem z této skupiny je COX-neselektivní naproxen 14. Renální toxicita je vyšší u starších 60- ti let, u diabetiků, nemocných s ledvinnými nemocemi, u pacientů s mnohočetným myelomem nebo u dehydratovaných nemocných. Ti nemocní, kteří užívají nesteroidní antirevmatika, by měli být pečlivě sledováni a zhruba jedenkrát za 3 měsíce by měli mít provedenu kontrolu krevního tlaku, renálních parametrů, jaterních testů a test na okultní krvácení. Výhodou této skupiny léků je jejich dostupnost, rozmanitost lékových forem, obvykle dobrá tolerance nemocným a možnost kombinace s opioidy. Nevýhodou, kromě výše zmíněných nežádoucích účinků, je stropový efekt. To znamená, že po dosažení určité dávky již dále nedochází k zesilování analgetického účinku. NSA používáme také jako koanalgetika u pacienů s kostními metastázami nebo s podílem chronické nenádorové bolesti. U nemocných, u nichž nelze tuto skupinu léku využít, podáváme malou dávku opioidu a pomalu titrujeme do dosažení efektu. Druhý stupeň 2. opioidy na střední bolest Druhý stupeň analgetického žebříčku WHO představují v klasické podobě slabé opioidy, nebo lépe opioidy na střední bolest. Zatímco postup u mírné bolesti nebo u silné bolesti je poměrně jednoznačný, středně silná bolest může být terapeutickým oříškem. Léky používané na tomto stupni mají totiž stejné nežádoucí účinky jako léky používané na třetím stupni, mají stropový efekt a u části nemocných nemusí být vůbec účiné. Například jedna menší metaanalýza (415 nemocných, 5 jednotlivých dávek a dva několikadávkové pokusy) zabývající se účinností a bezpečností NSA a slabých opioidům neprokázala nadřazenost slabých opioidů vůči NSA. Ani kombinace těchto dvou skupin neukázala žádné výhody, naopak se statisticky významně zvýšil počet nežádoucích účinků 15. Ani další studie nevedly k jednoznačnému závěru o vhodnosti či nevhodnosti slabých opioidů. Někteří autoři se obávají, že druhý stupeň analgetického žebříčku může vést méně zkušené lékaře k opožděnému nasazení silných opioidů a tím k nedostatečné léčbě bolesti. Existují také studie, které dokládají větší účinnost, bezpečnost a toleranci silných opioidů použitých v malých dávkách jako léky první volby u nemocných v terminálních
stadiích onkologických onemocněnín 16. Do skupiny slabých opioidů patří kodein, dihydrokodein a tramadol. Jejich společným znakem je existence stropového efektu (viz NSA). Mají aktivní metabolity, jež jsou vylučovány močí a vyžadují tak redukci dávek při renální nedostatečnosti a určité opatrnosti u starších nemocných. Codein a dihydrocodein jsou v játrech metabolizovány na morfin. Asi 6 10 % evropanům chybí schopnost metabolizovat codein na morphin a u nich je pak codein a dihydrocodein neúčinný. Tramadol vyvolává ve větší míře než ostatní opioidy nevolnost, sedaci, ortostatickou hypotenzi a závratě. Také z těchto důvodů je méně vhodný pro starší nemocné 17. Protože část jeho účinku je vyvolána inhibicí zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, není vhodný do kombinace s většinou serotonergních léků a léků, které snižují práh pro vznik křečové aktivity (antidepresiva ze skupiny SSRI blokátory zpětného vychytávání serotoninu, SNRI - blokátory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a tricyklická antidepresiva) 18. Středně silnou bolest můžeme začít léčit malou dávkou opioidu jinak užívaného na silnou bolest. Třetí stupeň 3. opioidy na silnou bolest Třetím stupněm