Lékové profily MUDr. Martin Anders, Ph.D. Centrum pro léãbu a profylaxi afektivních poruch VFN a Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Anders M. Paroxetinum. Remedia 2003;13:294 301. Paroxetin se fiadí mezi antidepresiva ze skupiny inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu a patfií mezi nejãastûji pfiedepisované látky tohoto typu. Jde o dobfie sná ené antidepresivum se irok m spektrem úãinkû vãetnû anxiolytického pûsobení. Indikacemi jsou akutní, udrïovací a pokraãovací léãba depresivní poruchy rûzné závaïnosti, úzkostné poruchy (generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantnû-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie). Paroxetin prokázal v fiadû kontrolovan ch studií srovnatelnou úãinnost s tricyklick mi antidepresivy a jeho v hodou oproti této skupinû je lep í sná enlivost, absence kardiovaskulárních neïádoucích úãinkû a relativní bezpeãnost pfii pfiedávkování. Úãinnost a bezpeãnostní profil ovûfien v kontrolovan ch studiích u rûzn ch skupin nemocn ch jej fiadí mezi antidepresiva první volby nejen u tûlesnû zdrav ch pacientû, ale i v rámci léãby organické afektivní poruchy. Pfied zahájením léãby je nutné zohlednit interakãní potenciál paroxetinu, a zejména v znamnou schopnost inhibice jaterního cytochromoxidázového systému P-450, pfiesnûji jeho izoenzymu CYP 2D6, kter je dûleïit z hlediska biotransformace dal ích léãiv. Náhlé ukonãení léãby b vá spojeno se syndromem z vysazení a pacienti by mûli b t o této skuteãnosti náleïitû pouãeni. Vysazení léãby by mûlo b t uskuteãnûno v rámci postupného sniïování dávek v prûbûhu 3 4 t dnû. Klíãová slova: paroxetin inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu antidepresiva. Summary Anders M. Paroxetinum. Remedia 2003;13:294 301. Paroxetine is one of antidepressants from the class of inhibitors of serotonin re-uptake. It is one of the most frequently prescribed drug of this type. It is well tolerated and has a broad range of effects including the anxiolytic effect. It is indicated for the treatment of acute depressive disorders, for their maintenance therapy as well as an on-going therapy in cases of various degrees of severity, anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and social fobia). Paroxetine has similar efficacy as the tricyclic antidepressants which has been proved in a comparative clinical study, however, its advantage over the tricycles antidepressants is its better tolerability, absence of undesired cardiovascular adverse effects and relative safety in inadvertent overdosing. The efficacy and safety profile proved in controlled studies in various patient populations makes paroxetine the antidepressant of the first choice not only in patients who are physically healthy, but also in patients who are treated for an organic affective disorder. Prior to the treatment it is necessary to reflect the interactive potential of paroxetine, specifically its significant inhibition of the hepatic cytochromeoxidase system P-450, or more exactly the CYP2D6 isoenzyme, which is important for the biological transformation of other drugs. A rapid therapy termination is usually connected with the syndrome of sudden drug discontinuation and patients should be appropriately informed on this fact. The treatment should be discontinued by a gradual reduction of doses within a time period of 3 to 4 weeks. Key words: paroxetine serotonin re-uptake inhibitors antidepressants. Farmakologická skupina Paroxetin náleïí mezi perorálnû podávaná antidepresiva selektivnû inhibující zpûtné vychytávání serotoninu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor SSRI). Chemickou strukturou se li í od dal ích SSRI, tricyklick ch, tetracyklick ch, ale i jin ch v souãasné dobû dostupn ch antidepresivnû pûsobících látek. Chemické a fyzikální vlastnosti Paroxetin je fenylpiperidinové antidepresivum, chemicky se jedná o (-)-trans -4R-(p-fluorfenyl)-3S-[[(3,4 -methylendioxy)fenoxy]methyl]piperidin. Sumární vzorec: C 19 H 20 FNO 3 (paroxetin) C 19 H 20 FNO 3. HCl. 0,5 H 2 O (paroxetin hydrochlorid hemihydrát) Molekulová hmotnost: 329,37 (paroxetin) 374,84 (paroxetin hydrochlorid hemihydrát) PfiibliÏnû 1,138 mg hemihydrátu paroxetin hydrochloridu odpovídá 1 mg báze paroxetinu. Rozpustnost: 5,4 mg paroxetin hydrochloridu/1 ml vody. Paroxetin hydrochlorid hemihydrát je bíl prá ek tûïce rozpustn ve vodû, bez charakteristického zápachu, s teplotou tání v rozmezí 120 138 C. H N * * F O O O C 19 H 20 FNO 3 329,37 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec paroxetinu 294
Mechanismus úãinku Paroxetin v raznû a selektivnû inhibuje neuronální mechanismus zpûtného vychytávání serotoninu tím, Ïe antagonizuje serotoninov transportér. Jeho antidepresivní úãinky, úãinky pfii léãbû obsedantnû-kompulzivních a panick ch poruch jsou spojeny se schopností potenciace serotoninergní aktivity v centrálním nervovém systému. Paroxetin inhibicí aktivní membránové transportní aktivity zpûtného vychytávání serotoninu zvy uje koncentraci tohoto neurotransmiteru v synaptické tûrbinû [1,2], a prodluïuje tak jeho schopnost stimulovat serotoninové receptory jak postsynaptické, tak presynaptické. Inhibicí zpûtného vychytávání dochází také k zesílení serotoninergní neurotransmise [2,3,4] redukcí obratu neurotransmiteru mechanismem negativní zpûtnovazebné regulace [1]. Farmakodynamické vlastnosti paroxetin fluoxetin fluvoxamin sertralin citalopram escitalopram Obr. 2 Schéma mechanismu úãinku paroxetinu Paroxetin inhibuje zpûtné vychytávání