STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.

STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.cz Sp. zn.: SUKLS166672/2013 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: 7. 5. 2015 Č. j. sukl78056/2015 Vyvěšeno dne: 7. 5. 2015 R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza (ATC kód A16AB09), tj.: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0027982 ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza (ATC kód A16AB09) základní úhradu ve výši 813,5638 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výroku č. 2, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 1 (celkem 21)

Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0027982 ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 68 366,71 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že je nově stanovuje takto: S/J4 P: Léčba mukopolysacharidózy II. typu (Hunterův syndrom) je hrazena u pacientů, u nichž byla prokázána diagnóza tohoto onemocnění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS166672/2013, s těmito účastníky řízení: Shire Human genetic Therapies AB Svärdvägen 11 D, 182 33 Danderyd, Švédské království Zastoupena: MUDr. Monika Němcová SHIRE CZECH s.r.o., IČ: 24174866 Evropská 136/810, 16000 Praha 6 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 2 (celkem 21)

Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 3 (celkem 21)

Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 13. 10. 2013 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení sp. zn. SUKLS166672/2013 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza (ATC kód A16AB09). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č. j. sukl166672/2013 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 27. 9. 2013 a zároveň Ústav tímto v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0027982 ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále též referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále též skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do návrhu hodnotící zprávy. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 4 (celkem 21)

Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Dne 14. 10. 2013 byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady pod č. j. sukl177515/2013 a č. j. sukl177522/2013. Dne 23. 1. 2014 Ústav vložil do spisu první finální hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl14653/2014 ze dne 23. 1. 2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Dne 25. 1. 2014 Ústav obdržel vyjádření České pediatrické společnosti (ČPS), která uvádí, že je diskriminační, pokud je úhrada posuzovaného léčivého přípravku přiznána jen dětským pacientům, přesto, že sám Ústav v hodnotící zprávě uvádí, že se jedná o jedinou kauzální léčbu dětských i dospělých pacientů s MPS II. Odborná společnost dále navrhuje stanovit preskripční omezení S/J4. Národní centrum pro dědičné poruchy metabolismu ve VFN v Praze 2 jako jediné v ČR může posoudit jak správnou indikaci k zahájení terapie tak i eventuální indikaci k ukončení terapie u pacientů, u kterých by terapie nebyla účinná (například u pacientů, u kterých by i na terapii příznaky onemocnění významně progredovaly). K výše uvedenému Ústav uvádí, že souhlasí s návrhem odborné společnosti a upravil podmínky úhrady tak, že léčba není limitována pouze na dětskou populaci. MPS II je celoživotní geneticky podmíněné onemocnění. Postižení pacienti v závislosti na fenotypu se mohou dožívat pouze dětského věku, umírají do 19 let věku (těžké postižení se zcela chybějící nebo minimální aktivitou enzymu, dochází k progresivnímu zhoršování kognitivních funkcí, poruchám motorických funkcí a chování), ale část pacientů má mírnější formu s pomalým začátkem bez výrazného postižení kognitivních funkcí a mohou se dožívat 50-60 let. Jak dokládají níže citované klinické studie v části Charakteristika léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, klinická účinnost idursulfázy byla prokázána v dětském i dospělém věku. Pokud je léčba zahájena již v dětském věku je nutné zajistit kontinuitu léčby i v dospělosti, aby se zabránilo zhoršení příznaků MPS II a kvality života pacienta. Ústav rovněž souhlasí se stanovením preskripčního omezení na specializovaná centra S/J4, jak je blíže komentováno v části Podmínky úhrady. Dne 7. 4. 2014 Ústav obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Vzhledem k této skutečnosti byly úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 5 (celkem 21)

Dne 7. 7. 2014 Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne 22. 10. 2014 byly do spisu vloženy nové cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady v souladu s ustanovením 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. pod č. j. sukl175656/2014. Dne 15. 4. 2015 Ústav vložil do spisu druhou finální hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl61223/2015 ze dne 15. 4. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: 2015 SÚKL, [cit. 2015-04-10]. Dostupný z WWW: <://www.sukl.cz/modules/medication/search.php>. 2. Scarpa M., Almássy Z., Beck M. et al.: Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72. Dostupné z URL:< http://www.ojrd.com/content/6/1/72>. 3. Vellodi A., Wraith J. E., Chakrapani A. et al: Mucopolysaccharidosis type II: Guidelines for Assessment, Monitoring and Enzyme Replacement Therapy (ERT). MPS II guidelines Version II reviewed 2010. 3/20/2012. Dostupné z URL:< http://www.specialisedservices.nhs.uk/library/23/guidelines_for_mucopolysaccharidosis_type_i I.pdf>. 4. Muenzer J., Bodamer O., Burton B. e et al: The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome an expert panel consensus. Eur J Pediatr (2012) 171:181 188. 5. Muenzer J et al., A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in cucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome), Genetics in Medicine 2006, 8, dostupné z: http://www.nature.com/gim/journal/v8/n8/full/gim200682a.html 6. Muenzer J et al., Long-term, open-labeled study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome, Genetics in Medicine 2011, 13, dostupné z: http://www.nature.com/gim/journal/v13/n2/full/gim9201119a.html 7. Lampe Ch. et al., Long-term experience with enzyme replacement therapy (ERT) n MPS II patients with a severe phenotype: an international cease series, Journal of inherite metabolic diseases, 2014, 37, dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4158409/ 8. Tomanin R. et al., Clinical efficacy of entzyme replacement therapy in paediatric Hunter patients, an independent study of 3,5 years, Orphanet Journal of rare diseases, 2014, 9, dostupné z: F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 6 (celkem 21)

