Lidsk papilomavirus a nádory hlavy a krku

Lidsk papilomavirus a nádory hlavy a krku MUDr. Zdeněk Mechl, CSc. 1 ; MUDr. Zuzana Lovasová 2 1 Interní hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno, 2 Klinika radiaãní onkologie LF MU, MOÚ Brno Souhrn Mechl Z, Lovasová Z.. Remedia 2010; 20: 81 85. Vysoce rizikový lidský papilomavirus (HPV) se podílí na vzniku podskupiny karcinomů hlavy a krku, zvláště těch, které vyrůstají z jazykové nebo patrové tonzily. Nádory hlavy a krku spojené s HPV představují odlišnou skupinu těchto nádorů. Ve srovnání s ostatními nádory hlavy a krku, tj. bez vztahu k HPV, se vyznačují lepší prognózou. Současný výzkum se zaměřuje na zmírnění léčebné intenzity se záměrem snížit morbiditu spojenou s léčbou. Klíčová slova: lidský papilomavirus nádory hlavy a krku. Summary Mechl Z, Lovasova Z. Human papillomavirus and head and neck cancer. Remedia 2010; 20: 81 85. High-risk human papillomavirus (HPV) is implicated in the development of a subset of head and neck squamous cell cancers, especially those arising from the lingual or palatine tonsils. HPV-associated head and neck cancers respresent a different disease entity. They have a better prognosis compared with non-hpv-related head and neck cancers. Research efforts are now focusing on treatment deintensification to reduce treatment-related morbidity. Key words: human papillomavirus head and neck cancer. Karcinomy hlavy a krku byly v roce 2005 diagnostikovány u více neï 500 000 pacientû, z toho v Evropû u 100 000 nemocn ch. Nejãastûji jsou lokalizovány v dutinû ústní a hltanu, dále v hrtanu a nosohltanu. Epidemiologické studie zji Èují, Ïe u mlad ích osob ve vûku od 20 do 44 rokû dochází k nárûstu roãního v skytu orofaryngeálního karcinomu (v oblasti kofiene jazyka o 2,1 %, v oblasti patrov ch mandlí o 3,9 %), zatímco v skyt v jin ch lokalitách klesá [1]. ada epidemiologick ch a molekulárnû patologick ch studií dokazuje, Ïe se vznikem orofaryngeálního karcinomu (OPC) je etiologicky spojen vysoce rizikov lidsk papilomavirus (Human papillomavirus, HPV), zvlá tû typu 16. HPV a karcinomy oblasti hlavy a krku HPV se v lidské populaci vyskytuje bûïnû, ale pouze u malé skupiny infikovan ch osob dojde k v voji karcinomu. Vedle karcinomu ãípku dûloïního je karcinom hltanu nejãastûj í malignitou spojenou s HPV infekcí, zvlá tû vyrûstá-li nádor z kofiene jazyka nebo z patrové tonzily. První zprávy o vztahu HPV ke spinocelulárnímu karcinomu ORL oblasti pocházejí z roku 1985. Souãasné studie ukazují, Ïe nádory spojené s v skytem HPV pfiedstavují rozdílnou entitu tohoto onemocnûní s rozdílnou patogenezí a klinick mi rysy. Urãitá podskupina tûchto nádorû patfií mezi sexuálnû pfienosné [2]. Profil nemocného s orofaryngeálním karcinomem se bûhem posledních 20 let v raznû zmûnil. V minulosti toto onemocnûní postihovalo pfieváïnû star í osoby, manuálnû pracující, kufiáky a alkoholiky s fiadou pfiidruïen ch chorob. Jejich onemocnûní bylo typicky HPV negativní. V souãasné dobû je demografie odli ná. Osoby s nádorem orofaryngu jsou lidé mlad í, vzdûlaní, dobrého tûlesného stavu a postavení, nekufiáci a abstinenti a jsou ve velké vût inû HPV pozitivní. V skyt HPV pozitivních OPC se stále zvy uje a tento podtyp dnes pfiedstavuje vût inu novû diagnostikovan ch onemocnûní. V znam HPV u nádorû hlavy a krku byl v poslední dobû dokumentován v fiadû publikací. Dle Ryersona a kol. bylo v letech 1998 2003 v 39 registrech v USA identifikováno 44 160 karcinomû OPC potenciálnû souvisejících s HPV infekcí [3]. Licitrová referovala