Bronchial Asthma in Pregnancy, the Experiences Since 1996 till 2002 BRONISLAVA NOVOTNÁ Alergologie IGEK FN, Brno SOUHRN 7% pacientek trpí v graviditě astmatem (5, 9, 10). Na alergologické ambulanci interní gastroenterologické kliniky FN Brno jsme od roku 1996 do 2002 léčili celkem 168 gravidních žen s astmatem. Přibývá žen léčených pro infertilitu. Stále přichází řada žen až ve druhé polovině těhotenství, s nekontrolovaným astmatem a s diagnostickými problémy (dráždivý kašel). Po vydání Position Paper (2000) a s novou FDA kategorizací řady léků (2001, 2002) lze doporučit vcelku bezpečnou léčbu astmatu v těhotenství. Nejčastějšími komplikacemi astmatu v těhotenství jsou sinusitis, gastroesofageální reflux a anemie. Klíčová slova: astma v těhotenství, FDA kategorizace, komplikace astmatu v graviditě SUMMARY 7 % of patients suffer from bronchial asthma during their pregnancy (5, 9, 10). Since 1996 till 2002, one hundred and sixty-eight pregnant asthmatic patients were treated on Allergology Unit, Department of Internal Medicine University Hospital Brno. The number of women treated for infertility is increasing. Others seek care in the second half of pregnancy, with no controlled asthma and with diagnostic problem (cough). Position Paper issue (2000) and new FDA categories medications (2001, 2002) suggest the safe asthma treatment in pregnancy. The common asthma complications in pregnancy are sinusitis, gastroesofageal reflux and anemia. Key words: asthma in pregnancy, FDA categories, asthma complication in pregnancy Na alergologické ambulanci interní gastroenterologické kliniky FN Brno jsme sledovali od rolu 1996 do 2002 celkem 168 žen s astmatem v graviditě. Každoročně počet žen přibývá. Tab. 1.
Změny v péči o gravidní Za poslední dva roky přibývá žen, které se léčí pro infertilitu, z velké části pro nedostatek nebo nepohyblivé spermie jejich partnerů. Tyto ženy jsou před in vitro fertilizací (IVF) výrazně hormonálně stimulovány i celkovými p.o. steroidy, což u některých ovlivní průběh astmatu. Zodpovědnost žen za zdraví svého potomka narůstá, řada z nich plánují graviditu s tím, že si přejí mít před otěhotněním své astma pod kontrolou. Prozatím to byly pacientky s těžkým astmatem od dětství, značně nestabilizovaným a také ženy s přidruženými chronickými nemocemi. Řada žen nadále přichází do naší ambulance již v pokročilém stupni těhotenství nebo také těsně před porodem. Většinou jde o ženy, které se v dětství léčily na dětské alergologii, ale v současné době již nejsou pod žádnou kontrolou. Uvedené vybrané kasuistiky demonstrují výše uvedené zkušenosti. Infertilita. Pacientka MN 26 let, do 10 týdne gravidity na Ultragestanu s opakovanými neúspěšnými in vitro fertilizacemi (IVF). Léčena pro astma bronchiale II st. inhalačním budesonidem dávkou 400 µg/den. Tato dávka byla v průběhu gravidity vždy přechodně zvýšena na 800 µg/den během sinusitidy, která komplikovala graviditu v I. i v II. trimestru. Astma mimo období sinusitidy bylo stabilizováno s FEV1 mezi 89,3 99,4% NH. Porod dvojčat dívek byl v termínu, porodní hmotnost, délka i APGAR skóre v normě. Dvojčata nebyla kříšena, nebyla nutná fototerapie a byla kojena 4 měsíce. Nyní je matka spontánně gravidní s termínem porodu 6. 9. 