edávno byla zahájena prognostická studie OTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), která by mûla zahrnovat celkem 23 400 pacientû s prûmûrnou dobou sledování 5,5 roku. Sleduje úãinek telmisartanu 80 mg, ramiprilu 10 mg a kombinace telmisartanu 80 mg a ramiprilu 10 mg na kardiovaskulární prognózu rizikov ch pacientû. V skyt neïádoucích úãinkû pfii léãbû telmisartanem je velmi nízk, srovnateln s placebem. Souhrnná anal za 5 363 pacientû s esenciální hypertenzí ve 27 klinick ch studiích, ktefií byli léãeni telmisartanem (vãetnû 1 554 paci MUDr. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Doležal T. Telmisartanum. Remedia 2002;12:85 91. Telmisartan je nepeptidový antagonista receptorů pro angiotenzin II, vysoce selektivní pro AT 1 -receptory. Po perorálním podání je absorbován s biologickou dostupností 42 57 %, maximální plazmatické koncentrace dosahuje do 1 hodiny. Jeho biologický poločas eliminace je 24 hodin. Telmisartan je indikován k terapii hypertenze. Je možné jej podávat v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Srovnávací studie ukázaly, že ve snižování krevního tlaku je srovnatelně účinný jako hlavní skupiny ostatních antihypertenziv. ežádoucí účinky jsou mírné a nepřevyšují míru pozorovanou ve skupinách placeba. V klinických studiích přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků 2,8 % pacientů, což bylo méně než ve skupinách placeba (6 %). Ve srovnání s inhibitory ACE nepůsobí telmisartan suchý kašel. Terapeutické rozmezí je mezi 20 a 80 mg jednou denně, obvyklá zahajovací dávka potom 40 mg jednou denně. U starších pacientů a pacientů s renálním selháním není třeba upravovat dávku telmisartanu. Klíčová slova: telmisartan antagonisté angiotenzinu II hypertenze AT 1 -receptory. Summary Doležal T. Telmisartanum. Remedia 2002;12:85 91. Telmisartan is a non-peptide angiotensin II receptor antagonist that is highly selective for type 1 angiotensin II receptors. After oral administration is absorbed with bioavailability of 42 57%; peak serum levels occur within 1 hour. The elimination half-life is 24 hours. Telmisartan is indicated for the treatment of hypertension. It may be used alone or in combination with other antihypertensive agents. Comparative data have shown telmisartan to be as effective as other major classes of antihypertensive agents at lowering blood pressure. Adverse events are generally mild and no more frequent than those experienced in patients treated with placebo; discontinuation due to adverse events less common with telmisartan (2.8%) than with placebo (6%) in clinical trials. Compared with ACE inhibitors, telmisartan is associated with a significantly lower incidence of dry cough. The effective dose range is 20 to 80mg once daily, with a usual starting dose of 40mg once daily. o initial dose adjustment is needed for the elderly or those with mild-to-moderate renal insufficiency. Keywords: telmisartan angiotensin II antagonists hypertension AT 1 -receptors. Farmakologická skupina Antihypertenzivum, nepeptidov antagonista receptorû pro angiotenzin II. Struãná charakteristika Telmisartan je nepeptidov, reverzibilní, ale nekompetitivní antagonista angiotenzinu II, kter selektivnû blokuje AT 1 - receptory bez ovlivnûní jin ch receptorov ch typû a skupin. Afinita telmisartanu k receptoru AT 1 je 3 000krát vy í neï k AT 2. Angiotenzin II vzniká pfiedev ím pûsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) z