o v skytu a pfieïití karcinomû hlavy a krku spojen ch s v skytem HPV v 15 evropsk ch zemích [4]. Bylo analyzováno 29 265 dospûl ch osob, diagnostikovan ch v rozmezí let 1988 aï 2002. Hodnoceno dle vûkovû standardizované incidence, v skyt karcinomû HPV negativních byl vy í neï v skyt nádorû HPV pozitivních, a to v pomûru 3,8 vs. 2,5 na 100 000 let. Incidence HPV pozitivních skvamózních karcinomû hlavy a krku rostla více neï incidence karcinomû HPV negativních. Psyrriová tvrdí, Ïe podezfiení na spojení s HPV je nutno vyslovit u kaïdého OPC vyrûstajícího z jazykové nebo patrové tonzily, zvlá tû u jedincû bez anamnézy alkoholismu a koufiení [5]. V norské studii Mork dokazuje, Ïe séropozitivita HPV-16 je spojena se ãtrnáctinásobnû zv en m rizikem OPC [6]. Ve védské studii uvádí Hansson a kol., Ïe HPV infekce byla spojena se zv en m v skytem OPC [7]. Dle D Souzy jsou orální infekce HPV a séropozitivita HPV spojeny s v skytem orofaryngeálního karcinomu bez ohledu na historii konzumace alkoholu nebo tabáku [8]. Attner a kol. hodnotí HPV jako rizikov faktor pro OPC u 109 pacientû s karcinomem kofiene jazyka v letech 1998 2007. Ve védsku do lo k vzestupu v skytu HPV pozitivních OPC z 0,15/100 000 pacientorokû v letech 1970 1974 na 0,47/100 000 pacientorokû v letech 2005 2007. Prevalence HPV pozitivních karcinomû se zv - ila z 58 % z let 1998 2001 na 84 % v letech 2004 2007. Z karcinomû HPV pozitivních mûlo 86 % prokázánu pozitivitu HPV-16 [9]. V Kanadû se prevalence HPV-16 u orofaryngeálních karcinomû pohybuje v rozsahu 58 55 %, uvádí Shi a kol. [10]. D Souza zjistil ve studii s 5000 pacienty s nádory hlavy a krku HPV pozitivitu u 26 % z nich, z toho pacienti s OPC mûli HPV pozitivitu dokonce ve 36 %. U vût iny tûchto pacientû byla prokázána pozitivita HPV-16 [11]. Také Langer povaïuje infekci HPV za hlavní rizikov faktor pro vznik karcinomu hlavy a krku. Dle nûj orální infekce HPV, zvlá tû HPV-16, zvy uje riziko vzniku karcinomu hlavy a krku patnáctkrát aï padesátkrát [12]. Dle Gillisonové mûïe b t povaïována za hlavní rizikov faktor vzniku karcinomû hlavy a krku pfiítomnost HPV. Je spojen s rozdílnou, unikátní formou karcinomu; podobnû se pfii vzniku karcinomu nazofaryngu uplatàuje EBV [13]. Etiologie Z v sledkû epidemiologick ch studií lze vyvodit, Ïe nárûst v skytu OPC je spojen se zmûnou sexuálních praktik. Incidence OPC 81

séropozitivita HPV-16 znamená více neï ãtrnáctinásobné zv ení rizika v skytu orofaryngeálního karcinomu. Orální HPV infekce a séropozitivita HPV-16-L1 upozoràuje na moïnost orofaryngeálního karcinomu u pacientû, zvlá tû u tûch bez abúzu koufiení a alkoholu [18]. Graf 1 Celkové přežití pacientů s orofaryngeálním karcinomem dle stavu HPV a p16; podle [29] Psyrri, 2008. narostla za 30 let (1971 2001) o 3,9 % roãnû mezi bíl mi muïi i Ïenami mladého vûku (20 44 let), zatímco v jin ch anatomick ch oblastech hlavy a krku klesá. Séroprevalence herpes simplex-2 (markeru rizikového sexuálního chování) vzrostla o 30 %. Psyrriová uvádí vedle imunosuprese (pacienti po transplantaci) další rizikové faktory spojené se sexuálním chováním [5]: urãité sexuální praktiky (orální sex, orálnû-anální kontakt), vy í poãet sexuálních partnerû, HPV pozitivní anogenitální karcinom v anamnéze, muïi, jejichï Ïeny mají v anamnéze karcinom in situ nebo invazivní karcinom ãípku dûloïního, muïi infikovaní HIV. Etiopatogeneze Patologicky mají tonzilární léze spojené s HPV u mlad ích pacientû tendenci k v skytu nekeratinizujícího bazaloidního epitelu s charakteristick m imunofenotypem, kter