03. Recidivující aborty. Pacientka LT nar.1972 byla v dětství a mládí léčena pro epilepsii. Nyní byla dlouhodobě klinicky i EEG stabilizována a bez antiepileptické léčby. Astma bronchiale aspirinsenzitivní III. stupně bylo před graviditou stabilizováno. V červnu 1999 byla první gravidita ukončena abortem v 1 měsíci, kdy současně proběhla viroza. Druhá gravidita v dubnu 2000 byla také ukončena abortem v 1 měsíci avšak bez virosy, proto byla pacientka odeslána na hematologii k vyloučení antifosfolipidového syndromu. Na hematologii byla diagnostikována protrombinová mutace 20210 A (heterozygot) a nasazen Clexane. Třetí gravidita v dubnu 2001 pod Ultragestanem a Anopyrinem (tolerovala dobře) byla ukončena v 11 týdnu spontánním abortem. Astma po dobu všech gravidit stabilizované. V roce 1999 byla pacientka léčena budesonidem 600 µg a Euphylinem podle sérových hladin, další gravidity budesonidem 400µg a formoterolem.v roce 2002 přichází v 9 týdnu čtvrté gravidity, kdy si všechny léky vysadila. V té době má purulentní expektoraci a dušnost, a proto nasazen budesonid 400 µg/den. Celou graviditu je pacientka na monoterapii budesonidem v dávce 200 400 µg/den. Těhotenství v I. a III. trimestru komplikováno sinusitidou, v II. trimestru flebitidou. Astma bylo mimo sinusitidy stabilizované s FEV1 mezi 88 104% NH. V posledním trimestru se objevil gestační diabetes mellitus (DM) (matka pacientky má DM na inzulínu), který byl do konce porodu na dietě. Porod chlapce byl v termínu, s normální porodní hmotností, délkou i APGAR skóre. Nebyl kříšen, nepotřeboval fototerapii a byl dlouhodobě kojen. Diabetes se přechodně těsně před porodem zhoršil s nutností podávání inzulínu. Po porodu placenty byl ještě na porodním sále vyprovokovaný epileptický záchvat. Gravidita a přidružené choroby. Pacientka HK, nar. 1964 s anamnesou nefritidy od 3 let věku a litiasou. Na nefrologii sledována nebyla. Před graviditou léčena pro recidivující anemie a sinusitidy a sníženou fagocytosu. Přichází ke stabilizaci astmatu před plánovanou graviditou s novým partnerem. Příčina předchozích 3 abortů nebyla vyšetřována. Astma bronchiale III st., před graviditou stabilizováno na
budesonidu 1600 µg/den a fenoterolu 18 µg/ denně. Genetické a hematologické vyšetření neprokázalo žádné patologie. Astma bylo po dobu těhotenství stabilizováno, dávka budesonidu snížena na 800 µg/den. Plicní funkce (FEV1) se pohybovaly celou graviditu mezi 90 105% NH. II. měsíc gravidity byl komplikován infekcí močových cest s ledvinnou kolikou, která si vyžádala hospitalizaci. Před porodem pacientka prodělala herpes zoster. Porod byl 14 dnů před termínem indukován Prostinem pro proteinurii a otoky končetin a obličeje. Narodil se chlapec s normální porodní hmotností, délkou a APGAR score. Nebyl kříšen, fototerapii nevyžadoval a byl dlouhodobě kojen. Šestinedělí bylo opět komplikováno infekcí močových cest. Těžké nestabilizované astma. Pacientka EJ nar. 1975 měla od jednoho roku věku astma a atopickou dermatitidu. Před 10lety byla naposledy na dětské alergologii, kde zjištěna alergie na pyly a roztoče a aspirinsensitivita. Občasně docházela na TRN. Na naše pracoviště přichází v 7. týdnu gravidity, ale 5. týdnů je již zhoršena. Opakovaně proto dochází na TRN, kde je ambulantně podáván Synthophylín i.v. a Dexona. Pravidelná léčba astmatu nenasazena, má jen Ventolín dle potřeby, který inhaluje 4x denně a 4x v noci. Je hospitalizována na TRNu, kde nasazeny ICS- budesonid 1800 µg/den a Euphylín. Odtud je odeslána na naše pracoviště. FEV1 při této léčbě není ještě stabilizováno (78% NH). Během prvního trimestru