analgetického žebříčku WHO jsou silné opioidy. Dříve hojně používaný pethidin a pentazocin jsou dnes již považovány za obsolentní a neměly by vůbec být nemocným s chronickou nádorovou bolestí podávány. Opioidy inhibují excitační neurony dorsálních míšních rohů. Fyziologickým cílem opioidů jsou receptory spřažené s G-proteinem mí, kappa a delta. Dlouhodobé podávání opioidů vede k adaptaci desensitizci, downregulaci a internalizaci receptorů. Je zrychleno jejich odbourávání a naopak snížena jejich syntéza. Opakované podávání tak vede k fenoménu tolerance. Současně dochází k aktivaci pro-nociceptivního systému, jež vede ke snížení nociceptivního prahu. Tyto pochody, spolu s progresí nádorového onemocnění jsou důvodem pro zvyšování dávek silných opioidů u některých nemocných. V poznání těchto mechanismů spočívá pochopení rozdílu mezi tolerancí, fyzickou závislostí a psychickou závislostí. Tolerance tedy znamená, že k dosažení stejného analgetického účinku musíme podávat vyšší dávky léku. Fyzickou závislostí rozumíme vznik abstinenčních příznaků po náhlém vysazení opioidu: neklid, agitace, třes, nevolnost, zvracení. Psychická závislost je soubor chování, jež vede k vyhledávání opioidu pro jeho
neanalgetické účinky, typicky i přes to, že to ohrožuje zdraví a život uživatele. Skutečná psychická závislost se u nemocných s chronickou nádorovou nemocí vyskytuje nejvýše asi v 1% případů. Více ohrožení jsou nemocní, kteří užívají krátkodobě působící opioidy. Nežádoucí účinky opioidů Opioidy jsou velmi mocnou lékovou skupinou, bohužel mají i četné, různě vyjádřené nežádoucí účinky. I přes to patří mezi nejbezpečnější analgetika. Většina z nežádoucích účinků opioidů je předvídatelná a obvykle neohrožuje zdraví nebo život nemocného. Některé z nich po krátkém čase obvykle ustoupí (spavost, únava nebo nevolnost), další zůstávají po celou dobu léčby (zácpa). Některé odezní samy, jiné můžeme potlačit jinými léky. Časté nežádoucí účinky Při zahajování léčby "silnými" opioidy vždy dbáme na prevenci nauzey a zvracení (A - antiemetika), zajištění nemocného proti průlomové bolesti krátkodobě působícím opioidem (B - breakthrough pain) a prevenci zácpy (C - constipation). Nauzea a zvracení provázejí zahájení léčby nebo navyšování dávek opioidů až u 70% nemocných. Přístup by měl být preventivní. Nemocní, kteří jsou upozorněni na možnou nevolnost a kteří jsou poučeni o tom, že obvykle po pár dnech sama ustoupí, často ani nevyžadují podávání antiemetik. U ostatních volíme antiemetika, která ovlivňují dopaminergní receptory (haloperidol nebo metoclopramid). Zácpa, na rozdíl od nevolnosti, provází nemocné po celou dobu užívání opioidů. Opioidy obleňují peristaltiku, prodlužují čas průchodu střevního obsahu trávicí trubicí a zvyšují tak podíl resorbované tekutiny. K tomu se přidává nízký perorální příjem, celková slabost nemocných s nádory, mnohdy další konstipačně působící léky. Výsledkem je tuhá, obtížně vytlačitelná stolice. Ke zvládnutí zácpy musíme velmi často laxativa kombinovat. Výhodné bývají kombinace stimulačních laxativ (senna, bisacodyl) a osmotických laxativ (lactuloza, polyethylen glykol). Sedace, únava a ospalost se vyskytují téměř u všech nemocných při zahájení léčby nebo při navýšení dávek. Obvykle během 2 až 4 dnů zcela ustoupí. V tuto dobu by nemocný neměl řídit motorová vozidla. Pokud sedace neustupuje, můžeme nemocnému podat stimulancia například methylpenidát.
