Je screening jako prevence orofaryngeálních karcinomů možný?

Transkript

1 Je screening jako prevence orofaryngeálních karcinomů možný? Tachezy Ruth 1,2, Simonidesová Simona 1,3, Ludvíková Viera 1, Rychlá Jana 1, Šmahelová Jana 1,2, Saláková Martina 1,2, Dvořák Jan 1, Hamšíková Eva 1 1 NRL pro papillomaviry a polyomaviry, Oddělení imunologie, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2 Katedra genetiky a mikrobiologie, Přírodovědecká fakulta UK Praha 3 Klinika chirurgie hlavy a krku, 1. LF UK Praha a Univerzitní nemocnice Motol, Praha

2 HPV a asociovaná onemocnění 15 % = 2,2 mil/rok karcinomů vyvoláno infekčními agens HPV zodpovědné za 4-50% malignit dle geografické polohy a lokalizace onemocnění Plummer et al., 2016

3 Trendy incidence ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C32) v ČR Počet na osob %: trend růstu mezi roky ,6 % + 3,0 % + 47,1 % + 17,3 % - 10,6 % Ret, dutina ústní (C00, C02-C06) Hltan orofarynx (C01, C09-C10) Hltan hypofarynx (C12-C14) Nosohltan nasofarynx (C11) Hrtan (C32) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Slinné žlázy (C07-C08) Rok Stadium onemocnění: neuvedeno z objektivních důvodů neuvedeno - neúplný záznam + 7,4 % + 4,0 % Ret (C00) Hrtan (C32) Slinné žlázy (C07-C08) Dutina ústní (C02-C06) Nosohltan-nasofarynx (C11) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Hltan orofarynx (C01, C09-C10) Hltan hypofarynx (C12-C14) Zastoupení stádií v období % 20% 40% 60% 80% 100% ZN hlavy a krku celkem (C00-C14, C30-C32) Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

4 Vícestupňový model kancerogeneze v lokalizaci hlavy a krku absence aktivní virové infekce mimo nádorové buňky (Rietbergen et al, 2014) vs. field cancerization HPV16 E6 E 7 gain 18q Common alterations P53/MDM2 pathway inactivation P16/CDK/pRb pathway inactivation loss 11q14, 13q gain 3q, 5p, 8p, 9q, 20p, 20q TP53 mutation loss 17p P16 inactivation loss 9p loss 3p loss 5q, 18q; gain 7q, 11q13 normal patch field tumor Smeets et.al., Oncogene,2006

5 HPV asociované nádory Pacienti nekuřáci, abstinenti, spíše mladší Často větší nádory, pozitivní uzliny Méně recidiv, lepší odpověď na léčbu Lepší prognóza bez ohledu na léčbu Diagnostika HPV Deaskalace léčby, individualizace léčby

6 Prekancerózy nejasná definice potenciálně prekancerózních lezí dysplastické změny (nevyskytují se v orofaryngu, příležitostně detekované v dutině ústní a laryngu) anatomická struktura tonsil (tonsilární krypty, mechanická zábrana vyčištění virové infekce, úzký kontakt s buňkami imunitního systému)

7 Prekancerózy Mravak-Stipec et al., oral lesions (surface morphology, clinical diagnosis) HPV 18%, 73 controls HPV 7% 1) potentially malignant disorders leukoplakia [n =63], lichen ruben planus [n= 39], lichen ruber erosivus [n = 8], erytroleukoplakia [n =6] 2) benign proliferative lesions papilloma [n =38], verruca vulgaris [n = 21], hyperkeratosis [n = 12], hyperplasia [n =15], condyloma accuminata [n = 1], leukoplakia villosa [n = 1] 3) inflammatory lesions stomatitis [n = 18], ulceration [n =17], glossitis [n = 13], chelitis [n =7], reactio lichenoides [n = 6], gingivitis [n= 5]

8 HPV positivita lézí záleží na anatomické lokalizaci spíše než na typu léze (vermilion border, labial commissures, and hard palate)

9 Prevalence orální HPV infekce Prevalence orální HPV infekce o řád nižší než genitální Prevalence HR HPV (alfa-pv) 4% Vyšší prevalence u mužů, kuřáků, závislost na věku Chybí prospektivní studie ukazující RR u HR HPV pozitivních v dutině ústní