budesonid snížen na 1000 µg/den a přidán formoterol. Během prvního trimestru sinusitida s purulentní bronchitidou zhoršily astma natolik, že pro malý vrchol nádechové rychlosti (PIF) bylo nutno změnit inhalační systém turbuhaler za klasický dávkovací aerosol s nástavcem (Inflamide + Serevent). Dušnosti celý den i noc si vyžádaly náraz Medrolu. Od druhého trimestru je astma stabilizováno s FEV1 107 115% NH, avšak Inflamide zůstává do porodu na dávce 1600 µg/den. Porod dívky je v termínu, s normální porodní hmotností i délkou, bez ikteru, nekříšena a kojena dosud. Po porodu matka zapomíná inhalovat léky v dávkovacích aerosolech se spacerem (Inflamide a Serevent), proto převedena na kombinovanou terapii Seretidem 500 µg 1-0-1 vdech s předchozí kontrolou vrcholu nádechové rychlosti (PIF) pro inhalační systém diskus. Astma nestabilizované a příchod v 8 měsíci gravidity. Pacientka RK nar. 1975 přichází nestabilizovaná v 8 měsíci gravidity. Od základní školy trpí astmatem, na alergologii nikdy nebyla vyšetřena. Od 1996 roku bývá občasně ošetřena na TRNu, opakovaně navštěvuje LSPP a musí být hospitalizována. U praktického lékaře jsou také opakovaně podávány infuze Synthophylínu. V graviditě je nyní sledována co 3 měsíce na TRNu s pravidelnou medikací: Theoplus l-0-1 tabl., Atrovent 3x1 kapsle a Ventodisk dle potřeby. Při této léčbě má 10 x za den a 6x za noc dušnost. Na internetu si našla adresu www.cipa.cz a byla doporučena na naše pracoviště. První gravidita v roce 2000 byla ukončena ve 13 týdnu potratem. V 19. týdnu současné gravidity podstoupila pacientka apendectomii v celkové anestesii a od té doby sledována pro abortus imminens. Během UTZ vyšetření byl zjištěn polyhydramnion a ve 30. týdnu gestace dysproprocionalita dolních končetin dítěte. Sestra otce (teta) má v anamnese 3x spontánní aborty a 2 předčasné porody. Na naše pracoviště přichází 31. 7. 2001 s purulentní expektorací týden trvající a potřebou Ventodisku co 3 hodiny. Nasazujeme ICS -1600 µg budesonidu a fromoterol, náraz Medrolu a antibiotika. Po dobrání antibiotik a kortikoidu přichází pacientka ještě jednou těsně před porodem na kontrolu, je klinicky bez potíží s FEV1 94,7% NH. Po porodu je ještě jednou nutný náraz Medrolu pro infekt. Pro sníženou hladinu IgG proti Pneumokoku je očkována a v současnosti je astma pacientky pod kontrolou. Porod je 4 dny po termínu indukován Prostinem (neotevírá se hrdlo děložní). Chlapec má porodní hmotnost, délku i APGAR score (8, 9, 10) v normě. Není kříšen, fototerapie je 36 hodin a kojen je 3 týdny, pak přikrmován. Pro stigmatizovaný vzhled novorozence je provedeno genetické vyšetření. Je prokázána strukturální chromozomální aberace: 46, XY- der (18) inv (p11.23 q 31.3). Jedná se o parciální trisomii 18q ter-q 21.3 a parciální monosomii 18p 11.23-18 ter. Cytogenetickému vyšetření odpovídá i nález klinický. Kromě drobné stigmatizace je popisován dysproporcionální habitus, psychomotorická retardace a častěji se vyskytují vrozené vady vnitřních orgánů zvl. srdce, ledvin a genitálu. U matky dítěte byla prokázána strukturální chromosomální aberace inverse chromosomu 18: 46, XX inv (18) (p11.23 q 21.3). Tato strukturální aberace zvyšuje riziko (až 13 %) že v případě gravidity bude u plodu genetická výbava nebalancovaná, zvyšuje také riziko spontánního abortu, či porodu postiženého dítěte. Genetickým vyšetřením otce byl prokázán normální mužský karyotyp 46, XY.