angiotenzinu I a vyvolává vazokonstrikci, zvy uje sekreci aldosteronu, aktivuje sympatikus a stimuluje hypertrofii myokardu a hladké svaloviny cév. Telmisartan se po perorální aplikaci rychle vstfiebává, jeho biologická dostupnost je na dávce závislá a ãiní 42,4 57,4 %. Telmisartan je z krevního obûhu rychle distribuován do tkání a má pomûrnû velk distribuãní objem (460 510 l). V plazmû je z 99,5 % vázán na bílkoviny. Biotransformace telmisartanu probíhá konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z více neï 98 % vylouãen stolicí, jen necelá 2 % jsou vylouãena ledvinami. a jeho biotransformaci se nepodílejí enzymy cytochromu P-450. Biologick poloãas eliminace je 24 hodin. V klinick ch studiích byl telmisartan srovnáván s β-blokátory (atenololem), diuretiky (hydrochlorothiazidem), inhibitory ACE (enalaprilem a lisinoprilem), blokátory kalciového kanálu (amlodipinem) a antagonisty angiotenzinu II (losartanem a valsartanem). S hydrochlorothiazidem má telmisartan doplàkov antihypertenzní úãinek. CH 3 CH 3 O OH C 33 H 30 4 O 2 m. h. 514,6 CH 3 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec telmisartanu 85
Léčivé přípravky obsahující telmisartan registrované v ČR entû uïívajících telmisartan déle neï 1 rok), ukázala, Ïe pro neïádoucí úãinek pfieru ilo léãbu 2,8 % pacientû uïívajících telmisartan a 6,1 % uïívajících placebo. ProtoÏe telmisartan není biotransformován prostfiednictvím cytochromu P-450, má zanedbatelné riziko lékov ch interakcí na této úrovni. Ve farmakokinetick ch studiích byly pozorovány klinicky nev znamné interakce s digoxinem a warfarinem. Telmisartan se doporuãuje podávat v jedné denní dávce 40 mg. Podle terapeutické odpovûdi lze dávku sníïit na 20 mg, nebo naopak zv it aï na 80 mg dennû. Chemické a fyzikální vlastnosti Telmisartan je chemicky 4'-{[4-methyl-6- (1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl- 1-benzimidazolyl]methyl}-2-bifenylkarboxylová kyselina. Telmisartan je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek, prakticky nerozpustn ve vodû. Za tvorby solí je mírnû rozpustn v roztocích siln ch kyselin (nikoli v ak v kyselinû chlorovodíkové) a dobfie rozpustn v roztocích siln ch zásad. Sumární vzorec: C 33 H 30 4 O 2 Molekulová hmotnost: 514,6 Mechanismus úãinku Mechanismem úãinku telmisartanu, jako zástupce antagonistû receptorû pro angiotenzin II, je blokáda AT 1 -receptorû. Angiotenzin II je oktapeptid, kter vzniká pfiedev ím pûsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) z angiotenzinu I, vyvolává vazokonstrikci, zvy uje sekreci aldosteronu, aktivuje sympatikus a stimuluje hypertrofii myokardu a hladké svaloviny cév (obr. 2). V organismu se angiotenzin II váïe na Tab. 1 ZÁKLADÍ FARMAKOKIETICKÉ PARAMETRY TELMISARTAU parametr hodnota biologická dostupnost F (%) 42 57 maximální plazmatická koncentrace c max (mg/l) po dávce 40 mg 159 po dávce 80 mg 693 po dávce 120 mg 1 635 ãas dosaïení c max t max (h) 0,5 1 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 99,5 celková clearance Cl tot (l/h) >48 distribuãní objem (l) 460 510 plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng.h/ml) 3 105 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 24 dialyzovatelnost nízká dva subtypy receptorû AT 1 a AT 2. Vût ina znám ch farmakodynamick ch projevû angiotenzinu II je zprostfiedkována ovlivnûním AT 1 -receptoru, kter je exprimován pfieváïnû v cévní