je povaïován za odli n podtyp pro nádory hlavy a krku (El-Mofty). Nekeratinizující charakteristika epitelu je patrná v obou lokalizacích, kde je HPV zji - Èován (cervix a tonzily) a je spojována s kancerogenezí. HPV pozitivní nádory mají zfiejmû, na rozdíl od HPV negativních, rozdílnou genetickou charakteristiku a mechanismus patogeneze. Lidsk papilomavirus je DNA virus, kter zpûsobuje onkogenní transformaci hostitelské buàky. Genom nûkter ch DNA virû obsahuje geny, které kódují specifické virové proteiny. Tyto proteiny zpûsobují transformaci infikovan ch bunûk tím, Ïe modifikují velké skupiny bunûãn ch genû, u nûkter ch mûní jejich expresi, u jin ch funkãnû inaktivují nebo degradují jejich produkty. HPV kóduje proteiny E6 a E7, které se podílejí na transformaci hostitelské buàky. Protein E6 inaktivuje nádorov supresor p53, aktivuje telomerázu, inaktivuje inhibitor cyklin-dependentních kináz p16 INK4A a integruje s dal ími proteiny. Protein E7 inhibuje nádorov supresor Rb, inaktivuje inhibitory komplexû cyklin/cyklin-dependentní kináza p21 WAF1 a p27 KIP1, inhibuje signální dráhu TGF-β. Spoleãnû se tak proteiny E6 a E7 podílejí na posílení bunûãné proliferace, na zv ení replikaãní kapacity, na inhibici apoptózy, inhibici terminální diferenciace, zmûnû morfologie, zv ení genetické nestability a na získávání invazivního charakteru [14, 15]. Protein p16 Protein p16 má funkci nádorového supresoru. Vazbou na komplex cyklin D1 CDK4/CDK6 zabraàuje fosforylaci proteinu Rb. P16 je tedy inhibitor cyklin dependentní kinázy (CDK) a inhibicí Rb fosforylace reguluje transkripãní program bunûãné proliferace. Ztráta funkce proteinu p16 je pfiipisována koufiení. Exprese p16 u OPC byla opakovanû popsána u skupiny HPV pozitivních nádorû. Rb funguje jako negativní regulátor exprese p16 na úrovni transkripce. Exprese p16 u OPC definuje podskupinu HPV+ s pfiíznivou prognózou. Stav HPV v kombinaci s expresí p16 je uïiteãn pro klasifikaci biologicky odli n ch skupin, které mají odli n molekulární fenotyp [5, 16, 17]. Markery HPV infekce mohou upozor- Àovat na zv ené riziko orofaryngeálního karcinomu. Studie z Norska prokázala, Ïe Prognóza V řadě prací byla dokumentována pro HPV pozitivní pacienty lepší prognóza: HPV nádory lépe odpovídají na chemoterapii a chemoradioterapii. Pacienti HPV pozitivní mívají lep í celkov stav, jsou ménû anemiãtí a dostavují se v ãasnûj ím stadiu onemocnûní. U pacientû s HPV pozitivními nádory je prokázáno poloviãní riziko úmrtí ve srovnání s nemocn mi s nádory HPV negativními. HPV pozitivita je pro pacienty s OPC v znamn m prediktorem celkového pfie- Ïití. DÛkaz o tom, Ïe HPV pozitivní karcinomy jsou spojeny s lep í prognózou ve srovnání s pacienty stejného stadia HPV negativními, byl podán v fiadû prací [16, 18 23]. V tûchto studiích vedla HPV pozitivita k 60 80% redukci rizika úmrtí ve srovnání s nemocn mi, ktefií trpûli HPV negativními karcinomy a byli léãeni podobnû. Pfies v raznou heterogenitu populace pacientû je HPV pozitivita spojena s pfiíznivûj ími léãebn mi v sledky. Pacienti HPV pozitivní mají doloïeno v raznû del í pfieïití po chemoradioterapii ve srovnání s nemocn mi HPV negativními, niï í v skyt lokoregionálních recidiv, duplicitních malignit a úmrtí. Není ale rozdílu v procentním vyjádfiení vzdálen ch metastáz. Lep í v sledky HPV indukovan ch karcinomû jsou dány nepfiítomností kancerizace, pfiítomností wild-type p53 a intaktním apoptotick m mechanismem. Prokazují zv enou chemosenzitivitu a radiosenzitivitu. OPC HPV pozitivní se odli ují od ostatních