Diagnostické problémy Přichází řada žen se syndromem dráždivého kašle, kterým některé trpí často již před graviditou. Příčina nebývá vyšetřena a bronchokonstrikční testy v graviditě nelze provádět. Postansal drip lze prokázat přímou rhinoendoskopií, pro vyloučení gastroesofageálního reflexu (GERu) lze provést terapeutický pokus s antacidy. Ostatní léčba refluxu /H2 blokátory, inhibitory protonové pumpy/ je v literatuře diskutována a na základě studií se jeví v graviditě bezpečná (11). Diagnostická ph metrie je také odložena až po porodu. Obě nemoci se vyskytují v těhotenství častěji. Mohou komplikovat astma a těžko se odlišují od astmatu typu kašle. GER v graviditě postihuje přes 50% žen kavkazoidní populace (11). Sinusitis se vyskytuje v graviditě 6x častěji (2, 4). Farmakologie Po vydání Position Paper v V/2000 (6) a s novou kategorizací řady léků (2001, 2002) (5) lze doporučit vcelku bezpečnou léčbu astmatu. Inhalační kortikosteroidy (ICS). Budesonid jako jediný kortikosteroid patří do FDA skupiny B. Jeho podání je preferováno, pokud nasazujeme léčbu ICS, a dále pokud není pacientka na vysokých dávkách jiných ICS stabilizována. Dále je možno používat i ICS s nefreonovými hnacími plyny /HFA/, které jsou v FDA kategorii C, protože publikované práce jsou prezentovány pouze s beclomethazon dipropionátem. Dlouhodobě působící inhalační beta 2 mimetika (LABA). Nové zkušenosti máme s použitím formoterolu, stejně jako salmeterolu, které patří do FDA skupiny C. Kombinovaná léčba v jednom inhalátoru je těhotenství možná také. Pro kombinaci fluticason propionátu a salmeterolu v jednom inhalátoru je stanovena FDA kategorie C, pro kombinaci budesonidu s formoterolem zatím kategorie není, protože byla na US trh uvedena později. Nabízí se možnost ji užívat také, protože oba léky užíváme v inhalátorech oddělených. Léčba exacerbace se neliší do původních doporučení pro pacientky v graviditě (4), jen je možnost, pokud není odpověď po první dávce inhalovaného krátkodobě působícího beta 2 mimetika, podat inhalované ipratropium. Léčba rýmy v těhotenství Příznaky rýmy má 30% žen v těhotenství. Jde o tzv. těhotenskou rýmu, která je způsobena zvýšením estrogenu zvl. v II a III. trimestru gravidity a pátý den po porodu mizí (4). Antihistaminika II generace /cetirizin a loratadin/ lze bezpečně podávat od II. trimestru gravidity. Lokální antihistaminika jsou FDA kategorie C, protože byly hodnoceny pouze na zvířatech. Rozhodně nejsou doporučována v I. trimestru. Pokud by byla nutná antihistaminika v I. trimestru je možno podat se sedativním účinkem Zaditen nebo Prothazin. Podávání kromonů je bezpečné od I. trimestru. Studie o bezpečnosti nasálních steroidů během gravidity nebyly speciálně hodnoceny. Na základě údajů pro ICS, je doporučováno zahajovat podávání nasálních kortikosteroidů budesonidem, nebo beklomethazonem (6). Anemizační nosní kapky (alfa mimetika) není vhodné v graviditě podávat. Komplikace v graviditě Nejčastější komplikací je sinusitis, která je u těhotných žen 6x častější (2, 4). Na příznaky sinusitidy je třeba aktivně myslet, protože jsou nejčastější příčinou exacerbace astmatu. Léčbu antibiotiky je třeba vést dostatečně dlouho, tak jako mimo graviditu tj. 10 14 dnů. Jsou doporučovány amoxicilin klavulanát,
cefalosporiny II. generace /efuroxim- Zinnat/ a z makrolidů /spiramycin- Rovamycin/ (7). RTG dutin neprovádíme, lze provést přímou rhinoskopii. Velmi častým jevem je gastroesofagální reflux, který může zhoršit projevy kašle. Ph metrie je obvykle prováděna po porodu, terapeuticky máme možnost ovlivnit tento stav antacidy obsahující aluminium a magnesium. Neměla by být podávána antacida obsahující natrium bikarbonát, protože mohou způsobit respirační alkalosu a přetížení tekutinami (11). Ženy jsou často anemické a mají infekce močových cest. Podle WHO je anemie z nedostatku železa nejčastější nutriční deficit v graviditě. Většina gravidních mají od počátku těhotenství snížené zásoby železa a 20% žen má totální depleci. Anemie vede k redukci buněčné imunity, má vztah k porodní váze, Agar