stûnû, myokardu, játrech, dfieni nadledvin, ledvinách a nûkter ch oblastech mozku. Receptory AT 2 jsou zastoupeny pfiedev ím v dfieni nadledvin, dûloze, ovariích a objevují se v hojné mífie v období embryogeneze, jejich fyziologická funkce v ak zatím není zcela objasnûna [1]. Telmisartan je nepeptidov, reverzibilní, ale nekompetitivní antagonista angiotenzinu II, kter selektivnû blokuje AT 1 -receptory bez ovlivnûní jin ch receptorov ch typû a skupin. Afinita telmisartanu k receptoru AT 1 je 3 000krát vy í neï k AT 2 [2,3]. Afinita k AT 2 -receptoru je pfiitom takfika zanedbatelná a jeho blokádu je moïné vyvolat aï pfii dosaïení inhibiãní koncentrace Ki pfiesahující hodnotu 10 000 nmol/l [4]. Telmisartan je podle studií in vitro silnûj- ím antagonistou na AT 1 -receptorech neï losartan i jeho aktivní metabolit EXP 3174. Telmisartan neovlivàuje aktivitu reninu ani angiotenzin konvertujícího enzymu a nemá detekovatelnou afinitu k adenozinov m, adrenergním, dopaminov m, endotelinov m, histaminov m, muskarinov m a serotoninov m receptorûm [4]. Antagonizací AT 1 -receptorû je blokován presorick úãinek angiotenzinu II, jehoï podstatou je pfiedev ím pfiím vazokonstrikãní úãinek na hladkou svalovinu cév, zv ené uvolàování aldosteronu, tonizace sympatiku nebo vzestup kontraktility myokardu a rozvoj komorové hypertrofie. Farmakodynamické vlastnosti Perorálnû aplikovan telmisartan pûsobí na dávce závisl pokles krevního tlaku v rûzn ch experimentálních modelech hypertenze (napfi. spontánnû hypertenzní potkani, transgenní potkani nebo experimentální modely renovaskulární hypertenze). V modelu srdeãní hypertrofie u transgenních zvífiat telmisartan v znamnû zmen oval prûmûr levé komory srdeãní [5]. V modelu transgenních mre2 potkanû telmisartan zpomaloval rozvoj glomerulosklerózy a albuminurie a podobn úãinek byl pozorován také u potkanû s diabetem indukovan m streptozocinem [6,7]. Ve studiích se zdrav mi dobrovolníky byl pozorován bûhem prvních tfií hodin po podání pozvoln, na dávce závisl vzestup diurézy a natriurézy. Hladiny aldosteronu a noradrenalinu nebyly ovlivnûny, ale do lo ke kompenzaãnímu vzestupu plazmatick ch hladin angiotenzinu II a reninu [4]. V jiné studii se zdrav mi dobrovolníky telmisartan blokoval vzestup systolického a diastolického tlaku a srdeãní frekvence zpûsoben intravenózní aplikací angiotenzinu 86
Schéma mechanismu úãinku telmisartanu angiotenzinogen renin telmisartan se váže na podtyp receptoru AT 1 angiotenzin I ACE angiotenzin II AT 1-receptory AT 2 -receptory Ca 2+ kanály embryogeneze buněčná diferenciace tkáňová reparace G-protein inositoltrifosfát (IP 3 ) Ca 2+ aktivace proteinkináz tepny nadledviny ledviny mozek sympatikus srdce Obr. 2 II. Tato blokáda v závislosti na dávce (20, 40 a 80 mg) pfietrvávala 27, 35 a 41 hodin. Maximální inhibice bylo dosaïeno po 4 hodinách od podání telmisartanu [8]. U pacientû s hypertenzí sniïuje telmisartan v znamnû hodnoty krevního tlaku bez ovlivnûní srdeãní frekvence [9]. Spoleãnû s poklesem krevního tlaku dochází k vzestupu plazmatické reninové aktivity a hladin angiotenzinu II [10]. ZmiÀovan vzestup je srovnateln s enalaprilem (10 20 mg dennû) [11]. U hypertenzních pacientû je také pfii terapii telmisartanem pozorován natriuretick úãinek, kter je nejv raznûj í prvních 8 hodin dávkovacího intervalu. Dále má mírn kalium etfiící úãinek, kter je pfiíznivû kompenzován v kombinaci s hydrochlorothiazidem. Devítimûsíãní