http://search.proquest.com/health/docview/1566541088/307ec06366d24fc8pq/5?accountid=3 5573 9. Rozhodnutí revize výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza, vedené pod sp. zn. SUKLS218146/2010, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne 23. 12. 2011. 10. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [online]. Complete ATC index 2013, [cit. 2013-08-26]. Dostupný z WWW: <http://www.whocc.no/atcddd/>. 11. Malinová V. et al., Lysosomální onemocnění současné možnosti diagnostiky a terapie, Pediatrie pro praxi 2013, 14, dostupné z: http://www.solen.sk/pdf/57f9006cdf798f228ce4481ec97decdc.pdf 12. Dokument nazvaný FU_FHZ_idursulfáza_sukls166672_2013_3q2014. pdf, vložený do spisu dne 22. 10. 2014, pod č. j. sukl14336/2014 13. Dokument nazvaný Odhad_úspor(speciál 01-2013)_idursulfáza_sukls166672-2FHZ.pdf, vloženo do spisu dne 15. 4. 2015, pod č. j. sukl61209/2015 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristika léčivé látky v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Léčivá látka idursulfáza (ATC A16AB09) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Léčivý přípravek ELAPRASE je indikován pro dlouhodobou léčbu pacientů s Hunterovým syndromem (mukopolysacharidóza II, MPS II). Hunterův syndrom je recesivně dědičné onemocnění s vazbou na X-chromozom, které je způsobené chybějícím nebo defektním lysozomálním enzymem iduronát-2-sulfatázou. Deficit má za následek hromadění glykosaminoglykanů (GAG), dermatansulfátu a heparansulfátu v lysozomech buněk, což následně vede k patologickým změnám mnohých orgánových systémů. První příznaky se objevují ve věku 18 měsíců až 4. let (výhradně u chlapců). U pacientů dochází ke zhrubnutí obličejových rysů, zvětšení hlavy a jazyka, vyskytují se kostní a kloubní abnormality, břišní a/nebo tříselné kýly a objevuje se zesílená oblázková kůže. Časté jsou opakující se infekce dýchacích cest, chronická rýma, ztráta sluchu, opakované infekce uší. Pacienti jsou malého vzrůstu s vystouplým břichem, s hyperpigmentací na zádech, typická je ztuhlost kloubů a kloubní kontraktury. V důsledku hromadění škodlivých metabolitů v játrech, slezině, srdci (zvětšení myokardu, dysfunkce chlopní) a mozku, dochází k těžkým poruchám funkce těchto orgánů (2,3). U těžce postižených pacientů dochází i k neurologickému postižení objevují se progresivní poruchy učení a abnormální chování, jsou narušeny motorické funkce, dochází ke změnám v chování ve smyslu hyperaktivity a agrese. Jelikož se jedná o multisystémové onemocnění, při léčbě je nutný multidisciplinární přístup (2,3). MPS II je jednou z nejčastějších mukopolysacharidóz s odhadovanou prevalencí v Evropě 1:166 000 živě narozených dětí v Evropě. Vzhledem k tomu, že počáteční příznaky MPS II mohou být nespecifické, identifikace pacientů v mladém věku může být problematická. To může mít za následek podstatné F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 7 (celkem 21)