skóre, váze placenty a prematuritě. Proto WHO doporučuje prevenci v těhotenství s podáním 120 mg elementárního železa ve dvou denních dávkách a 0,4 mg folátu denně. CDC (Centrum disease control) doporučuje před plánovanou graviditou podávat 0,4 mg folátu denně, protože defekt neurální trubice se vyskytuje již v 1 týdnu gestace Léčba anemie je vedena podle sledování krevního obrazu, hladiny feritinu a nejpřesněji sledováním solubilního transferinového receptoru (TfR) (1). Spolupráce s gynekology mnohdy bývá obtížná, neboť ženám doporučují vysadit veškerou léčbu zvl. v I. trimestru. Nověji se setkáváme s gynekology, kteří si povšimnou v poradnách dušností pacientek a odešlou je na specializované pracoviště. Primární prevence atopického onemocnění v graviditě probiotiky Prozatím bylo publikováno málo prací, na jejíchž základě by mohlo být doporučeno podávání probiotik v graviditě, jako prostředek primární prevence atopického onemocnění. Probiotika (lactobacillus GG) byla podávána matkám 2 4 týdny před porodem a pak po dobu kojení a nekojeným dětem po dobu 6 měsíců. Děti byly sledovány do 2 let věku. Frekvence atopické dermatitidy byla redukována na polovinu u dětí matek na probioticích oproti placebu (p= 0,008)(3). Druhá studie s podáváním probiotik 4 týdny před porodem a 3 měsíce během kojení (Lactobacillus rhamnosus) také prokázala redukci atopické dermatitidy u dětí matek na probioticích (p= 0,0098) (8). Závěr U všech pacientek ve fertilním věku musí být astma řádně diagnostikováno a léčeno. Ženy musí být informovány, aby od začátku gravidity navštěvovaly pravidelně astmatologa. V graviditě je potřeba stanovit správně tíži astmatu a doporučit příslušnou léčbu. Většina žen je podléčována z obavy o bezpečnost antiastmatické léčby v těhotenství. Narůstá počet žen s infertilitou, které jsou většinou do 10 týdne gravidity léčeny pohlavními hormony. U určitého procenta žen může dojít ke zhoršení astmatu, tak jak to vídáme u pacientek s tzv. astmatem premestruálním. U nekontrolovaného astmatu v těhotenství je třeba cíleně vyloučit GER, sinusitidu a při opakovaných infektech sledovat anemii. Studie s probiotiky v posledním trimestru gravidity a v době kojení, jako prostředek primární prevence atopického onemocnění, jsou prozatím ojedinělé. Další studie teprve prokážou jejich budoucí využití. MUDr. Bronislava Novotná Alergologie, interní-gastroenterologická klinika FN Jihlavská 20 639 00 Brno-Bohunice e-mail: bnovotna@fnbrno.cz
LITERATURA 1. Hercberg S et al, Consequneces of Iron deficiency in Pregnant Women, Clin Drug Invest 2000; 19, Supp 1: 1-7. 2. Incaudo G.A, The diagnosis and Treatment of Rhinosinusitis During Pregnancy and Lactaion, in Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy, ed by M.Schatz, M. Dekker, 1998: 279. 3. Kalliomaki M et al, Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo controlled trial, Lancet 2001; 357: 1076-79. 4. Management of Asthma During Pregnancy, Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy, NIH, NHLBI, 1993, NIH Publication No 93-3279: 49-50. 5. Ostrom NK. Consideration in Women of Childbearing Age, in Insights Into the Management of Airways Diseases in Special Populations, Symposium 5901, 60 th AAACI Meeting, Denver 2003. 6. Position statement, The Use of newer asthma and allergy medications during pregnancy, Annals of Allergy, Asthma & Imunology 2000; 84: 475-480. 7. Powrie OR, Respiratory disease, Best Praktice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2001; 15 ( 6): 913-936. 8. Rautava S et al, Probiotics during pregnancy and brest- feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant, JACI 2002; 109: 119-121. 9. Schatz M, Asthma and the Pregnant Patient, Update on Asthma and Allergic Diseases in Women, Symposium 4602, 60 the AAACI Meeting, Denver 2003. 10. Schatz M,The Efficacy and Safety of Asthma Medications During Pregnancy, Seminars in Perinatology 2001; 25 (3): 145-152. 11. Williamson C, Gastrointestinal Disease, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynekology, 2001; 15 (6): 937-952.