OSCC (oral squamous cell carcinoma) rizikov mi faktory vzniku, klinickou charakteristikou, senzitivitou na léãbu a prognózou. V recentní metaanal ze uvádí Ragin 18% redukci rizika úmrtí v pfiípadû pacientû HPV pozitivních a 38% redukci rizika recidivy ve srovnání s pacienty HPV negativními [24]. V znam pro pfieïití byl omezen na HPV pozitivní OPC. U tûch je udávána 28% redukce rizika úmrtí a 49% redukce recidivy pfii srovnání s HPV negativními OPC. Ve studii Rischina a kol. byli novû diagnostikovaní pacienti stadia III a IV randomizováni pro kurativní radioterapii konkomitantnû s cisplatinou nebo tirapazaminem [25]. V podskupinû této studie byla provedena anal za pacientû s OSCC, ktefií byli vystaveni vy í dávce záfiení. HPV- -16/18 byl urãován hybridizací in situ, p16 82

byl zji Èován imunohistochemicky. Intenzita jaderného a cytoplazmatického barvení byla hodnocena stupni od jedné do tfií, kdy stupnû 2 a 3 byly povaïovány za pozitivní. Pro predikci pfieïití byl pouïit log-rank test a Coxova regresní anal za. Z 861 zafiazen ch nemocn ch ve studii mûlo 384 OPC a splàovalo vstupní kritéria. Materiál pro studii byl získán u 195 pacientû pro urãení HPV pozitivity a u 186 pacientû pro urãení p16 pozitivity. HPV pozitivita byla zji tûna u 54 ze 195 pacientû (28 %), p16 pozitivita byla prokázána u 107 ze 186 nemocn ch (58 %). Nádory HPV pozitivní byly spojeny s lep- ím dvoulet m pfieïitím pacientû v 77 % (p = 0,007) a s del ím FFS (failure free survival) v 75 %, (p = 0,035) ve srovnání s nádory HPV negativními. Podobnû p16 pozitivní nádory byly spojeny s lep ím dvoulet m pfieïitím, v 75 % (p = 0,0045), a s del ím FFS, v 72 % (p = 0,003), ve srovnání s nádory p16 negativními. Po rozãlenûní dle stadia, ECOG a PS mûli pacienti s HPV pozitivními nádory lep í pfieïití neï pacienti HPV negativní (HR 0,29) a nemocní p16 pozitivní mûli lep í pfieïití neï nemocní p16 negativní (HR 0,39). Pokud byly v sledky pacientû s HPV pozitivitou a p16 pozitivitou kombinovány, relativní HR pro pfieïití byly: HPV pozitivní/p16 pozitivní (45 pacientû, 26 %), HPV pozitivní/p16 negativní (3 pacienti, 2 %), HPV negativní/p16 pozitivní (58 pacientû, 33 %), HPV negativní/p16 negativní (67 pacientû, 39 %). V sledky potvrzují prognostick v znam stavu HPV u nemocn ch s orofaryngeálním karcinomem léãen ch chemoradioterapií; rovnûï pozitivita p16 identifikovala velkou skupinu nemocn ch se zlep enou prognózou. Populace HPV negativních a p16 pozitivních mûla taktéï lep í prognózu ve srovnání s HPV negativními/p16 negativními. Fakhry uvedl studii ECOG 2399, v níï pacienti s OPC dostávali indukãní léãbu paklitaxelem a karboplatinou, následovanou radioterapií s paklitaxelem. Za 39 mûsícû byla u pacientû HPV pozitivních zaznamenána 73% redukce rizika progrese a 64% redukce rizika úmrtí [26]. V dal ích studiích byli pacienti s OPC léãeni chirurgicky s adjuvantní radioterapií nebo bez adjuvantní radioterapie, nebo radioterapií s chirurgií nebo bez chirurgie [27]. Ve vût inû tûchto studií je uvádûno 5leté pfieïití 80 85 % u HPV pozitivních pacientû a 30 35 % u HPV negativních pacientû. Gillisonová uvádí, Ïe prospûch je zfiejmû nezávisl na specifické standardní terapii. Je tedy otázkou, zda musí b t pacienti HPV pozitivní vystaveni agresivní terapii, která v raznû zvy uje morbiditu. Pfiíznivá prognóza pro HPV pozitivní pacienty vyïaduje potvrzení v klinick ch studiích, které by zafiadily dostateãn poãet Tab. 1 pacientû a poãítaly by i s dal ími pfiíãinami vãetnû koufiení. V randomizované studii fáze III uvedla