zpoždění mezi počátkem nemoci a diagnostikou nemoci. Je možné rozlišit dvě základní formy MPS II. Jedna třetina postižených má mírnější formu s postupným začátkem, bez kognitivního postižení, pacienti se mohou dožívat v tomto případě mírnější formy 50 až 60 let. Zbylé 2/3 pacientů mají těžké postižení, u kterých se některý z příznaků objeví již před 3 rokem života, dochází k progresivnímu zhoršování kognitivních funkcí, poruchám chování, umírají do 19 let věku. Diagnóza MPS II by měla být potvrzena biochemickou nebo genetickou analýzou. Zlatým standardem pro diagnózu MPS II u mužů je deficit enzymu I2S v leukocytech, fibroblastech, nebo plazmě (4). Specifickou terapii MPS II představuje enzymová substituční terapie rekombinantním enzymem idursulfázou. Jedná se o symptomatickou léčbu zaměřenou na potlačení dalšího rozvoje onemocnění, která nezamezí zhoršování kognitivních funkcí, protože idursulfáza neproniká přes hematoencefalickou bariéru (4). Idursulfáza je čištěná forma lysozomálního enzymu iduronát-2-sulfatázy, která je produkovaná DNArekombinantní technologií v linii lidských buněk a je analogická přirozeně se vyskytujícímu enzymu. Jedná se o glykoprotein, který se skládá z 525 aminokyselin a obsahuje 8 N-vazebných glykosylačních míst, které jsou obsazeny komplexními, hybridními oligosacharidovými řetězci bohatými na manózu. Léčba idursulfázou představuje dodání exogenního enzymu, který vstupuje do buněčných lysozomů. Rezidua manóza-6-fosfátu (M6P) na oligosacharidových řetězcích umožňují specifickou vazbu enzymu na M6P receptory na buněčném povrchu, což vede k pronikání enzymu do buňky, kde enzym směřuje do intracelulárních lysozomů a následně katabolizuje nahromaděný GAG. Idursulfáza neprochází přes hematoencefalickou bariéru, proto neovlivňuje kognitivní a behaviorální projevy MPS II, ale i tak včasně nasazená léčba u dětí mladších pěti let s progresivní formou onemocnění zlepšuje somatickou manifestaci příznaků onemocnění. Postižení CNS je nezadržitelné, zaostávání ve vývoji se objevuje mezi 6 a 8 rokem života. Další možností léčby je transplantace kmenových buněk (pupečníková krev, periferní hematopoetické krevní buňky, kostní dřeň), která má však omezený klinický benefit a je spojena se závažným rizikem morbidity a mortality (1,4). Mezi nejčastější nežádoucí účinky objevující se v souvislosti s podáním idursulfázy ve formě infúze jsou kožní reakce (vyrážka, svědění, kopřivka), horečka, bolesti hlavy, hypertenze a zrudnutí. U pacientů se zvýšenou hladinou IgM nebo IgG protilátek je vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků spojených s podáním infuze nebo jiných nežádoucích účinků. U některých pacientů byly zjištěny anafylaktické reakce, které mohou být život ohrožující. Pozdní příznaky a známky anafylaktických reakcí byly zjištěny až 24 hodin po první reakci. Mezi další velmi časté a časté nežádoucí účinky patří sípání, dyspnoe, bolesti břicha, nauzea, dyspepsie, průjem, závratě, třes, arytmie, tachykardie, erytém, artralgie a otok obličeje (1). Dle platného SPC je Idursulfáza indikována k dlouhodobé léčbě pacientů s MPS II, bez uvedení věkového limitu pro započetí či ukončení podání. Idursulfáza byla schválena k léčebnému použití u pacientů s MPS II v rámci enzym-substituční léčby na základě registrační 52-týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie II/III fáze Muenzer et al. (5). Do studie bylo zahrnuto 96 pacientů ve věku 5-31 let. Z nich 32 dostávalo 1x týdně 0,5mg/kg ELAPRASE nebo stejnou dávku 1x za 14-dnů (32 pacientů) nebo placebo (32 pacientů). Základním cílovým parametrem efektivity bylo dvousložkové kombinované skóre, založené na součtu stupně změn od začátku do konce studie. Měřítkem vytrvalosti F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 8 (celkem 21)