Méně časté a vzácné nežádoucí účinky Retence moči, pruritus, zhoršení kognitivních funkcí, děsivé sny nebo myoklonus patří mezi méně časté nežádoucí účinky opioidů. Obávaná deprese dechového centra je velmi vzácný nežádoucí účinek. Vyskytne se především tam, kde nemocný dostane nepřiměřeně vysoké dávky opioidů, a lze ji antagonizovat podáním naloxonu. Pro výběr vhodného opioidu pro konkrétního nemocného bohužel nemáme žádná vodítka. Existuje významná genetická variabilita, která vede k individuálním rozdílům v odpovědi na různé opioidy 19. V praxi tak často musíme volit podle zdravotního stavu nemocného (například schopnost polykat), jeho preferencí, případné renální nebo jaterní insuficience nebo posutupovat metodou terapeutických pokusů 20,21. Přehled nejčastěji používaných "silných" opioidů - morphin Je to čistý agonista mí receptorů, slouží jako základní lék pro srovnávací studie. Jeho nespornou výhodou je cena, dostupnost různých lékových forem (kromě injekční a tabletové retardované formy, lze magistraliter rozepsat tablety s krátkodobým účinkem, čípky, kapky) a tedy možnost podání podkožně, nitrožilně, nitrosvalově, ústy nebo rektálně. Je vhodný pro zahájení léčby chronické nádorové bolesti, protože se dobře titruje. Po dosažení analgetického efektu jej pak lze poměrně snadno přepočítat a nemocného převést na jinou lékovou formu s prodlouženým uvolňováním či jiný opioid s prodlouženým účinkem. U nemocných s renální insuficiencí musíme myslet na možnost hromadění účinných metabolitů s rozvojem závažných nežádoucích účinků. - fentanyl Dnes hojně předepisovaný především v náplasťové formě, která přináší velký komfort pro pacienta. Má o něco menší sklon vyvolávat zácpu a jeho metabolismus není ovlivňován renálními funkcemi. Nově je dostupný jako intranasální spray, bukální film nebo rychle rozpustné tablety - vše k léčbě průlomové bolesti. - oxycodon a hydrocodon Dostupné v našich podmínkách jen v tabletové formě. Jsou vhodné pro nemocné se zachovaným perorálním příjmem.
- buprenorphin U nás je pouze v náplasťové formě. Od výše uvedených se liší tím, že jde o parciálního agonistu mí receptorů. Obvykle se proto uvádí, že má "stropovou" dávku a další zvyšování nad tuto dávku nevede ke zvýšení analgetického účinku. Z praxe ale víme, že náplasti jsou velké a problémem je spíše na nemocného nalepit více náplastí obsahujících dostatečnou dávku buprenorphinu. Výhodou je jednoduché dávkovací schéma. Jeho dávkování není potřeba upravovat u nemocných s renální insuficiencí. Praktický postup při zahajování léčby "silnými" opioidy Jak je uvedeno výše, výběr konkrétního léku bohužel není jednoznačný. Léčbu sice můžeme zahájit i preparátem s prodlouženým uvolňováním, ale formy s krátkým poločasem se mnohem lépe titrují do dosažení efektu nebo závažných nežádoucích účinků. Lékovou formu volíme podle možností a preferencí nemocného. Zároveň preventivně podáme nemocnému na prvních několik dní antiemetika. Současně zahájíme léčbu laxativy, která by měla trvat po celou dobu užívání opioidů. Nemocným, kteří používají retardované formy opioidů, musíme předepsat opioid s rychlým nástupem k pokrytí průlomové bolesti. Jednotlivá dávka obvykle tvoří 10 až 20% (někdy až 50%) celkové denní dávky opioidu. Opačný postup je postupem non lege artis! Když není bolest dostatečně tlumena, navýšíme dávku o 30 až 50%. Pokud zároveň léčba působí závažné nežádoucí účinky, můžeme přejít na jiný opioid (rotace opioidů) nebo přidat koanalgetika a posílit léčbu nežádoucích účinků. Koanalgetika Koanalgetika tvoří heterogenní skupina léků. Jejich primární indikace je jiná než léčba bolesti a jejich použití je obvykle založeno na kazuistické zkušenosti. Doporučení pro podávání koanalgetik vycházejí často ze studií u nemocných s neonkologickými chorobami. Stejně jako u opioidů, platí pro koanalgetika hůře reprodukovatelná analgetická odpověď u konkrétního nemocného. Výhodou může být jejich neanalgetický účinek, například sedace u nemocného s insomnií. Jednotlivé skupiny koanalgetik jsou využívány v léčbě u výše uvedených specifických bolestivých syndromů. Ty nejčastěji používané jsou uvedeny dále. Stručný přehled možných indikací je v tabulce 4.