terapie telmisartanem vedla u pacientû s hypertenzí k regresi hypertrofie levé komory srdeãní, která korelovala s hodnotou systolického krevního tlaku [8]. U pacientû se srdeãním selháním stadia YHA II nebo III pûsobí telmisartan na dávce závisl pokles arteriálního tlaku, plicního kapilárního tlaku v zaklínûní a stfiedního krevního tlaku v plicnici. Oproti tomu neovlivàuje srdeãní frekvenci, tlak v pravé komofie, srdeãní index, srdeãní v dej a plazmatické koncentrace noradrenalinu [12]. Pfii zámûnû enalaprilu za telmisartan ve 12t denní klinické studii s 378 pacienty se srdeãním selháním (YHA II III) nedo lo ke zmûnû sledovan ch parametrû: tolerance zátûïe, ejekãní frakce, YHA kategorie nebo kvality Ïivota [13]. Farmakokinetické vlastnosti Telmisartan se po perorální aplikaci rychle resorbuje z gastrointestinálního traktu. Jeho biologická dostupnost je na dávce závislá, pravdûpodobnû v dûsledku saturabilního efektu prvního prûchodu játry. Pfii dávce 40 mg ãiní 42,4 % a pro dávku 160 mg potom 57,4 %. Souãasn pfiíjem potravy má na vstfiebávání telmisartanu zanedbateln vliv. Pfii poru e funkce jater je omezen vliv prvního prûchodu játry a biologická dostupnost stoupá aï ke 100 % [14]. Telmisartan je z krevního obûhu rychle distribuován do tkání a má pomûrnû velk distribuãní objem (460 510 l). V plazmû je z 99,5 % vázán na bílkoviny, pfieváïnû albumin, ale také α 1 -kysel glykoprotein a γ-globulin. RovnûÏ proniká do erytrocytû [15]. Vysoká vazba na plazmatické bílkoviny pfii velkém distribuãním objemu a vysoké hodnotû clearance neznamená riziko lékov ch interakcí pfii vytûsnûní z této vazby. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaïeno bûhem 5 aï 7 dnû. Jedna nezaslepená zkfiíïená studie se zdrav mi dobrovolníky naznaãila moïné rozdíly mezi pohlavími v hodnotách plochy pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) a maximální plazmatické koncentrace (c max ) pfii dávce 120 mg dennû. ProtoÏe pfii dávce 20 mg dennû se rozdíly neobjevily, jsou vysvûtlovány rozdílnou metabolickou kapacitou pfii vysoké dávce a nepromítají se do dávkovacího reïimu v bûïném terapeutickém rozmezí [14]. Biotransformace telmisartanu probíhá v játrech a tenkém stfievû konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z více neï 98 % vylouãen stolicí. Vzniká jeden 87
Tab. 2 POMùRY TROUGH/PEAK (T/P) PRO RÒZÉ DÁVKY TELMISARTAU dávka T/P (systolick TK) T/P (diastolick TK) 40 mg 73 % 98 % 80 mg 97 % 100 % stabilní a farmakologicky neúãinn metabolit (telmisartan acylglukuronid). Jen necelá 2 % jsou vylouãena ledvinami. a jeho biotransformaci se nepodílejí enzymy cytochromu P-450, a proto je riziko lékov ch interakcí na této úrovni minimální. Biologick poloãas eliminace 24 hodin umoïàuje podávání v jedné denní dávce a u pacientû s hypertenzí se neli í od zdrav ch dobrovolníkû [8]. Pfii renální insuficienci není tfieba upravovat dávkování telmisartanu. V jedné studii se 6 pacienty (jednorázová dávka telmisartanu 120 mg) v terminálním stadiu renálního selhání byl pozorován v znamn pokles hodnot c max a AUC telmisartanu oproti zdrav m dobrovolníkûm [16]. U pacientû s jaterním selháním (stupeà A a B podle Child Pugha) se zvy uje biologická dostupnost telmisartanu (12 pacientû, jednorázová dávka 20 mg). Oproti zdrav m dobrovolníkûm vzrostly hodnoty c max a AUC 6,4krát, resp. 2,7krát, coï odpovídá biologické dostupnosti 97,2 %. Délka biologického poloãasu a vazba