byla vzdálenost, kterou lze ujít během šesti minut (6minutový test chůze 6MWT) a měříkem funkce plic bylo procento předpokládané vitální kapacity plic (FVC). Na konci studie byl v tomto cílovém parametru signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými 1xtýdně a mezi pacienty, kterým bylo prodáváno placebo (p=0,0049). U 50 % pacientů léčených idursulfázou 1x týdně se hladina GAG v moci normalizovala na hodnoty pod horní hranicí rozmezí normálních hodnot (p<0,0001). Účinnost idursulfázy tedy byla ověřena na dětských i dospělých pacientech. Tato pilotní studie dále pokračovala jako open-label klinická studie s 94 pacienty (dětští i dospělí), kteří všichni dostávali idursulfázu v dávce 0,5mg/kg týdně po dobu 2 let. Cílem bylo zhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost enzym-substituční léčby u pacientů s HS. Během tohoto období došlo u všech pacientů k statisticky významnému prodloužení vzdálenosti dosažené v 6-minutovém testu v porovnání se vstupními hodnotami. U pacientů, kteří během původní studie dostávali léčbu 1xtýdně, se ušlá vzdálenost zvýšila ve větším rozsahu než u pacientů ze zbývajících 2 skupin. Střední procentní předpokládaná (%) hodnota FVC se u všech pacientů významně zvýšila v 16. měsíci, i když do 36. měsíce poklesla k hodnotám podobným hodnotám na začátku léčby. U všech třech původních skupin pacientů bylo zaznamenáno v 36 měsíci statisticky významné zvýšení absolutního objemu FVC o 0,31±0,06l z původní hodnoty 1,18±0,06l v porovnání s výchozími hodnotami (nárůst o 25,1%±4,0%, p<0,05). Významného zvýšení absolutního FVC bylo zjištěno ve skupině dětí mladších 12 let o 0,39±0,09l v 36 měsíci, ve skupině 12-18 let pak byl nárůst 0,45±0,11l. Zatímco u pacientů starších 18 let byl pokles 0,04l. Průměrná velikost jater a sleziny zůstala redukována během celého 2-letého sledování. Vedlejší účinky léčby, ale různé závažnosti, byly zjištěny u všech pacientů. 56 % pacientů mělo aspoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly komplikace spojené s podáním infuze bolest hlavy, pyrexie, urtikarie. Prezentovaná prodloužená studie dokládá významný benefit léčby idursulfázou na zlepšení parametrů 6MWT a absolutní FVC během 3-letého podávání. Zároveň během léčby zůstává redukována velikost jater a sleziny dosažená v první fázi studie. Hladina GAG v moči se kontinuálně snižuje během celé léčby (6). Dospělé pacienty zahrnovala také retrospektivní review Lampe et al. (7), která informovala o použití enzym-substituční léčby u pacientů se závažným fenotypem (neuropatická forma) MPS II. Do studie bylo zahrnuto 22 pacientů z pěti mezinárodních center, kteří dostávali intravenózně idursulfázu v dávce 0,5mg/kg týdně kontinuálně po dobu posledních 2 let. Věk diagnózy byl od 2 měsíců do 5 let věku, věk pro započetí terapie idursulfázou byl mezi 18 měsíci a 21 lety. Průměrná délka terapie byla 4,7 let (2-6 let). Výsledkem retrospektivní analýzy bylo zjištění, že dlouhodobá léčba idursulfázou je spojena se zlepšením somatických příznaků: onemocnění skeletu, rozsah pohybu kloubů, velikost jater/sleziny, respirační infekce, onemocnění srdce, průjem, textura vlasů/kůže a hospitalizace. Většina pacientů se zlepšila v 5 až 7 příznacích (18 pacientů, 82 %). U všech pacientů došlo k redukci velikosti jater/sleziny, počtu respiračních infekcí a ke zlepšení textury vlasů a kůže. U 11 ze 14 pacientů (79 %), který byly hospitalizováni v souvislosti s MPS II před započetím substituční terapie, došlo k redukci počtu hospitalizací v souvislosti s MPS II během substituční léčby. Efektivita léčby enzym-substituční terapií idursulfázou byla rovněž sledována v nezávislé, dlouhodobé 3,5-leté klinické studii Timanin et al. (8). V této klinické studii byly analyzovány klinické a laboratorní parametry pediatrické populace s počátkem ERT v 1,6 12 letech, spolu s další skupinou pacientů, u které byla léčba započata mezi 12 27 rokem života (20 pacientů). V pediatrické populaci pod 12 let byl zjištěn signifikantní pokles GAG (významný parametr pro hodnocení účinnosti léčby), zatímco ve skupině F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 9 (celkem 21)