serotoninu in vitro selektivnûji [5,6] a mohutnûji neï fluoxetin, sertralin, fluvoxamin [3,5,7] nebo clomipramin [6,8]. Paroxetin jen slabû inhibuje zpûtné vychytávání noradrenalinu [9,10,11] a dopaminu [1,9]. Receptorové vazebné studie ukázaly, Ïe paroxetin neinteraguje pfiímo [1] s centrálními neurotransmiterov mi receptory zahrnujícími α 1 -, α 2 - [3,7,12], β-adrenoreceptory [12], dopaminové D 2 - [3,7,12], serotoninové 5-HT 1 - [3] nebo 5-HT 2 - [3,7] a histaminové H 1 -receptory [2,3,7]. Paroxetin vykazuje velmi slabou afinitu k muskarinov m cholinergním receptorûm [2,3,7] a neinhibuje aktivitu monoaminoxidázy [9]. Tomu, Ïe neexistují interakce s postsynaptick mi receptory in vitro, odpovídají i v sledky studií in vivo, pfii nichï nedochází k útlumu centrálního nervového systému ani k hypotenznímu úãinku. V terapeutick ch dávkách paroxetin signifikantnû neovlivàuje psychomotorické funkce [13 19] a nemá signifikantní vliv na srdeãní frekvenci [8,13,15,20 22], hodnoty krevního tlaku [8,13,15,20 25] nebo parametry elektrokardiogramu [13,15,20 24]. Paroxetin nevyvolává epileptiformní aktivitu [20, 25] a nesniïuje záchvatov práh [5,25]. Podá-li se paroxetin v pokusu na zvífieti souãasnû s inhibitory monoaminoxidázy 0 10 000 20 000 30 000 Obr. 3 podle [81] Owens a kol., 2001 serotonin serotoninov receptor transportní protein pro serotonin Paroxetin blokuje zpûtné vychytávání serotoninu, resp. transportní protein pro serotonin (SERT), ãímï dochází k prudkému vzrûstu koncentrace serotoninu v interneuronálních synapsích a k následné aktivaci postsynaptick ch serotoninergních receptorû (5-HT 1 5-HT 7 ). presynaptické zakonãení Pomûr afinit (K i ) jednotliv ch SSRI k dopaminergnímu, noradrenergnímu a serotoninergnímu transportéru v lidském mozku poměr DA/5-HT poměr NA/5-HT 5-HT 1A E 5-HT 2 tûlo serotoninergního neuronu 5-HT 1A 5-HT 1D 5-HT 3 5-HT 4 Paroxetin, podobnû jako dal í antidepresiva ze skupiny SSRI, zv ením koncentrace serotoninu v synapsích umoï- Àuje stimulaci 5-HT 1A presynaptick ch autoreceptorû, coï pfiispívá k úãinnosti terapie, ale i vzniku neïádoucích úãinkû. synaptická tûrbina 5-HT 7 postsynaptická ãást neuronu nebo s tryptofanem, dochází, stejnû jako u ostatních SSRI, k rozvoji serotoninergního syndromu vyvolaného intenzivní stimulací serotoninov ch receptorû. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Paroxetin se po perorálním podání dobfie vstfiebává [26 28], pfiiãemï absorpce je nezávislá na pfiítomnosti potravy, tekutin nebo antacid [29,30]. Maximální plazmatické koncentrace (c max ) je dosaïeno v rozmezí 2 8 hodin po podání [21,30,31] a u zdrav ch dobrovolníkû se pfii dávkování 30 mg dennû pohybuje od 0,02 do 0,28 µmol/l [1,3]. RovnováÏn ch koncentrací v plazmû je dosaïeno asi za 7 14 dní po zahájení léãby a farmakokinetické parametry se bûhem dlouhodobé léãby nemûní [8,26,27,31]. RovnováÏné plazmatické koncentrace u mlad í populace depresivních nemocn ch dlouhodobû léãen ch 20 50 mg paroxetinu dennû se prûmûrnû pohybují od 0,13 do 0,31 µmol/l [32]. Plazmatická koncentrace paroxetinu nekoreluje s klinickou úãinností [11,24,30,33] ani s v skytem neïádoucích úãinkû [6,24, 30,33,34]. Distribuce Paroxetin je intenzivnû distribuován do tkání. Distribuãní objem je velk zejména díky lipofilnímu charakteru paroxetinu [26,28]. V plazmû zûstává jen 1 % celkového mnoïství paroxetinu a asi 95 % paroxetinu [26,36,38] se v plazmû váïe v terapeutick ch koncentracích na proteiny, proteinová vazba phenytoinu a warfarinu není paroxetinem ovlivnûna. 295
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PAROXETINU parametr ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 2 8 distribuãní objem V d (l/kg) 8,7 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 95 Malé mnoïství paroxetinu pfiechází do matefiského mléka v koncentracích podobn ch jako v plazmû a pfiená í se na plod laboratorních zvífiat. Biotransformace Paroxetin podléhá extenzivnímu firstpass metabolismu v játrech [26,27, 38,39]. Nejménû 85 % dávky paroxetinu je oxidováno na katecholové metabolity, které jsou dále methylovány a konjugovány na klinicky inaktivní glukuronidové a sulfátové [28,40] metabolity. Cestou cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6) probíhá hlavní metabolická cesta paroxetinu. Paroxetin silnû inhibuje 2D6 izoenzym hepatálního cytochromoxidázového systému P-450 [41 43]. Korelace mezi velikostí denní dávky a inhibicí CYP 2D6 je nelineární a vede k autoinhibici metabolismu paroxetinu samotného. In vitro studie prokázaly jen mírnou inhibici CYP 3A4, která není klinicky v znamná a pfii pozorování in vivo nebylo zaznamenáno farmakokinetické ovlivnûní metabolismu substrátu CYP 3A4 terfenadinu. Eliminace Paroxetin se vyluãuje pfieváïnû ve formû polárních konjugovan ch látek s rychlou eliminací. Vzhledem k jejich relativní farmakologické neúãinnosti je velmi nepravdûpodobné, Ïe by mohly potencovat terapeutick úãinek paroxetinu. Asi 64 % podané dávky se vyluãuje moãí, nezmûnûného paroxetinu se obvykle vylouãí ménû neï 2 %. PfiibliÏnû 36 % podané dávky se vyluãuje stolicí, pravdûpodobnû prostfiednictvím Ïluãi, z toho ménû neï 1 % pfiipadá na nemetabolizovan paroxetin. Vyluãování metabolitû je dvojfázové. Biologick poloãas eliminace Biologick poloãas eliminace je u zdrav ch osob pfiibliïnû 24 hodin [4,17,18, 19,30] (rozmezí 3 65 hodin) [9,26,28, 30]. Biologick poloãas eliminace mûïe b t prodlouïen u star ích jedincû [26,27,35,36], ale existuje zde v razná interindividuální variabilita [17,18,19, 