Glukokortikoidy Někteří autoři doporučují jako koanalgetikum první volby kortikosteroidy a to bez ohledu na předpokládaný mechanismus bolesti. Uplatňují se u nemocných s kostní bolestí, neuropatickou bolestí, lymfedémem, maligní střevní obstrukcí či metastatickém postižení CNS. Dávkovací schema není pevně dané, obvykle začínáme dávkou 4 24 mg dexamethasonu a rychle snižujeme až k dosažení nejnižší ještě účinné dávky. Pokud se efekt nedostaví během několika dnů, léčbu ukončujeme. Antidepresiva Analgetický účinek antidepresiv je nezávislý na jejich antidepresivním účinku. Účinné analgetické dávky bývají nižší než dávky užívané při léčbě deprese. Nejdéle používaná a dobře účinná jsou tricyklická antidepresiva. Nortripyltin či desipramin podávané na noc mohou představovat dobrou volbu. V našich podmínkách patří mezi nejčastěji předepisovaná antidepresiva citalopram, ovšem jako koanalgetikum se jeví o něco výhodněji inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu, jako například venlafaxin či duloxetin nebo bupropion, inhibitor zpětného vychytávávní noradrenalinu a dopaminu. Antikonvulziva K léčbě neuropatické bolesti se používají antikonvulziva. Gabapentin či pregabalin jsou nejtypičtějšími představiteli této skupiny. Někdy jsou předepisována novější antikonvulziva, jako je lamotrigin. Pro jejich použití však není dostatek důkazů. Bisfosfonáty Nemají analgetický účinek samy o sobě, ale stabilizací metastatických lézí mohou pomoci u kostní bolesti. Ostatní Ketamin je antagonista N-metyl D-aspartátového receptoru. Lze jej využít u nemocných s bolestí jež nereaguje na zvyšující se dávky opioidů. Není stanovené standardní dávkování. Butylscopolamin používáme u nemocných s maligní střevní obstrukcí ve snaze snížit sekreci trávicích šťav a omezit usilovnou peristaltiku trávicí trubice.
Také nesteroidní analgetika lze u některých nemocných využít jako koanalgetika, například u kostní bolesti. Jako koanalgetika se uplatňují také benzodiazepiny, myorelaxancia nebo psychostimulancia. Nově by se měly na našem trhu objevit preparáty obsahující kanabinoidy. Jde o léky působící na centrálně i periferně umístěné kanabinoidové receptory. Receptory označované CB 2 jsou exprimovány na buňkách imunitního systému a účastní se modulace neuroimunních procesů včetně zánětu a bolesti. Kanabinoidy mají mírné až střední analgetické účinky a mohou být užitečné u nemocných s jinak refrakterní nádorovou bolestí. Když se léčba bolesti nedaří Dobré kontroly bolesti se nám podaří dosáhnout u většiny nemocných. Tam, kde se léčba bolesti nedaří, bychom měli zvážit následující možnosti 22 : - zintenzivnit léčbu nežádoucích účinků tak, aby bylo možné navýšit léčbu opioidy - provést rotaci opioidu. Tato strategie může být velmi účinná právě z důvodů velké individuální variability odpovědi na jednotlivé opioidy. - přidání koanalgetik - využití nefarmakologických postupů Závěr Bolest je komplexní fenomén. Aby se léčba bolesti dařila, musí být v první řadě dobře zhodnocena. Přístup k léčbě bolesti by měl být multidimensionální a ne omezený pouze na farmakoterapii. Účinné kontroly bolesti se podaří dosáhnout u většiny nemocných s chronickou nádorovou bolestí. U nemocných, kde se nedaří bolest dostat pod kontrolu, bychom neměli váhat odeslat nemocného ke specialistovi - využít centra léčby bolesti. Bolestí trpí nemocní a jejich rodiny, ne nervová zakončení, a tak musíme mít na zřeteli, že léčíme nikoliv bolest, ale nemocného, který trpí bolestí. LITERATURA 1. American Pain Society. Principles of analgesic use in the treatment of acute pain and cancer pain. 4th ed. Glenview (IL): The Society; 1999.