na plazmatické bílkoviny se nezmûnily [17]. Klinické zku enosti Ve srovnání s placebem sniïoval telmisartan v klinick ch studiích s 207 aï 440 pacienty v znamnû hodnoty krevního tlaku v závislosti na dávce (20 aï 160 mg). V doporuãeném dávkovacím rozmezí byl pokles systolického a diastolického krevního tlaku 7,8 15,5, resp. 7,9 10,5 mm Hg. Tepová frekvence nebyla v placebem kontrolovan ch studiích pfii poklesu tlaku ovlivnûna [8,10]. Tyto v sledky byly potvrzeny pfii 24hodinovém ambulantním monitorování krevního tlaku ve v ech sledovan ch intervalech [18,19]. Také v redukci krevního tlaku u pacientû s izolovanou systolickou hypertenzí byl telmisartan v raznû úãinnûj í neï placebo, kdyï cílov ch hodnot dosáhlo 54 % pacientû oproti 28 % uïívajících placebo. V znamn m parametrem setrvalé antihypertenzní úãinnosti je pomûr minimální a maximální hodnoty krevního tlaku v rámci jednoho dávkovacího intervalu (trough/peak ratio). Americká FDA definovala minimum této hodnoty na 50 %. Pomûry trough/peak telmisartanu byly sledovány u 213 pacientû v placebem kontrolované studii a pro rûzné dávky jsou uvedeny v tab. 2. Tato hodnota se pro vût inu dávek telmisartanu pohybovala nad hranicí 80 % [38]. Srovnání s β-blokátory Telmisartan (40 aï 120 mg dennû) vykázal srovnatelnou antihypertenzní úãinnost s atenololem (50 nebo 100 mg dennû) bûhem osmit denní, placebem kontrolované studie (236 pacientû s mírnou nebo stfiednû tûïkou hypertenzí) [8]. Podobné byly v sledky pfii dlouhodobém sledování (26 t dnû, 520 pacientû) [20]. V obou studiích bylo moïné titrovat dávku obou antihypertenziv do maximálního úãinku, ve druhé studii bylo moïné pfiidat hydrochlorothiazid. Ve druhé studii bylo ve skupinû telmisartanu v znamnû vy í procento tzv. respondérû v hodnotû systolického krevního tlaku (minimálnû 10 mm Hg pokles): 80 oproti 68 % (p = 0,003) a také prûmûrn pokles systolického krevního tlaku byl v znamnû vy í (o 20,9 vs. 16,7 mm Hg). Srovnání s diuretiky Ve srovnání s thiazidov m diuretikem hydrochlorothiazidem je telmisartan úãinnûj í v dosahování cílov ch hodnot. Ve 26t denní studii (363 pacientû) dosáhlo cílové hodnoty diastolického tlaku (<90 mm Hg) 70,3 % pacientû léãen ch telmisartanem a 55 % léãen ch hydrochlorothiazidem (p = 0,025). Také prûmûrn pokles hodnot byl v raznûj í pfii léãbû telmisartanem (o 18,4/14,9 vs. 13,1/9,8 mm Hg; p <0,01) [68]. Pfii kombinaci telmisartanu s hydrochlorothiazidem byl prokázán doplàkov úãinek, kdyï úãinnost v klinick ch studiích byla v znamnû vy í neï monoterapie obûma sloïkami. V první, 8t denní studii s 818 pacienty, sníïila kombinace telmisartan 80 mg + hydrochlorothiazid 12,5 mg hodnotu krevního tlaku v prûmûru o 23,9/14,9 mm Hg, coï bylo v znamnû více neï u monoterapie obûma antihypertenzivy [21]. Telmisartan v dávkách 40 a 80 mg ve fixní kombinaci s hydrochlorothiazidem byl srovnáván s monoterapií telmisartanem ve dvou studiích s 491 a 327 pacienty. Po 8 t dnech léãby byl pokles krevního tlaku vy í ve skupinách léãen ch fixní kombinací (10,8/7,4 vs. 3,5/3,8 a 12,5/7,9 vs. 6,9/4,8; p <0,01 pro v echna srovnání). Také podíl pacientû, ktefií dobfie reagovali na léãbu, byl ve skupinách fixní kombinace v znamnû vy í (50,9 vs. 35,2 % a 64,8 vs. 40,1 %) [22,23]. Srovnatelná úãinnost telmisartanu a hydrochlorothiazidu byla shledána u pacientû s izolovanou systolickou hypertenzí (n = 822). Cílov ch hodnot dosáhlo 54 % pacientû ve skupinû