26,31,35]. Tento parametr je prodlou- Ïen také u nemocn ch s tûï ím jaterním [2,28,36] nebo renálním [25,26,28,37] funkãním po kozením. hodnota biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 24 (3 65) celková clearance Cl tot (l/h) 0,5 1 Klinické zku enosti Paroxetin byl poprvé uveden do praxe v roce 1993. Od té doby byla provedena fiada klinick ch kontrolovan ch studií ovûfiujících jeho bezpeãnost a sná enlivost pfii léãbû rûzn ch psychick ch poruch. Depresivní poruchy Úãinnost paroxetinu byla ovûfiena v nejménû 6 placebem kontrolovan ch studiích. Jedním z nejstar ích publikovan ch sledování úãinnosti paroxetinu v léãbû depresivních poruch byla Byrneho metaanal za [44] studií léãby depresivních hospitalizovan ch nemocn ch. Laursen a kol. [45] porovnávali paroxetin s amitriptylinem v roce 1985 a konstatovali obdobnou úãinnost, av ak lep í sná enlivost paroxetinu. Claghornova dvojitû slepá studie [46], provedená v roce 1992 u nemocn ch se stfiednû tûïk mi a tûïk mi formami deprese, trvala 6 t dnû. Z tohoto experimentu vyplynulo, Ïe hlavním neïádoucím úãinkem paroxetinu je nauzea a zácpa. Ze studie odstoupilo 9 % pacientû léãen ch paroxetinem a 8 % ze skupiny placeba, coï ukázalo na dobrou sná enlivost. V dlouhodobé léãbû se ukázalo, Ïe paroxetin je úãinnûj í v prevenci relapsû v období del ím neï 1 rok [47]. V klinick ch sledováních bylo upozornûno také na anxiolytick úãinek paroxetinu u depresivních nemocn ch [48]. Byla téï rozpoznána schopnost léãby mírnit agitaci této skupiny pacientû. Paroxetin se v krátkodobé léãbû ukázal stejnû úãinn m a sná en m jako fluoxetin [49]. Tyto nálezy byly replikovány v roce 1998 Favou a kol. [50], ktefií konstatovali u ambulantních depresivních nemocn ch léãen ch paroxetinem (n = 55) a fluoxetinem (n = 54) srovnateln antidepresivní a anxiolytick úãinek pfii podobném profilu sná enlivosti léãby. Existuje mnoho rûzn ch studií ãi metaanal z, které potvrzují, Ïe paroxetin je minimálnû stejnû úãinn jako tricyklická antidepresiva, jako lofepramin [51], imipramin [52], amitriptylin [53] a clomipramin [54]. Paroxetin je v ak obecnû lépe sná en neï star í typy antidepresiv, jako je amitriptylin a clomipramin, a jeho podávání je spojeno s men ím pfiírûstkem hmotnosti léãen ch pacientû. Paroxetin byl shledán úãinn m a dobfie sná en m i v léãbû depresivních poruch u dûtí [55] v rámci otevfieného sledování 45 depresivních dûtí. U star ích pacientû trpících depresí je léãba paroxetinem ve srovnání s tricyklick mi antidepresivy srovnatelnû úãinná, ale lépe sná ená. Hutchinson a kol. v roce 1992 [56] koncipovali dvojitû slepou studii, ve které srovnávali léãbu paroxetinem a amitriptylinem u star ích pacientû v rámci primární péãe. Obû antidepresiva byla srovnatelnû úãinná. Rozdíl byl v ak v mnoïství neïádoucích úãinkû a vyznûl ve prospûch paroxetinu (amitriptylin 63 % vs 34 % paroxetin). Katona a kol. [57] provedli 8t denní dvojitû slepou studii se dvûma paralelními skupinami depresivních star ích nemocn ch trpících demencí. Srovnána byla léãba paroxetinem 20 40 mg/den vs imipramin 50 100 mg/den. I zde bylo V znam izoenzymû cytochromu P-450 z hlediska aktivity v metabolismu a zastoupení v jaterní tkáni CYP 2E1 CYP 3A CYP 1A2 CYP 2C CYP 2D6 podíl na metabolismu léčiv Obr. 4 podle [80] Shimada a kol., 1994 CYP 2D6 CYP 3A CYP 2C CYP 2E1? CYP 1A2 zastoupení v jaterní tkáni 296
zji tûno, Ïe obû antidepresiva vykazují srovnatelnou úãinnost. Paroxetin zpûsoboval ménû anticholinergních vedlej- ích neïádoucích úãinkû (paroxetin 6,1 %, imipramin 13,1 %) a ménû závaïn ch neïádoucích úãinkû (paroxetin 4,0 %, imipramin 8,1 %). Práce Kerra a kol. z roku 1992 [58] prokázala, Ïe u zdrav ch dobrovolníkû nedochází k redukci psychomotorick ch funkcí pfii podání paroxetinu v bûïn ch dávkách, coï je v hodou pfii pouïití u star ích pacientû, kde jsou rezervy funkãních schopností omezeny. Argumentem pro podávání paroxetinu u star ích jedincû je souãasnû i absence schopnosti indukce ortostatické hypotenze ve srovnání s tricyklick mi antidepresivy [45]. Pfii pouïití paroxetinu u adolescentû byla zvolena dávka 10 mg jednou dennû. Existují zde urãité farmakokinetické odli nosti a látka mûïe b t mlad ími jedinci rychleji odbourávána. Studie Findlinga a kol. [59] zkoumala úãinek u 30 depresivních adolescentû v rámci otevfieného sledování po dobu 8 t dnû. Byla zji tûna v raznû vysoká míra interindividuální variability. Clearance a exkrece moãí korelovaly s aktivitou CYP 2D6. U dvou jedincû do lo ke vzniku hypomanie a paroxetin byl vysazen. Vcelku v ak byla léãba u tohoto omezeného vzorku pediatrick ch pacientû dobfie sná ena. Dvojitû slepá studie s 275 adolescenty, ktefií trpûli stfiednû tûïkou a tûïkou depresí, srovnávala po dobu 8 t dnû léãbu paroxetinem (20 40 mg), imipraminem (s postupnou titrací na 200 300 mg) a placebem. Terapie paroxetinem vedla k signifikantnû v raznûj ímu zlep ení oproti placebu, ale léãebná odpovûì ve skupinû léãen ch imipraminem nebyla signifikantnû odli ná od placeba pro Ïádn Léãivé pfiípravky obsahující paroxetin registrované v âr 297