Gillisonová zámûr zhodnotit spojení stavu HPV s pfieïitím pfii srovnávání standardní frakcionace radioterapie a cisplatiny (100 mg/m 2 den 1, 22 a 43) s akcelerovanou frakcionací a cisplatinou (100 mg/m 2 den 1 a 22) [13]. Dvouleté celkové pfieïití a PFS (progression-free survival) pro pacienty HPV pozitivní a negativní byly urãeny s 95% konfidenãním intervalem (CI) metodou Kaplan-Meyera a srovnáním s log-rank testem. HR pro OS/PFS srovnávající HPV pozitivní a negativní OPC byly po úpravû dle léãby, vûku, stadia T a N, koufiení (více neï 20 balení cigaret roãnû) urãeny Coxov m modelem. THS (tumor HPV status) byl hodnotiteln v 73 % pfiípadû (317/433), 60,6 % bylo HPV-16 pozitivních. Pfii mediánu sledování 4,4 roku mûli HPV pozitivní nemocní lep í celkové pfieïití (p < 0,0001; za 2 roky 87 % vs. 67,2 %) a PFS (p < 0,0001; za 2 roky 71,9 % vs. 51,2 %). U pacientû OPC HPV pozitivních do lo k 59% redukci rizika úmrtí (HR 0,412) a k 46% redukci rizika progrese nebo úmrtí (HR 0,54). Duplicitní nádory byly mezi pfiípady HPV pozitivními ménû ãasté. Závûrem Gillisonová hodnotí, Ïe stav HPV je u pacientû s OPC, ktefií dostali standardní chemoterapii, v raznû spojen s celkov m pfieïitím a PFS. HPV by mûl b t stratifikaãním faktorem ve v ech klinick ch studiích OPC. Biologické důvody pro zlepšení přežití HPV pozitivních pacientů nejsou zcela jasné, ale zdá se, že jsou multifaktoriální. Gillisonová uvádí [28]: 1. Ve dvou prospektivních klinick ch studiích bylo pozorováno, Ïe pacienti HPV pozitivní mají v raznû zlep enou odpovûì na chemoterapii ve srovnání s pacienty HPV negativními. 2. Pacienti s HPV pozitivními nádory mají men í riziko duplicitních malignit. 3. Stav HPV inverznû koreluje s nûkter mi prognostick mi biomarkery, jako je koufiení, vysok EGFR, mutace p53. Dnes je jisté, Ïe ve zvût ující se podskupinû karcinomû hlavy a krku hraje v znamnou roli HPV, zvlá tû typu 16. Zatímco v skyt karcinomû hlavy a krku ve spojení s koufiením a alkoholem se sniïuje, incidence spojená s pfiítomností HPV se zvy uje paralelnû se sexuálními zvyky, které vedou k virovému pfienosu. Hodnocení HPV ve spojení s expresí p16 je uïiteãné pro stanovení prognózy. Klinicko-patologické korelace (dle Psyrriové) uvádí tab. 1 a graf 1 [29]. Léãebné strategie HPV pozitivních karcinomû hlavy a krku Zji tûní, Ïe HPV hraje v znamnou roli v kancerogenezi, stimulovalo v zkum léãebn ch strategií, které by vedly k redukci incidence a mortality nádorû hlavy a krku spojen ch s v skytem HPV. ProtoÏe HPV pozitivní OPC tvofií rozdílnou entitu onemocnûní s lep í prognózou neï HPV negativní OPC, nastal ãas k provedení studií zamûfien ch na stanovení optimální terapie jak pro pacienty HPV pozitivní, tak pro nemocné s nádory HPV negativními s p16 jako stratifikaãním faktorem. HPV pozitivní OPC se odli ují od ostatních karcinomû orofaryngu rizikov mi faktory svého vzniku, klinickou charakteristikou, citlivostí na léãbu a prognózou. Pacienti s HPV pozitivními OPC mají v raznû del í pfieïití po chemoradioterapii ve srovnání s pacienty HPV negativními. Jednou z pfiíãin je niï í v skyt lokoregionálních recidiv a sekundárních malignit. KLINICKO-PATOLOGICKÉ KORELACE STAVU HPV A p16 I. HPV nízké, p16 nízké hor í prognóza II. HPV pozitivní, p16 negativní III. HPV pozitivní, p16 pozitivní podle [29] Psyrri, 2008 hor í odpovûì na první léãbu koufiení v anamnéze vy í T vy í procento místních recidiv niï í stadia TNM lep í celkové pfieïití niï í procento místních recidiv niï í T, vy í N nekufiáci nízce diferencovan karcinom 83