starší populace s počátkem terapie nad 12 let, nebyl zjištěn signifikantní pokles. Při sledování hepato- /splenomegalie nebyly zjištěny rozdíly v účinnosti ERT mezi oběma populacemi, v obou skupinách byl identifikován pozitivní výsledek. Také u ostatních sledovaných parametrů (chlopenní vady, respirační problémy, růst, pohyblivost kloubů, 6MWT,neurologické hodnocení) bylo zjištěno zlepšení nebo stabilizace stavu u některých pacientů, ale nebylo dosaženo statistické významnosti vzhledem k malému posuzovanému souboru. Citované studie tedy dokládají ověřenou účinnost a bezpečnost léčby a zlepšení kvality života idursulfázou jak v dětském, tak i v dospělém věku. Enzymová substituční léčba MPS II idursulfázou je dlouhodobá a je jedinou možností léčby vedoucí ke zmírnění příznaků. Nejlepších výsledků v léčbě, zlepšení příznaků nemoci, zpomalení progrese aktivity onemocnění, stabilizace klinického stavu a zlepšení kvality života pacientů s MPS II je dosaženo při započetí léčby v co nejranějším věku. Při dobré prognóze může léčba pokračovat až do dospělosti. Jedinými důvody pro ukončení léčby je vznik životohrožujících komplikací, které převáží benefit léčby (jedná se především o závažné reakce na infúzi) nebo závažný kognitivní deficit. Použití substituční enzymové terapie idursulfázou je součástí mezinárodních doporučení pro léčbu mukopolysacharidózy II. typu (2,3,4). Referenční indikací je léčba mukopolysacharidózy II. typu (Hunterův syndrom). Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. K alternativám enzymové substituční terapie patří transplantace kmenových buněk (STC) s použitím pupečníkové krve, periferních krevních haematopoetických buněk nebo kostní dřeně. Dle Vellodi A. et al. (3) v případě transplantace hematopoetických kmenových buněk jsou dlouhodobé výsledky u symptomatických dětí neuspokojivé, proto může být indikována zejména u malých dětí s rodinnou anamnézou MPS II s progresivním postižením CNS. Guidelines uvádí, že specifickou léčbou volby MPS II je enzymová substituční terapie. Dle Scarpa M. et al. (2) je SCT spojena s vážným rizikem morbidity a mortality, proto je její použití v léčbě MPS II kontroverzní. Pacienti po transplantaci přijímají imunosupresiva a steroidy ke zmírnění reakce štěpu. Díky použití imunosupresiv jsou pacienti náchylní k infekci, chronické užívání steroidů může vést k ortopedickým komplikacím. Z doporučení vyplývá, že tento terapeutický postup není v současnosti podpořen dostatečnými podklady (velmi málo pacientů obdrželo v prvních týdnech či měsících života SCT). SCT ovšem má na druhou stranu léčebný potenciál v prevenci nebo léčbě neurologických projevů onemocnění i v souvislosti se skutečností, že idursulfáza nemá schopnost přestupovat přes hematoencefalickou bariéru. Doporučení ovšem neuvádí v současnosti žádnou kontrolovanou klinickou studii hodnotící transplantaci kostní dřeně, transplantaci krvetvorných buněk nebo transplantaci krvetvorných buněk. Konkrétně v případě transplantace kostní dřeně (BMT) většina klinických zkušeností pochází z pozorování učiněných v případových studiích. Uvádí, že dlouhodobé výsledky tohoto terapeutického F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 10 (celkem 21)

postupu se zdají být nepředvídatelné, což je zřejmě dáno heterogenitou vlastního onemocnění. Pro potvrzení pozitivního vlivu na symptomy onemocnění (hepatosplenomegálii, zlepšení obstrukce dýchacích cest, ovlivnění hrubých rysů v obličeji, snížení ztuhlosti kloubů, stabilizace percepčních vad atd.) nejsou v některých případech k dispozici dostatečné kvantitativní údaje. Navíc se nezdá, že by BMT zlepšovalo neurologické funkce u pacientů se závažným fenotypem nemoci, pokud již mají známky vývojového opoždění nebo neurologického zapojení při transplantaci. Zda dochází ke stabilizaci neurologických funkcí u lehčích forem, je nejasné. Z případových studií vyplývá, že vliv BMT na progresi neurologických projevů je rozporuplný (u některých pacientů nedochází ke zhoršení projevů, u některých, i když transplantace proběhla v mladém věku, došlo ke zhoršení). V případě transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) doporučení uvádí, že existuje rovněž velmi málo údajů o účincích na MPS II. Z výsledků pozorování vyplývá především snížení hladin močového markeru GAG (pozorováno pouze u n=1) a ovlivnění kožních symptomů do 35 dnů po HSCT (pozorováno pouze u n=5). V případě transplantace pupečníkové krve (UCBT) bylo hlášeno zlepšení hepatosplenomegálie u pacientů s mírnou, nebo závažnou formou MPS II, přičemž růst a vývoj zůstal normální až 2 roky po transplantaci. Po UCBT nebyly hlášeny další fyziologické změny. Doporučení dále poukazují na skutečnost, že kmenové buňky dodané UCBT jsou schopné proniknout do CNS, ovšem enzymová úroveň byla pro metabolické zlepšení nedostatečná. Ze shrnutí uvedeného v doporučení vyplývá, že SCT může mít výhodné účinky na některé periferní příznaky a symptomy MPS II. Nebylo potvrzeno, že by tento postup byl vhodný k terapii neurologických projevů nemoci u pacientů s těžkou formou MPS II, pokud již vykazují známky neurologického zhoršení. Dlouhodobé účinky SCT na neurologické projevy u pacientů s lehčí formou MPS II vyžadují dalším odborné podklady. Doporučení uzavírají, že v případě, že není prokázán jasný dlouhodobý vliv SCT na neurologické projevy MPS II a nezdá se, že by potencionální klinické výhody úspěšné transplantace převyšovaly okamžité a střednědobé riziko terapie, je dávána přednost jiné terapii účinné a dobře tolerované v řešení periferních projevů nemoci. Dle doporučení naproti tomu enzymová substituční terapie rekombinantním enzymem idursulfázou patří k běžně používaným postupům léčby. Dle Muenzer J. et al. (4) k transplantaci krvetvorných buněk v případě mukopolysacharidózy II. typu neexistují dostatečné podklady. Omezené množství transplantací indikuje stabilizaci a zlepšení v některých somatických projevech Hunterova syndromu, neovlivňují ovšem kognitivní funkce. Vzhledem k výše uvedenému Ústav nepovažuje uvedené terapeutické postupy za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivou látkou idursulfáza. Liší se účinností, bezpečností a postavením v klinické praxi (terapie SCT není v současnosti dostatečně odborně zdůvodněna). Mimo substituční terapii se používá léčba symptomatická k mírnění kardiovaskulárních, neurologických, oftalmologických, muskuloskeletálních aj. komplikací. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 11 (celkem 21)