2. McGuire DB. The multiple dimensions of cancer pain: a framework for assessment and management. In: McGuire DB, et al., editors. Cancer pain management. 2nd ed. Boston: Jones and Bartlett Publishers; 1995. p. 1-17. 3. McCaffery M, Pasero C.: Pain: clinical manual. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999. 4. Portenoy R.K.: Treatment of cancer pain. Lancet 2011; 377: 2236-47 5. Wong GY, Schroeder DR, Carns PE et al.: Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief, quality of life, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1092-9. 6. de Oliveira R, dos Reis MP, Prado WA: The effects of early or late neurolytic sympathetic plexus block on the management of abdominal or pelvic cancer pain. Pain. 2004 Jul;110(1-2):400-8. 7. Smith TJ, Coyne PJ.: Implantable drug delivery systems (IDDS) after failure of comprehensive medical management (CMM) can palliate symptoms in the most refractory cancer pain patients. J Palliat Med. 2005 Aug;8(4):736-42. 8. Bardia A, Barton DL, Prokop LJ et al.: Efficacy of complementary and alternative medicine therapies in relieving cancer pain: a systematic review. J Clin Oncol 2006; 24: 5457-64 9. Cassileth BR, Deefe FJ.: Integrative and behavioral approaches to the treatment of cancer-related neuropathic pain. Oncologist 2010; 15(suppl 2): 19-23 10. McClement S, Chochinov HM, Hack T et. al.: Dignity therapy: family member perspectives. J Palliat Med. 2007 Oct;10(5):1076-82. 11. FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure, 1/13/2011 http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/informationbydrugclass/ucm165107.htm 12. Purssell E.: Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen, with either drug alone Arch Dis Child. 2011; Dec 96: 1175-9 13. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: network metaanalysis BMJ 2011; 342-c 7086 14. Lyford J.: COX-2 inhibition is key to NSAID-related cardiotoxicity. J Am Coll Cardiol. 2008 Nov; 52: 1628-1636 15. Eisenberg E., Marinageli F., Birkhahn J.: Time to modify the WHO analgesic ladder? Pain Clin Updates, Vol. XIII, No. 5, Dec 2005
16. McNicol E, Strassels SA, Goudas L et al.: NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD005180. Review. 17. Savage R. Serious reactions with tramadol: seizures and serotonin syndrome. Medsafe Prescriber Update 2007. 28(1):11-13. 18. Rodriguez RF, Bravo L, Castro F, et al.: Incidence of weak opioid adverse events in management of cancer pain: a double-blind comparative trial. J Palliat Med 2007. 10(1):56-60. 19. Knotkova H., Fine PG., Portenoy RK.: Opioid rotation: the science and limitations of the equianalgesic dose table. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 426-39 20. Fine PG., Portenoy RK. Expert Panel on Evidence Review and Guidelines for Opioid Ratation. Establishing best practices for opioid ratition: conclusions of an expert panel. J Pain Symtom Manage 2009; 38: 418-25 21: Halačová M., Vrba I.: Metabolismus opioidů a jeho vliv na interindividuální variabilitu v odpovědi na léčbu. Bolest 2011, 14(4):186-94 22. Sláma O. Terapie chronické boelsti. In Sláma O., et al. Paliativní medicína pro praxi. Galén, 2007, s. 39-92.