Vzhledem k lep ím v sledkûm pfieïití HPV pozitivních OPC pfii pouïití standardní chemoradioterapie s cisplatinou je úãelné zváïit v voj ménû intenzivního reïimu, kter sníïí akutní i pozdní toxicitu, a to pfii zachování stejn ch léãebn ch v sledkû; jde o reïimy s ménû intenzivní konkomitantní chemoradioterapií nebo o bioradioterapii nebo jen o radioterapii samotnou. Faktory, které je nutno brát v úvahu: Koufiení je markerem odpovûdi pacientû s HPV pozitivitou na terapii. Pacienti p16 pozitivní mají lep í prognózu. Pacienti HPV pozitivní mají del í pfieïití, mohou b t tedy dûleïití z hlediska hodnocení dlouhodob ch léãebn ch komplikací. Gillisonová zjistila, Ïe koufiení mûïe modifikovat biologické chování HPV pozitivních karcinomû do té míry, Ïe siln kufiák je vystaven dvojnásobnému riziku úmrtí. Koufiení tedy mûïe ovlivnit prûbûh onemocnûní, ale ne jeho pfiíãinu [30]. Klinické studie, které stratifikují léãbu dle stavu HPV na více nebo ménû intenzivní, jsou v poãáteãním stadiu. Standardem je urãení stadia a anatomické lokalizace. Léãba se v principu neli í od terapie pacientû s HPV negativními karcinomy. Strategie zachovávající orgán by mohly b t v pfiípadû HPV pozitivních nádorû úspû - nûj í. ECOG uvedlo studii zachovávající orgán s indukãní léãbou taxany a chemoradioterapií, v sledky byly srovnány dle stavu HPV [26]. PacientÛm s místnû pokroãil m karcinomem orofaryngu byly v indukci podány dva cykly paklitaxelu a karboplatiny, poté následovala chemoradioterapie s paklitaxelem. HPV pozitivní pacienti mûli lep í odpovûì jak po indukci, tak po celé terapii. Pfii mediánu sledování 39,1 mûsíce bylo u HPV pozitivních prokázáno riziko progrese o 72 % niï í a riziko úmrtí o 79 % niï í neï u pacientû HPV negativních. V souãasné dobû jsou karcinomy spojené s HPV léãeny stejnû jako ostatní, vzniká ale otázka, zda tyto HPV pozitivní karcinomy orofaryngu nevyïadují niï í dávku radioterapie nebo ménû chemoterapie. To je pfiedmûtem souãasného v zkumu. VyÏadují HPV pozitivní pacienti agresivní multimodální léãbu? Pacienti mají stejné 5leté pfieïití po chirurgické léãbû ve srovnání s radioterapií a chemoradioterapií. Nejspí e není nutno vystavovat pacienty zv ené toxicitû chemoradioterapie. Je moïná redukce léãebné morbidity alternativními radioterapeutick mi postupy? Nabízí se fie ení nahradit chemoterapii (cisplatinu) biologickou léãbou (cetuximabem) pro v raznû odli nou a ménû závaïnou toxicitu. Vakcinace Profylaktické vakcíny Rekombinantní protein L1 neutralizující epitopy shromáïdûné do virus-like ãástic (VLP), které se podobají autentick m virionûm, ale nejsou infekãní. Dvû vakcíny postihující vysoké rizikové typy 16 a 18 jsou k dispozici. Tyto vakcíny mají licenci v 80 zemích a byly schváleny FDA a EMEA pro prevenci premaligních cervikálních lézí (CIN) a pro prevenci karcinomu ãípku dûloïního. Tyto vakcíny se zdají b t nadûjné pro redukci v skytu HPV a OPC. V experimentu prokázala pokusná zvífiata imunizovaná proti HPV-16 redukci v voje HPV-16 orálních lézí. Dopad tûchto vakcín na v skyt perzistujících orálních HPV infekcí u lidí není znám. Terapeutické vakcíny RÛzné formy vakcín byly testovány v experimentálním systému s cílem zásahu E6 a E7 HPV-16. I kdyï strategie léãebn ch vakcín mûïe generovat cytolytickou odpovûì CD8+ T bunûk, nebyly tyto pokusy úspû né pro CIN a karcinom cervixu u lidí. Adjuvantní podání specifické léãebné vakcíny 18 pacientûm s HPV-16 bylo úspû né [31]. MoÏnost pouïití cílené terapie u nádorû spojen ch s v skytem HPV je v centru pozornosti aktivního v zkumu. V souãasné