z mûfien ch parametrû deprese. Poãet ukonãení léãby pro neïádoucí úãinky byl 9,7 % a 6,9 % u paroxetinu, resp. u placeba, a 31,5 % u imipraminu [60]. Paroxetin v léãbû organické depresivní poruchy Léãba deprese pacientû se závaïn m somatick m onemocnûním nebyla v rozsáhlé mífie zkoumána. Existují v ak studie, které prokázaly, Ïe paroxetin vykazuje podobnou úãinnost jako tricyklická antidepresiva v léãbû organick ch depresivních poruch provázejících Parkinsonovu chorobu, demence rûzn ch typû, infekci HIV, karcinom prsu a revmatoidní artritidu. DÛleÏité je v ak upozornit na skuteãnost, Ïe u nemocn ch trpících ischemickou chorobou srdeãní léãen ch tricyklick mi antidepresivy mortalita v raznû vzrûstá [61]. Tesei a kol. [62] sledovali úãinnost a sná enlivost léãby paroxetinem (10 20 mg jednou dennû) po dobu nejménû 3 mûsícû u 65 ambulantních nemocn ch trpících Parkinsonovou nemocí a depresí. Pro neïádoucí úãinky ukonãilo léãbu 13 pacientû. PrÛmûrné skóre Hamiltonovy stupnice pro posuzování deprese pokleslo z 21,7 ±6,4 na 13,8 ±5,8 (p <0,001). Úãinek paroxetinu u pacientû po prodûlaném infarktu myokardu byl za dvojitû slep ch kontrolovan ch podmínek srovnáván s nortriptylinem [63]. Úãinnost byla srovnatelná, ale v skyt kardiovaskulárních neïádoucích úãinkû byl 2 % u paroxetinu a 18 % u nortriptylinu. Tak zvané preventivní podávání paroxetinu u tûchto nemocn ch prokázalo preventivní úãinky, a dokonce do lo ke sníïení rizika opakování infarktu myokardu. Existuje samozfiejmû mnoho hypotéz, jedním z moïn ch vysvûtlení, jak ukazují nejnovûj í studie, mûïe b t i ovlivnûní endoteliálního metabolismu NO [64]. Panická porucha Paroxetin je úãinn v léãbû pfiíznakû panické poruchy stejnû jako clomipramin, coï bylo prokázáno ve stfiednûdobé dvojitû slepé studii [65]. Léãba paroxetinem je lépe sná ena i v této skupinû nemocn ch, jak to ukázalo mnoïství pacientû, ktefií odstoupili z dûvodû neïádoucích úãinkû (clomipramin 19 %, placebo 9 %, paroxetin 7 %). Za optimální dávku je v této indikaci pova- Ïováno 40 mg dennû [66]. Generalizovaná úzkostná porucha Jednotlivá dávka od 20 do 50 mg paroxetinu byla shledána signifikantnû úãinnou v redukci symptomû generalizované úzkostné poruchy v podmínkách dvojitû slepé, randomizované, placebem kontrolované studie [67]. Pozitivní ovlivnûní nastupuje pfiekvapivû ãasnû, nûkdy jiï první t den léãby, coï potvrdila redukce skóre pfiíslu n ch faktorû Tab. 2 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY POPISOVANÉ U VÍCE NEÎ 10 % DEPRESIVNÍCH PACIENTÒ LÉâEN CH PAROXETINEM, AKTIVNÍMI KOMPARÁTORY (P EVÁÎNù TRICYKLICK MI ANTIDEPRESIVY) A PLACEBEM neïádoucí úãinek incidence (%) paroxetin aktivní komparátory placebo (n = 6 145) (n = 3 273) (n = 1 226) nauzea 22 14 11 bolesti hlavy 20 17 21 ospalost 16 16 6 sucho v ústech 14 32 7 nespavost 13 10 10 únava 12 11 6 pocení 11 11 3 poruchy ejakulace* 11 3 1 závratû 10 11 6 zácpa 9 13 5 tfies 9 10 2 Vysvûtlivky * procentuální v skyt korigovan k pohlaví probandû podle [12] v Hamiltonovû stupnici pro posuzování deprese. Sociální fobie Sociální fobie patfií mezi závaïné, dlouhodobû probíhající a zneschopàující psychické poruchy, postihující kolem 5 % populace. Stein a kol. [68] popsali ve v sledcích svého pozorování, Ïe pfii krátkodobé léãbû této poruchy 55 % z 91 pacientû léãen ch paroxetinem a 23,9 % z 92 uïívajících placebo se v závûru léãby velmi v raznû nebo znaãnû zlep ilo. Baldwin a kol. v roce 1999 [69] za dvojitû slep ch podmínek sledovali 12 t dnû 290 pacientû trpících sociální fobií, ktefií byli randomizováni na skupinu léãen ch paroxetinem (20 50 mg/den s moïností flexibilního dávkování) a placebem. Léãení paroxetinem vykázali v závûru sledování vy í poãet respondérû a signifikantnû vy í redukci skóre na Liebowitzovû kále symptomû sociální fobie ve srovnání s placebem. Úãinnost léãby lze nacházet pfii jejím dlouhodobûj ím vedení, coï je u této skupiny poruch vïdy Ïádoucí. V prûbûhu 36t denní studie relabovalo pfii léãbû paroxetinem 14 % nemocn ch oproti 39 % pacientû, kter m bylo podáváno placebo. Poãet respondérû mûfien stupnicí Globálního klinického dojmu byl pfii celkovém hodnocení paroxetin vs placebo 78 % vs 51 % [70]. Posttraumatická stresová porucha Otevfiená studie Marshalla a kol. [71] u pacientû trpících chronick m prûbûhem posttraumatické stresové poruchy prokázala úãinnost paroxetinu v redukci ve v ech tfiech symptomov ch trsech (asociaãní úzkost, depresivní a disociativní symptomy). Obsedantnû-kompulzivní porucha Ve studiích zkoumajících úãinnost [72] v závislosti na dávce se ukázalo, Ïe denní dávky 40 mg a 60 mg jsou úãinné v léãbû obsedantnû-kompulzivní poruchy, coï bylo zji Èováno poklesem skóre kály YBOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale). Jako nejúãinnûj í byla oznaãena dávka 60 mg/den. Pfii pokraãování 12t denního randomizovaného, dvojitû slepého sledování [73] se prokázalo, Ïe k redukci skóre YBOCS dochází je tû i v dal ím prûbûhu 6mûsíãní léãby. Paroxetin byl relativnû bezpeãn a úãinn pfii pouïití u dûtí trpících obsedantnû-kompulzivní poruchou. U 10 % tûchto dûtí vedla terapie k poruchám chování a hyperaktivitû [74], coï zhruba odpovídá mífie indukce hypomanick ch stavû ve studii s depresivními adolescenty Findlinga a kol. z roku 1999 [59]. Sucidiální tendence Montgomery a kol. [75] ve své metaanal ze zjistili, Ïe míra suicidiální aktivity v rámci Montgomeryho-Åsbergové stupnice pro posuzování deprese klesá signifikantnû pfii léãbû paroxetinem a je 2,8krát niï í pfii srovnání s aktivním komparátorem a 5,6krát niï í ve srovnání s placebem. Pfiedãasná ejakulace Ludovico a kol. [76] urãili paroxetin pro jeho ejakulaci oddalující vedlej í úãinek jako vhodn prostfiedek k ovlivnûní pfiedãasné ejakulace. Dávky 20 mg dennû jsou dostateãné pro vût inu pacientû. Prospûch z léãby je patrn 298