10 Prevalence HPV infekce v Studie UK subjektů HPV negativní bez ohledu na věk, typ materiálu a detekční metodu (Palmer et al., 2014) nemaligních tonsilách Studie IARC 200 pacientů, průměrný věk 30,3 roků Cytologie na tenké vrstvě, 56% neuspokojivé nálezy, 3 pacienti atypický nález, 3 HPV +, žádný z těchto 6ti pacientů neměl dysplastické změny na histologii (Franceschi et al., 2015)

11 Prevalence HPV infekce v nemaligních tonsilách Studie ČR, 114 pacientů věkem a pohlavím odpovídající pacientům s tonsilárním karcinomem HR HPV DNA 3,5% (2/114) LR HPV DNA 3,5% (2/114) Žádná exprese HPV E6 mrna Žádná exprese nepřímého markeru aktivní virové infekce p16 HPV DNA p16 p53 HPV16 E6 mrna HPV58 or HPV52 E6 mrna N positive N positive N positive N positive (%) (%) (%) (%) Tonsillar tumour HR positive (89.9%) 78 8 (10.3%) (84.1%) 2 0 LR positive negative 35 5 (14.3%) (48.6%) Tumourfree tonsillar HR positive LR positive ND ND ND ND negative ND ND ND ND tissue Saláková et al., zasláno do tisku

12 HPV markery u pacientů a kontrol Tachezy et al., 2009

13 Tachezy et al., % and 86% senzitivity and specificity for OEC Koslabova et al., 2013 Rotnaglova et al., 2011

14 HPV-specifické protilátky před diagnózou EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) 638 incidentních karcinomů hlavy a krku (orofarynx, dutina ústní, lanx, hypofarynx) 1599 odpovídajících kontrol séra v průměru odebrána 6 let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 35% pozitivních pacientů s orofaryngeálním karcinomem vs. 0,6% kontrol, ostatní lokalizace nevýznamné, nezávisle na době odběru, ale až 10 let před diagnózou

15 HPV-specifické protilátky před diagnózou Kreimer et al., 2013

16 HPV-specifické protilátky před diagnózou US studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) 196 incidentních karcinomů hlavy a krku 924 kontrol séra v průměru 8 let před diagnózou 47% orofaryngeálních 8% dutina ústní 0% laryngeálních karcinomů 0,5% kontrol Hildesheim et al., 2015, přednáška

17 HPV-specifické protilátky před diagnózou HPV 16 E6 specifické protilátky pozitivní: 47% orofaryngeálních 8% dutina ústní 0% laryngeálních karcinomů 0,5% kontrol Titr a stabilita protilátek při FU: 21/21 orofaryngeálních HPV16 E6 seropozitivních, vysoké titry 2/23 orofaryngeálních HPV16 E6 seronegativních - serokonverze blíže datu diagnózy 5/5 HPV16 E6 seropozitivních orálních 4/5 HPV16 E6 seropozitivních kontrol Hildesheim et al., 2015, přednáška

18 HPV-specifické protilátky před diagnózou-anogenitální karcinomy EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) 400 incidentních anogenitálních karcinomů (cervikální, anální, vulvární, vaginální, penilní 718 odpovídajících kontrol séra odebrána 3 (cervix) a 8 (ostatní) let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 29% pozitivních pacientů (7/24 s análním karcinomem) vs. 0,6% kontrol 3,3% cervix, 8,3% vagina, 1,5% vulva, 8,3% penis HPV16 E6 seropositivita rostla se zkracujícím se časem od diagnózy Kreimer et al., 2015

19 HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta 68 pacientů E6/7 pozitivních při zařazení a sledovaných rok Košlabová et al., 2013 Po léčbě dochází u pacientů k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům, zatímco kapsidové protilátky zůstávají delší dobu na stejné úrovni U pacientů s rekurentním onemocněním nedochází k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům 92 pacientů, rok po ukončení léčby HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16 E6 HPV16 E < <0.0001

20 HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta 58 pacientů délka sledování HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16 E6 HPV16 E let < < < let < < let < < let < <0.0001

21 Shrnutí Prevalence HR HPV orální infekce vysoká Absence atypických buněk, dysplastických změn a HPV v nemaligních tonsilách HPV specifické protilátky detekované 6-10 let před diagnózou HPV specifické protilátky specifické pro orofaryngeální lokalizaci HPV asociovaných nádorů Detekce HPV DNA v orální laváži a ještě více HPV E6/7 specifických protilátek má vysokou senzitivitu a specificitu pro selekci pacientů s HPV asociovanými karcinomy hlavy a krku

22 Děkuji za pozornost

23