dobû probíhají klinické studie s pouïitím HPV-16 specifické vakcíny se zámûrem zv it cytotoxickou odpovûì T bunûk na HPV-16 onkoproteiny. Vzniku nádorû ORL souvisejících s HPV by se dalo pfiedcházet nebo by mohly b t léãeny neutralizací protilátek specifick ch pro bílkoviny virov ch kapsid. Klinické studie prokázaly, Ïe aplikace vakcín, které obsahují ãásteãky HPV virus-like (VLP), pfiedznamenává v sledky stejnû nadûjné jako profylaktická léãba [32, 33]. Léãebné strategie cílené na HPV tedy zahrnují profylaktické vakcíny, léãebné vakcíny a antisense strategie. Problematice HPV se vûnuje stále vût í pozornost a v blízké budoucnosti lze oãekávat i urãité zmûny v léãebn ch protokolech nûkter ch nádorû hlavy a krku [34]. Závûr V skyt nádorû hlavy a krku spojen ch s HPV se bûhem posledních 30 let zv il, pravdûpodobnû v dûsledku sexuálních praktik spojen ch s virovou transmisí. HPV pozitivita je ãastûj í u mlad ch nekufiákû, abstinentû s histologií bazaloidního nebo nízce diferencovaného karcinomu. Nádory hlavy a krku spojené s HPV mají lep í prognózu a lépe odpovídají na chemoradioterapii. Exprese proteinu p16 urãená imunohistochemicky je pfiízniv m markerem pro nádory spojené s HPV. Souãasnû dostupné profylaktické HPV vakcíny mohou b t úspû né v prevenci nádorû ORL spojen ch s HPV, zváïíme- -li pfiítomnost HPV-16 ve vût inû nádorû ORL HPV pozitivních. Terapeutické vakcíny jsou v souãasné dobû testovány v klinick ch studiích. Stav nádorové HPV je v znamn m biomarkerem pro nádory ORL, zvlá tû OPC. Proto by mûlo b t stanovení HPV jako stratifikaãního faktoru souãástí klinick ch studií. Literatura [1] Shiboski CH, Schmidt BL, Jordan RC. Tongue and tonsil carcinoma: increasing trends in the U.S. population ages 20 44 years. Cancer 2006; 103: 1843 1849. [2] Vidal L, Gillison ML. Human papillomavirus in HNSCC: recognition of a distinct disease type. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 1125 1142V. [3] Ryerson AB, Peters ES, Coughlin SS, et al. Burden of potentially human papillomavirus-associated cancers of the oropharynx and oral cavity in the USA 1998 2003. Cancer 2008; 113 (10 Suppl.): 2901 2909. [4] Licitra L, Zigon G, Gatta G, et al. Human papillomavirus in HNSCC: a European epidemiologic perspective. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 1143 1153. [5] Psyrri A, Gouveris P, Vermorken JB. Human papillomavirus-related head and neck tumors: clinical and research implications. Curr Opinion Oncol 2009; 21: 201 205. [6] Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous- -cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001; 344: 1125 1131. [7] Hansson BG, Rosenquist K, Antonsson A, et al. Strong association betweeen infection with human papillomavirus and oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: a population- -based case-control study in southern Sweden. Acta Otolaryngol 205; 125: 1337 1344. [8] D Souza G, Agrawal Y, Halpern J, et al. Oral sexual behaviours associated with prevalent oral human papillomavirus infection. J Infect Dis 2009; 199: 1263 1269. [9] Attner P, Hammarstedt L, Ramqvist T, et al. The role of human papilloma virus in the increased incidence of base of tongue cancer. J Clin Oncol 2009; Oct 23 (Epub ahead of print). [10] Shi W, Kato H, Perez-Ordonez B, et al. Comparative Prognostic Value of HPV16 E6 mrna Com- 84