zhruba po 14 dnech kontinuální terapie. Tfii t dny po ukonãení léãby dochází k relapsu obtíïí aï u 90 % léãen ch. Zafiazení do souãasné palety léãiv Podávání paroxetinu je indikováno u depresí v ech typû, vãetnû lehk ch, stfiednû tûïk ch i tûïk ch, a také je vhodn u depresí, které jsou doprovázeny anxietou. Jak jiï bylo uvedeno, pfii léãbû depresí je úãinnost paroxetinu srovnatelná s ostatními antidepresivy; paroxetin v ak mûïe b t terapeuticky úspû n i u pacientû, ktefií na léãbu standardními antidepresivy nereagují. Nûkteré studie konstatují zlep ení stavu pacienta dokonce jiï po prvním t dnu léãby, ale v raznûj ího úãinku v porovnání s placebem je dosaïeno aï ve druhém t dnu léãby, podobnû jako je tomu v pfiípadû podávání jin ch antidepresiv. Potvrzena je i úãinnost paroxetinu v pokraãovací a udrïovací léãbû. Úãinnost a bezpeãnostní profil ovûfien v kontrolovan ch studiích u rûzn ch skupin nemocn ch jej fiadí mezi antidepresiva 1. volby nejen u tûlesnû zdrav ch pacientû, ale i v rámci léãby organické afektivní poruchy. Indikace Indikacemi jsou akutní, udrïovací a pokraãovací léãba depresivní poruchy rûzné závaïnosti, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantnû-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie (viz dále Dávkování). NeÏádoucí úãinky Paroxetin patfií mezi dobfie sná ená antidepresiva a jím zpûsobené neïádoucí úãinky jsou vût inou mírného charakteru a nenaru ují pacientûv bûïn reïim. Podobnû jako u jin ch látek typu SSRI dochází s pokraãující léãbou ke sníïení intenzity a frekvence v skytu neïádoucích úãinkû a ve vût inû pfiípadû není nutné léãbu z tûchto dûvodû pfieru it. Mezi nejãastûji pozorované neïádoucí úãinky u pacientû uïívajících paroxetin pfii klinick ch studiích patfií: nauzea, somnolence, pocení, tremor, astenie, sucho v ústech, insomnie, poruchy sexuálních funkcí, závraè, zácpa, prûjem a men í chuè k jídlu. Pocit sucha v ústech, obstipace a somnolence jsou pfii léãbû paroxetinem ménû ãasté neï pfii pouïití tricyklick ch antidepresiv (pfiehled viz tab. 2). Náhlé ukonãení léãby paroxetinem b vá spojeno se vznikem tzv. syndromu z vysazení (nejãastûji se projevuje následujícími pfiíznaky: závratû, nevolnost, bolesti hlavy, únavnost, pocení, chfiipkovité potíïe, nechutenství, parestezie, neudrïení rovnováhy, tfies, zv ená iritabilita, nespavost a dûsivé sny, senzorická hypersenzitivita, poruchy soustfiedûní, agresivita, suicidiální úvahy). Pfiíznaky vût inou odezní do 24 hodin po opûtovném zavedení léãby SSRI, neléãené trvají v prûmûru 7 14 dní. Pacienti by mûli b t o této skuteãnosti náleïitû pouãeni. Vysazení léãby by mûlo b t uskuteãnûno v rámci pozvolného sniïování dávek v prûbûhu 3 4 t dnû. Klinická praxe ukazuje, Ïe pfii léãbû paroxetinem nedochází k v raznému ovlivnûní pozornosti ani psychomotorick ch funkcí. Léãení nemocní by se v ak mûli vyvarovat fiízení motorov ch vozidel nebo obsluhování strojû, podobnû jako pfii uïívání jin ch látek ovlivàujících centrální nervov systém. Kontraindikace Paroxetin se nesmí uïívat pfii známé pfiecitlivûlosti na úãinnou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku v pfiípravku. Paroxetin se nesmí, stejnû jako vût ina antidepresiv, uïívat spoleãnû s inhibitory monoaminoxidázy (MAO). Léãbu paroxetinem je moïné zahájit aï po dvou t dnech od skonãení léãby inhibitory MAO. Léãbu inhibitory MAO lze zahájit aï po 2 t dnech od pfieru ení terapie paroxetinem. Paroxetin se nesmí uïívat souãasnû s tryptofanem. Lékové interakce Metabolismus a farmakokinetika paroxetinu mohou b t ovlivnûny aktivací nebo inhibicí enzymû podílejících se na biotransformaci léãiv zejména na úrovni jaterních enzymû P-450. Pfii podávání paroxetinu spoleãnû se znám mi enzymatick mi inhibitory (napfi. cimetidinem) je nutné peãlivû uváïit velikost dávky a podávat dávku co nejniï í. Podává-li se paroxetin spoleãnû se znám mi enzymatick mi induktory (napfi. s antikonvulzivy carbamazepinem, phenytoinem nebo s deriváty kyseliny valproové), není nutné upravovat bûïnû doporuãované úvodní dávkování. Pozdûj í úprava dávkování závisí na klinickém úãinku. Paroxetin sv m pûsobením inhibuje specifick izoenzym 2D6 jaterního enzymatického systému cytochromu P-450. Inhibice CYP 2D6 mûïe vést ke zv ení plazmatick ch hladin tûch látek, které se metabolizují prostfiednictvím zmínûného izoenzymu. Mezi jeho substráty patfií nûkterá tricyklická antidepresiva (napfi. nortriptylin, amitriptylin, imipramin a desipramin), fenothiazinová antipsychotika (napfi. perphenazin a thioridazin) a antiarytmika typu 1C (napfi. propafenon, flecainid a metoprolol). Pfii souãasném uïívání paroxetinu a pfiípravkû obsahujících extrakt tfiezalky teãkované (Hypericum perforatum) mûïe dojít ke zv ení serotoninergních úãinkû a vzniku neïádoucích reakcí. Ve studii s depresivními pacienty, ktefií uïívali lithium, nebyly pozorovány mezi paroxetinem a lithiem farmakokinetické interakce. ProtoÏe o kombinaci paroxetinu a lithia je k dispozici velmi málo údajû, souãasnému uïívání obou lékû je nutné vûnovat zv enou pozornost. V pozorování zab vajícím se interakcí paroxetinu a diazepamu nebyly prokázány v raznûj í zmûny ve farmakokinetice paroxetinu, které by u pacientû uïívajících obû léãiva souãasnû vyïadovaly zmûnu dávky paroxetinu. Paroxetin neprohlubuje psychomotorické zmûny vyvolané alkoholem, pfiesto se nedoporuãuje pfii uïívání paroxetinu konzumovat alkohol. Tûhotenství a laktace Studie provádûné na zvífiatech neprokázaly teratogenní ani selektivní embryotoxick úãinek, ale pfiesto je nutné konstatovat, Ïe není v souãasné dobû dostatek údajû o bezpeãnosti podávání paroxetinu v tûhotenství. Paroxetin se vyluãuje do matefiského mléka. Tûhotné a kojící