Ke kardiovaskulárním komplikacím MPS II patří hypertenze, která by měla být léčena standardní terapií, ke které patří inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, blokátory receptorů angiotensinu, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Arytmie jsou pak léčeny antiarytmiky, antikoagulancii, a pokud je to nutné, umísťuje se implantabilní defibrilátor. Zhoršení kognitivních funkcí a opoždění řeči u dětí předškolního věku vyžaduje další šetření, kognitivní testy a behaviorální terapii, používají se také chování modifikující léky. V případě záchvatů se používají antikonvulziva jako prevence nežádoucích účinků se podává monoterapie v nízkých dávkách. Společným rysem MPS II je progresivní komprese míchy s následnou cervikální myelopatií, což vede k snížení aktivity, obtížím při vstávání ze sedu, paréze, spasticitě, bolestem nebo ztrátě citlivosti v horní a dolní části těla, stejně jako dysfunkci močového měchýře a střev. Jakmile se příznaky vyskytnou, doporučuje se chirurgická dekomprese, stejně jako u pacientů s prokázanou ztrátou citlivosti rukou, kde se doporučuje dekomprese středového nervu. Oční komplikace představují ztrátu zraku, oční otok, edémy papily, atrofii zrakového nervu a pigmentovou degeneraci sítnice. Léčba očních komplikací u pacientů s MPS II se podstatně neliší od postupů používaných u jinak zdravých jedinců, např. u pacientů s glaukomem se používají standardní antiglaukomika v očních kapkách. Mezi typické muskuloskeletální projevy MPS II patří malý vzrůst, deformity páteře, ztuhlost kloubů a kontraktury. Non-chirurgické přístupy zahrnují fyzioterapii a použití ortopedických přístrojů, jako je například ortopedická obuv, ortézy, korzety a pěší pomůcky, které pomáhají s každodenní činnosti. Chirurgické postupy zahrnují dekompresi míchy nebo středního nervu, artroskopii, výměnu kyčle nebo kolenního kloubu a korekci osy dolní končetiny. Rekombinantní lidský růstový hormon (GH) může pomoci překonat malý vzrůst. Obstrukce horních dýchacích cest je hlavním důvodem předčasné úmrtnosti u MPS II. K počáteční léčbě obstrukční spánkové apnoe patří noční suplementace kyslíku (2,3,4). Výše uvedené léčebné postupy představují symptomatickou léčbu daného onemocnění, liší se tedy svojí účinností a mají jiné postavení v klinické praxi, proto je Ústav nepovažuje za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivou látkou idursulfáza. Stanovení ODTD Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) pro léčivou látky idursulfáza byla stanovena v předchozím revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS218146/2010 (9) podle dávkování uvedeného v SPC posuzovaného léčivého přípravku ELAPRASE 2ML/ML, IVN INF CNC SOL 1X3ML, kód SÚKL 0027982. Doporučená dávka dle SPC v referenční indikaci léčba MPS II je ve výši 0,5mg/kg podávané 1x týdně. Vzhledem k tomu, že spektrum pacientů, kterým může být idursulfáza podávána, zahrnuje jak dětské tak i dospělé pacienty s velmi širokým rozmezím tělesné hmotnosti, stanovil Ústav ODTD v souladu s ustanovením 15 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tedy jako vhodnou jednotku hmotnosti přípravku, tj. 0,0714mg/kg (0,5mg/7). Dle ustanovení 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. se ODTD v rámci revize úhrad změní, je-li ve správním řízení prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad. Ústav posoudil dávkování dle platného SPC a v běžné klinické praxi (mezinárodní doporučení pro léčbu MPS II) a konstatuje, že se od poslední revize úhrad nezměnilo (2,3,4,5). F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 12 (celkem 21)

Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/kg/den) Frekvence dávkování idursulfáza A16AB09 0,0714 1x týdně DDD dle WHO Není stanovena Doporučené dávkování dle SPC 1x týdně 0,5 mg/kg Definovaná denní dávka nebyla WHO stanovena (10). Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstává stanovena ve výši 0,0714 mg/kg. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Léčivá látka idursulfáza není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože na základě mechanismu účinku, chemické struktury ani klinického použití neodpovídá žádné skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav proto léčivou látku idursulfázu do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil. Maximální cena Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady Stávající podmínky úhrady: S P: Léčba mukopolysacharidózy II. typu (Hunterův syndrom) u dětských a adolescentních pacientů, u nichž byla prokázána diagnóza tohoto onemocnění. Stanovené podmínky úhrady: Dne 27. 1. 2014 zaslala ČPS návrh na úhradu léčby posuzovaným léčivým přípravkem také u dospělých pacientů a požaduje stanovení preskripčního omezení S/J4. Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav stanovuje podmínky úhrady v souladu s ustanovením 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 a ustanovením 39 odst. 1 a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. v tomto znění: S/J4 P: Léčba mukopolysacharidózy II. typu (Hunterův syndrom) je hrazena u pacientů, u nichž byla prokázána diagnóza tohoto onemocnění. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 13 (celkem 21)

Odůvodnění: Ústav v souladu s návrhem ČPS ze dne 27. 1. 2014 stanovil posuzovanému léčivému přípravku preskripční omezení S/J4. Posuzovaný přípravek mohou předepisovat pouze lékaři specializovaných center, která mají uzavřenou smlouvu se zdravotní pojišťovnou. Diagnostika a terapie MPS II je prováděna na specializovaných pracovištích pro léčbu dědičných poruch metabolizmu. Na těchto pracovištích je přítomen vysoce odborný personál, který zajišťuje komplexní péči o pacienty s vrozenými poruchami metabolismu - biochemické, enzymologické a genetické vyšetření, diagnostiku, léčbu, genetické poradenství, nutriční poradenství, psychologickou péči. Takový komplexní přístup k léčbě pacientů s dědičnými metabolickými nemocemi nemohou zajistit běžná ambulantní zdravotnická zařízení. Vzhledem k multiorgánovému postižení u MPS II je nutné zajistit spolupráci s mnoha dalšími specialisty kardiology, neurology, psychology, genetiky, revmatology, ortopedy atd. Z toho důvodu je předepisování omezeno pouze na lékaře center pro léčbu dědičných poruch metabolismu, kteří mají dostatečné zkušenosti s léčbou metabolických onemocnění. Takto stanovené preskripční omezení reflektuje současnou reálnou klinickou praxi v problematice řešení dědičných metabolických poruch. Stanovenými podmínkami úhrady je zajištěno účelné a hospodárné použití předmětných potravin pro zvláštní lékařské účely. V souladu s návrhem ČPS rovněž Ústav zrušil omezení léčby pouze na dětské a adolescentní pacienty. MPS II je závažné lysozomální X-vázané dědičné celoživotní onemocnění postihující v převážné většině chlapce. Míra postižení je částečně závislá na zbytkové aktivitě enzymu. Nejtěžší typ (MPS IIA) probíhá jako těžké progredující onemocnění s manifestací již v časném kojeneckém nebo batolecím věku, mírnější forma onemocnění (MPS IIB) se projevuje později a má i lepší prognózu. Mezi oběma typy však neexistuje přesná hranice. První příznaky onemocnění jsou vesměs nespecifické. Patří k nim pupeční a/nebo tříselná kýla, sedlovitý nos, větší obvod hlavy, opakované záněty horních cest dýchacích, časté záněty středouší či omezená hybnost kloubů. U chlapců s těžším typem MPS II se ke konci kojeneckého věku objevuje makroglosie, hepatomegalie, zpomaluje se růst a opožďuje se psychomotorický vývoj. Pacienti s těžkou formou se dožívají maximálně 19 let. V případě mírnější formy progrese postupuje pomaleji a pacienti se mohou dožívat 50 60 let. Dle literárních údajů z roku 2013 byla enzymová substituční léčba indikována v ČR 3 dětem (11). V citovaných klinických studiích byla ELAPRASE podávána jak dětským, tak i dospělým pacientům a bylo prokázáno, že u všech věkových kategorií příznivě ovlivňuje především viscerální příznaky jako ústup hepato/splenomegalie, stabilizace nálezu na myokardu, zpomalení progrese onemocnění a zvýšení pohyblivosti kloubů. Enzymová substituční léčba nevede k vyléčení postižených pacientů, ale významně zlepší jejich kvalitu života. Pokud je započata v dětství a vede ke zpomalení progrese je vysoce pravděpodobné, že se pacient dožije dospělého věku a je proto nutné zajistit kontinuitu léčby i v dospělém věku. Léčba předmětným přípravkem ELAPRASE je v současné době u dětských i dospělých pacientů nenahraditelná, neboť v České republice nejsou dostupné žádné jiné léčivé přípravky indikované k léčbě MPS II. Nelze tedy předpokládat, že by rozšířením indikačního omezení i na dospělé pacienty došlo ke zvýšení počtu pacientů léčených natrium idursulfázou; indikační omezení je pouze upraveno tak, aby odpovídalo současným poznatkům o léčbě stávající klinické praxi a charakteru onemocnění a uplatňované klinické praxi, tak jak uvádí odborná společnost. K výroku 1. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza (ATC kód A16AB09) základní úhradu ve výši 813,5638 Kč za ODTD na F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 14 (celkem 21)

základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění Léčivé přípravky s obsahem léčivé látky idursulfáza jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen přípravky ) s obsahem léčivé látky idursulfáza ( dále jen posuzovaná skupina ) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 813,5638 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML (cena výrobce 68366,70192000 Kč) zjištěné v Řecku. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny byly zařazeny přípravky dostupné v České republice ve smyslu ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 3. čtvrtletí 2014, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ). Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsouli pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí každých 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni 1. 10. 2014. Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu. Pro léčivou látku idursulfáza i pro síly mimo interval, protože se dávkuje podle tělesných parametrů a jde o parenterální lékové formy, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito vyššího počtu balení přípravku. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 15 (celkem 21)

Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML zjištěný v Řecku. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení idursulfáza 0,0714 mg/kg ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML 6 mg 1 injekční lahvička Cena výrobce* 68366,70192000 Kč Počet ODTD/balení 84,03361345 * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy idursulfáza (ODTD 0,0714 mg/kg) Frekvence dávkování: 1 x denně Interval: od 0,0357 mg do 0,1428 mg 0,0714 mg (ODTD/kg) 813,5638 Kč (68366,70192000 Kč/84,03361345) 6 mg 68366,7059 Kč (813,5638 Kč/0,0714*6) Úhrada byla stanovena aritmeticky i pro síly mimo interval, jelikož se jedná o přípravky dávkované podle tělesných parametrů a parenterální lékové formy, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito vyššího počtu balení přípravku. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 16 (celkem 21)

Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Řecku je o 1,21 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) nebo b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Léčivá látka idursulfáza není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 17 (celkem 21)

Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Výše úhrady pro konečného spotřebitele za balení (Kč) 0027982 ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML 79 045,32 Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: navýšení úhrady o cca 167 tis. Kč ročně. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za rok 2012 a porovnání s úhradou platnou k 1. 1. 2013. Vzhledem k tomu, že revize úhrad Ústav zahájil v roce 2013, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu cen a úhrad k 1. 1. 2013. Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je cena pro konečného spotřebitele (MFC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena. Úhrada nebyla upravena ani v předchozí revizi. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0027982 ELAPRASE 2 MG/ML IVN INF CNC SOL 1X3ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 18 (celkem 21)

účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařadil. Ústav změnil dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že nově činí 68 366,71 Kč. Jak je uvedeno ve výroku 1. tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústav změnil dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tak, že je nově stanovuje takto: S/J4 P: Léčba mukopolysacharidózy II. typu (Hunterův syndrom) je hrazena u pacientů, u nichž byla prokázána diagnóza tohoto onemocnění. Odůvodnění: Ústav v souladu s návrhem ČPS ze dne 27. 1. 2014 stanovil posuzovanému léčivému přípravku preskripční omezení S/J4. V souladu s návrhem ČPS rovněž Ústav zrušil omezení léčby pouze na dětské a adolescentní pacienty. MPS II je závažné lysozomální X-vázané dědičné celoživotní onemocnění postihující v převážné většině chlapce. Míra postižení je částečně závislá na zbytkové aktivitě enzymu. Nejtěžší typ (MPS IIA) probíhá jako těžké progredující onemocnění s manifestací již v časném kojeneckém nebo batolecím věku, mírnější forma onemocnění (MPS IIB) se projevuje později a má i lepší prognózu. Mezi oběma typy však neexistuje přesná hranice. V citovaných klinických studiích byla ELAPRASE podávána jak dětským, tak i dospělým pacientům a bylo prokázáno, že u všech věkových kategorií příznivě ovlivňuje především viscerální příznaky. Léčba předmětným přípravkem ELAPRASE je v současné době u dětských i dospělých pacientů nenahraditelná, neboť v České republice nejsou dostupné žádné jiné léčivé přípravky indikované k léčbě MPS II. Nelze tedy předpokládat, že by rozšířením indikačního omezení i na dospělé pacienty došlo ke zvýšení počtu pacientů léčených natrium idursulfázou; indikační omezení je pouze upraveno tak, aby odpovídalo současným poznatkům o léčbě a charakteru onemocnění a uplatňované klinické praxi, tak jak uvádí odborná společnost. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 19 (celkem 21)

V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením 39h odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 20 (celkem 21)