pared With In Situ Hybridization for Human Oropharyngeal Squamous Carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 6213 6221. [11] D Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case- -control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007; 356: 1944 1956. [12] Langer CJ, Gillison ML, Posner MR. Better outcome a quality of life for patients with head and neck cancer. CME July 2009. [13] Gillison ML. HPV and prognosis for patiens with oropharynx cancer. Eur J Cancer 2009; 45 (Suppl. 1): 383 385. [14] Tan TM, Ting RC. In vitro and in vivo inhibition of human papillomavirus type 16 E6 and E7 genes. Cancer Res 1995; 55: 4599 4605. [15] Weinberger PN, Yu Z, Haffty BG, et al. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favourable prognosis. J Clin Oncol 2006; 121: 2465 2472. [16] Weinberger PM, Yu Z, Kountourakis P, et al. Defining molecular phenotypes of human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: validation of three-class hypothesis. Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 141: 382 389. [17] Gold KA, Kim ES. Role of molecular markers and gene profiling in head and neck cancers. Curr Opin Oncol 2009; 21: 206 211. [18] Mellin H, Dahlgren L, Munck-Wikland E, et al. Human papillomavirus type 16 is episomal and high viral load may be correlated to better prognosis in tonsillar cancer. Int J Cancer 2002; 102: 152 158. [19] Licitra L, Perrone FD, Bossi P, et al. High-risk human papillomavirus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 5630 5636. [20] Paz IB, Cook N, Odom-Maryon T, et al. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. An association of HPV 16 with squamous cell carcinoma of Waldayer s tonsillar ring. Cancer 1997; 79: 595 604. [21] Rischin D, Zouny R, Fischer R, et al. Prognostic significance of HPV and p16 status in patients with oropharyngeal cancer treated on a large international phase III trial. J Clin Oncol 2009; 27 (15S): 6004. [22] Lindel K, Beer KT, Laissue J, et al. Human papillomavirus positive squamous cell carcinoma of the oropharynx: a radiosensitive subgroup of head and neck carcinoma. Cancer 2001; 921: 805 813. [23] Li W, Thompson CH, O Brien CK, et al. Human papillomavirus positivity predicts favourable outcome for squamous carcinoma of the tonsil. Int J Cancer 2003; 106: 553 558. [24] Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer 2007; 121: 1813 1820. [25] Rischin D. Oropharyngeal Cancer, Human Papilloma Virus and Clinical Trials. J Clin Oncol 2010; 28: 1 3. [26] Fakhry C, Westra WH, Cmelak A, et al. Improved survival of patients with human papillomavirus positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 261 269. [27] Gillison ML, Hartus J, Westra W, et al. Survival outcomes by tumors human papillomavirus status in stage III-IV oropharyngeal cancer in RTOG 0129. J Clin Oncol 2009; 27: 15s (Suppl.), Abst 6003. [28] Gillison ML. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 407 420. [29] Psyrri A. Role of HPV in Oropharyngeal Cancer. CME 2009. [30] Gillison ML. Oropharyngeal cancer: a potential consequence of concomitant HPV and HIV infection. Curr Opin Oncol 2009; 21: 439 444. [31] Hsu KH, Hung CF, Cheby WF, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16a and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757 1765. [32] Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. Cancer 2008; 114 (Suppl. 10): 3036 3046. [33] Gillison ML. Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma: implications for clinical research in head and neck cancers. J Clin Oncol 2006; 24: 5630 5638. [34] Klozar J, Zábrodsk M, Kodet R, et al. Humánní papillomaviry v etiologii karcinomu ústní dutiny a orofaryngu. Otorinolaryng a Foniat 2007; 56: 73 81. 85