Ïeny mohou paroxetin uïívat pouze v pfiípadû, Ïe oãekávan pfiínos léãby pfieváïí nad jejími pfiípadn mi riziky. Dávkování Doporuãená denní dávka paroxetinu u depresivních nemocn ch je 20 mg a u nemocn ch, ktefií nereagují nebo reagují nedostateãnû, je moïné dávku pozvolna zvy ovat o 10 mg dennû do maximálních 50 mg/den. Zlep ení stavu pacienta lze pozorovat uï po prvním t dnu, ale v raznûj ího úãinku b vá dosaïeno aï ve druhém t dnu léãby. Ranní uïívání paroxetinu nemá negativní vliv na kvalitu ani na délku spánku. Pacienti vût inou pozorují zlep ení spánku. Pfii souãasném uïívání krátkodobû pûsobících hypnotik nebyly hlá- eny Ïádné dodateãné neïádoucí úãinky. JiÏ bûhem prvních nûkolika t dnû léãby zmíràuje paroxetin deprese a doprovodné suicidiální sklony. Odli n postup se volí u obsedantnû- -kompulzivní poruchy, panické poruchy, sociální fobie, generalizované úzkostné poruchy a posttraumatické stresové poruchy. Pfii podávání paroxetinu nemocn m trpícím obsedantnû-kompulzivní poruchou je doporuãená denní dávka 40 mg, pfiiãemï se zahajuje 20 mg dennû a zvy uje kaïd t den o 10 mg. U nûkter ch pacientû dochází ke klinickému úãinku aï pfii zv ení dávky na maximálních 60 mg dennû. Paroxetin je úãinn pfii léãbû panické poruchy a agorafobie doprovázené panickou poruchou a zabraàuje jejich relapsu. Pfii léãbû panické poruchy se 299
Tab. 3 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ PAROXETIN REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Apo-parox por tbl flm 30 x 20 mg Apotex Kanada 30/144/03-C 2 roky 100 x 20 mg Parolex 20 20 x 20 mg A/S GEA Dánsko 30/317/02-C 3 roky 30 x 20 mg 60 x 20 mg 100 x 20 mg Parolex 40 20 x 40 mg 30/335/02-C 30 x 40 mg 60 x 40 mg 100 x 40 mg Remood 20 mg 30 x 20 mg Gedeon Richter Maìarsko 30/315/02-C 2 roky Seroxat 20 mg 20 x 20 mg SmithKline Francie, 30/490/96-C 3 roky 30 x 20 mg Beecham Velká Británie ukázala kombinace paroxetinu a kognitivnû-behaviorální terapie úãinnûj í neï kognitivnû-behaviorální terapie samostatná. Doporuãená denní dávka je 40 mg; její dosaïení se fiídí podobn mi pravidly jako pfii léãbû obsedantnû- -kompulzivní poruchy, av ak doporuãuje se zahájit dávkou 10 mg dennû, která se podle reakce pacienta zvy uje kaïd t den o 10 mg. Nízká úvodní dávka je vhodná zejména proto, aby nedocházelo ke zhor ení symptomatiky panického syndromu v dûsledku masivního obsazení serotoninov ch receptorû. Léãebn pfiístup k sociální fobii, generalizované úzkostné poru e a posttraumatické stresové poru e je obdobn. Pacient profituje pfii dlouhodobém uïívání mimo jiné z toho, Ïe nedochází k relapsûm tûchto úzkostn ch poruch. Doporuãená denní dávka je v této skupinû diagnóz 20 mg. U pacientû, ktefií nereagují na toto dávkování, je moïné dávku podle jejich reakce postupnû zvy ovat o 10 mg dennû aï do maximální dávky 50 mg/den. Z hlediska nástupu úãinku lze shrnout, Ïe antidepresivní úãinek nastupuje od 1. do 4. t dne léãby [15], pfiiãemï zlep ení naru eného spánku u tûchto nemocn ch nastává obvykle v prvním [77] aï druhém [78] t dnu. Ke zmírnûní obsedantnû-kompulzivních a panick ch pfiíznakû dochází aï v prûbûhu nûkolika t dnû kontinuálního podávání [12]. (viz tab. 3) Balení Literatura [1] KL, Clissold SP. Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. Drugs 1991;41(2):225 53. [2] Nemeroff CB. The clinical pharmacology and use of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor. Pharmacotherapy 1994; 14(2):127 38. [3] Meltzer HY. Paroxetine: a safe and effective once-daily oral antidepressant agent. Hosp Formul 1993;28(Suppl 3):4 13. [4] Tignol J. A double-blind, randomized, fluoxetine-controlled, multicenter study of paroxetine in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):18S 22S. [5] Boyer WF, Feighner JP. An overview of paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):3 6. [6] Nemeroff CB. Paroxetine: an overview of the efficacy and safety of a new selective serotonin reuptake inhibitor in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(Suppl 2):10S 17S. [7] Johnson AM. Paroxetine: a pharmacological review. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):15 24. [8] Hutchinson DR, Tong S, Moon CAL, et al. Paroxetine in the treatment of elderly depressed patients in general practice: a doubleblind comparison with amitriptyline. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):43 51. [9] Caley CF, Weber SS. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibiting antidepressant. Ann Pharmacother 1993;27:1212 22. [10] Raptopoulos P, McClelland GR, Jackson D. The clinical pharmacology of paroxetine in healthy subjects. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):46 8. [11] Kuhs H, Schlake H-P, Rolf LH, et al. Relationship between parameters of serotonin transport and antidepressant plasma levels or therapeutic response in depressive patients treated with paroxetine and amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1992;85:364 9. [12] Paroxetine product monograph (Paxil, SmithKline Beecham Canada), Rev 11/6/95, Rec 11/96. [13] Warrington SJ, Dana-Haeri J, Sinclair AJ. Cardiovascular and psychomotor effects of repeated doses of paroxetine: a comparison with amitriptyline and placebo in healthy men. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350): 42 4. [14] Hindmarch I, Harrison C. The effects of paroxetine and other antidepressants in combination with alcohol on psychomotor activity related to car driving. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):45. [15] Rickels K, Amsterdam J, Clary C, et al. The efficacy and safety of paroxetine compared with placebo in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1992;53( Suppl 2):30 2. [16] Dorman T. Sleep and paroxetine: a comparison with mianserin in elderly depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):53 8. [17] Dunbar GC, Claghorn JL, Kiev A, et al. A comparison of paroxetine and placebo in depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand 1993;87:302 5. [18] Claghorn JL, Kiev A, Rickels K, et al. Paroxetine versus placebo: a double-blind comparison in depressed patients. J Clin Psychiatry 1992;53:434 8. [19] Dunbar GC, Cohn JB, Fabre LF, et al. A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed out-patients. Br J Psychiatry 1991;159:394 8. [20] Edwards JG, Goldie A, Papayanni-Papasthatis S, et al. The effect of paroxetine on the electroencephalogram, electrocardiogram, and blood pressure. Acta Psychiatr Scand 1989;80 (Suppl 350):124. [21] Fabre LF. A 6-week, double-blind trial of paroxetine, imipramine, and placebo in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992; 53(Suppl 2):40 3. [22] Warrington SJ, Lewis Y. Cardiovascular effects of antidepressants: studies of paroxetine in healthy men and depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):59 64. [23] Kiev A. A double-blind, placebo-controlled study of paroxetine in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):27 9. [24] Duboff EA. Long-term treatment of major depressive disorder with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):28S 33S. [25] Boyer WF, Blumhardt CL. The safety profile of paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53 (Suppl 2):61 6. [26] Kaye CM, Haddock RE, Langley PF, et al. A review of the metabolism and pharmacokinetics of paroxetine in man. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):60 75. [27] Bayer AJ, Roberts NA, Allen EA, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in the elderly. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350): 85 6. [28] DeVane CL. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):13 20. 300
[29] Greb WH, Brett MA, Buscher G, et al. Absorption of paroxetine under various dietary conditions and following antacid intake. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):99 101. [30] Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):21 6. [31] Ghose K. The pharmacokinetics of paroxetine in elderly depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):87 8. [32] Meltzer HY. Paroxetine: a safe and effective once-daily oral antidepressant agent. Hosp Formul 1993;28(Suppl 3):4 13. [33] Tasker TCG, Kaye CM, Zussman BD, et al. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):152 5. [34] Jenner PN. Paroxetine: an overview of dosage, tolerability, and safety. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):69 80. [35] Lundmark J, Scheel Thomsen I, Fjord-Larsen T, et al. Paroxetine: pharmacokinetic and antidepressant effect in the elderly. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):76 80. [36] Dalhoff K, Almdal TP, Bjerrum K, et al. Pharmacokinetics of paroxetine in patients with cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:351 4. [37] Doyle GC, Laher M, Kelly JG, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in renal impairment. Acta Psychiatr Scand 1989; 80(Suppl 350):89 90. [38] Bannister SJ, Houser VP, Hulse JD, et al. Evaluation of the potential for interactions of paroxetine with diazepam, cimetidine, warfarin, and digoxin. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):102 6. [39] Krastev Z, Terziivanov D, Vlahov V, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in patients with liver cirrhosis. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):91 2. [40] Haddock RE, Johnson AM, Langley PF, et al. Metabolic pathway of paroxetine in animals and man and the comparative pharmacological properties of its metabolites. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):24 6. [41] Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK, et al. Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not in poor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:349 55. [42] Role of phenotyping in prevention of adverse effects related to drug metabolism variations not yet defined. Drugs Ther Perspect 1994;3:11 3. [43] Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Court MH, et al. Inhibition of alprazolam and desipramine hydroxylation in vitro by paroxetine and fluvoxamine: comparison with other selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1995;15(2):125 31. [44] Byrne MM. Meta analysis of early phase II studies with paroxetine in hospitalized depressed patients. Acta Psychiat Scand 1989;350 (suppl):138 9. [45] Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, le Fevre Honore P. Paroxetine in the treatment of depression a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1985; 71(3):249 55. [46] Claghorn JL. The safety and efficacy of paroxetine compared with placebo in a doubleblind trial of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl):33 5. [47] Montgomery SA, Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993;8(3):189 95. [48] Dunbar GC, Fuell DL. The anti-anxiety and anti-agitation effects of paroxetine in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):81 90. [49] Tignol J. A double-blind, randomized, fluoxetine-controlled, multicenter study of paroxetine in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):18S 22S. [50] Fava M, Amsterdam JD, Deltito JA, Salzman C, Schwaller M, Dunner DL. A double-blind study of paroxetine, fluoxetine, and placebo in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 1998;10(4):145 50. [51] Moon CA, Vince M. Treatment of major depression in general practice: a double-blind comparison of paroxetine and lofepramine. Br J Clin Pract 1996;50(5):240 4. [52] Claghorn JL, Feighner JP. A double-blind comparison of paroxetine with imipramine in the long-term treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):23S 27S. [53] Christiansen PE, Behnke K, Black CH, Ohrstrom JK, Bork-Rasmussen H, Nilsson J. Paroxetine and amitriptyline in the treatment of depression in general practice. Acta Psychiatr Scand 1996;93(3):158 63. [54] Montgomery SA. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of paroxetine versus tricyclic antidepressants in the treatment of major depression. Int Clin Psychopharmacol 2001;16(3):169 78. [55] Rey-Sanchez F, Gutierrez-Casares JR. Paroxetine in children with major depressive disorder: an open trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36(10):1443 7. [56] Hutchinson DR, Tong S, Moon CA, Vince M, Clarke A. Paroxetine in the treatment of elderly depressed patients in general practice: a double-blind comparison with amitriptyline. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4): 43 51. [57] Katona CL, Hunter BN, Bray J. A double-blind comparison of the efficacy and safety of paroxetine and imipramine in the treatment of depression with dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1998;13(2):100 8. [58] Kerr JS, Fairweather DB, Mahendran R, Hindmarch I. The effects of paroxetine, alone and in combination with alcohol on psychomotor performance and cognitive function in the elderly. Int Clin Psychopharmacol 1992;7(2):101 8. [59] Findling RL, Reed MD, Myers C, O Riordan MA, Fiala S, Branicky L, Waldorf B, Blumer JL. Paroxetine pharmacokinetics in depressed children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38(8):952 9. [60] Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40(7):762 72. [61] Cohen HW, Gibson G, Alderman MH. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricylic agents. Am J Med 2000;108:2 8. [62] Tesei S, Antonini A, Canesi M, Zecchinelli A, Mariani CB, Pezzoli G. Tolerability of paroxetine in Parkinson s disease: a prospective study. Mov Disord 2000;15(5):986 9. [63] Roose SP, Laghrissi-Thode F, Kennedy JS, Nelson JC, Bigger JT Jr, Pollock BG, Gaffney A, Narayan M, Finkel MS, McCafferty J, Gergel I. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease. JAMA 1998;279(4):287 91. [64] Lara N, Archer SL, Baker GB, Le Melledo JM. Paroxetine-induced increase in metabolic end products of nitric oxide. J Clin Psychopharmacol 2003;23(4):408 12. [65] Lecrubier Y, Judge R. Long-term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997;95(2):153 60. [66] Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel IP. Double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155(1):36 42. [67] Pollack MH, Zaninelli R, Goddard A, McCafferty JP, Bellew KM, Burnham DB, Iyengar MK. Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled, flexibledosage trial. J Clin Psychiatry 2001;62(5):350 7. [68] Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB, Pitts CD, Bushnell W, Gergel I. Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): a randomized controlled trial. JAMA 1998;280(8):708 13. [69] Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, Scharwachter I, Faure M. Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 1999;175:120 6. [70] Stein DJ, Versiani M, Hair T, Kumar R. Efficacy of paroxetine for relapse prevention in social anxiety disorder: a 24-week study. Arch Gen Psychiatry 2002;59(12):1111 8. [71] Marshall RD, Schneier FR, Fallon BA, et al. An open trial of paroxetine in patients with noncombat-related, chronic posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18(1): 10 18. [72] Wheadon DE, Bushnell WD, Steiner M. A fixeddose comparison of 20, 40 or 60 mg paroxetine to placebo in the treatment of obsessive compulsive disorder. Presented at the 32nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, 1993. [73] Steiner M. Long-term treatment and prevention of relapse in OCD with paroxetine. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatry Association, Miami, 1995. [74] Rosenberg DR, Stewart CM, Fitzgerald KD, Tawile V, Carroll E. Paroxetine open-label treatment of pediatric outpatients with obsessivecompulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38(9):1180 5. [75] Montgomery SA, Dunner DL, Dunbar GC. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5(1):5 13. [76] Ludovico GM, Corvasce A, Pagliarulo G, Cirillo-Marucco E, Marano A, Pagliarulo A. Paroxetine in the treatment of premature ejaculation. Br J Urol 1996;77(6):881 2. [77] Claghorn J. A double-blind comparison of paroxetine and placebo in the treatment of depressed outpatients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6 (Suppl 4):25 30. [78] Feighner JP. A double-blind comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed outpatients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6 (Suppl 4):31 5. [79] Souhrn údajû o pfiípravku. Datum poslední revize 7. 11. 2001 (ãíslo jednací 3223/01). [80] Shimada T, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414. [81] Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Secondgeneration SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001;50(5): 345 50. 301