telmisartanu a 43 % ve skupinû hydrochlorothiazidu [31]. Srovnání s inhibitory ACE Antihypertenzní úãinek telmisartanu byl srovnáván s enalaprilem a lisinoprilem v nûkolika randomizovan ch, dvojitû slep ch, klinick ch studiích o délce trvání 4 aï 52 t dnû. V jedné 12t denní studii sniïoval telmisartan (80 160 mg dennû) hodnoty diastolického a systolického tlaku úãinnûji neï enalapril 20 mg [32]. V dal ích dvou studiích (207 a 273 pacientû) byla úãinnost telmisartanu a enalaprilu srovnatelná, vãetnû ambulantního, 24hodinového monitorování krevního tlaku [11,10]. Ve 12t denní studii s 68 pacienty se stfiednû závaïn m renálním selháním vyïadovalo 29 % ve skupinû telmisartanu a 43 % ve skupinû enalaprilu pfiidání furosemidu. V hodnotách clearance kreatininu nebyly nalezeny rozdíly [33]. Ve dvou srovnávacích studiích s lisinoprilem nebyly zji tûny v znamné rozdíly v úãinnosti. V první studii byla titrována dávka telmisartanu 40 160 mg a lisinoprilu 10 40 mg (n = 578; 52 t dnû) a prûmûrn pokles hodnot krevního tlaku byl 21,1/16,3 oproti 19,3/15,4 mm Hg [24]. Do 8t denní studie bylo zafiazeno 86 pacientû s tûïkou hypertenzí. Telmisartan (80 160 mg) sníïil v prûmûru krevní tlak srovnatelnû jako enalapril (20 40 mg), o 31,4/24,5, resp. 31,5/23,8 mm Hg [25]. Srovnání s blokátory kalciov ch kanálû Ve srovnávací studii s 232 pacienty byl telmisartan (40 120 mg) srovnatelnû úãinn jako amlodipin (5 nebo 10 mg). Obû antihypertenziva srovnatelnû sni- Ïovala hodnotu diastolického tlaku (o 11,6 mm Hg) a mûla podobné procento pacientû, ktefií na léãbu reagovali (72,6 a 75,6 %). Telmisartan v ak úãinnûji kontroloval diastolick krevní tlak v noãních hodinách (-10,7 vs. -7,6 mm Hg) a poslední ãtyfii hodiny dávkového intervalu (-12,2 vs. -8,8 mm Hg) [18]. Srovnání s antagonisty angiotenzinu II Pfii srovnání s losartanem 50 mg (6 t dnû, 207 pacientû) mûl telmisartan (40 nebo 80 mg dennû) více pacientû, ktefií reagovali úspû nû na léãbu (80 mg: 70 % vs. 46 % ve skupinû losartanu). Obû pouïité dávky telmisartanu byly také úãinnûj í neï losartan v redukci diastolického krevního tlaku posledních est hodin dávkovacího intervalu [19]. Také pfii srovnání s valsartanem (80 mg) telmisartan (80 mg) úãinnûji sniïoval hodnoty diastolického krevního tlaku od 18. do 24. hodiny dávkovacího intervalu (-7,5 vs. -5,2 mm Hg; p <0,01) [26]. V poslední, nejvût í, studii (682 pacientû) nebyly nalezeny rozdíly ve 24hodinové kontrole krevního 88
Tab. 3 SROVÁVACÍ KLIICKÉ STUDIE TELMISARTAU V TERAPII HYPERTEZE komparátor dávka telmisartanu poãet pacientû délka terapie (t dny) úãinnost atenolol 50 100 mg 40 120 mg 520 26 T >At v redukci stk atenolol 50 100 mg 40 120 mg 229 8 T = At HCT 12,5 mg 40 80 mg 363 26 T >HCT HCT 12,5 mg, telmisartan 80 mg 818 8 T + HCT >T, HCT HCT 12,5 mg 20 80 mg 618 8 T = HCT HCT 12,5 mg + telmisartan 40 mg 40 mg 491 8 T+HCT > T HCT 12,5 mg + telmisartan 80 mg 80 mg 327 8 T+HCT > T enalapril 20 mg 80 160 mg 433 12 T >E enalapril 20 mg 40 120 mg 207 4 T = E enalapril 5 20 mg 20 80 mg 273 26 T = E enalapril 20 40 mg 80 160 mg 86 8 T = E lisinopril 10 40 mg 40 160 mg 578 52 T = Li lisinopril 20 mg 80 mg 88 8 T = Li amlodipin 5 10 mg 40 120 mg 232 12 T = Am losartan 50 mg 40 80 mg 207 6 T >Lo valsartan 80 mg 80 mg 396 8 T >V losartan 50 mg + HCT 12,5 mg 80 mg 682 6 T = Lo + HCT tlaku mezi telmisartanem (80 mg) a kombinací losartan a hydrochlorothiazid (50 mg + 12,5 mg) [34]. Studie OTARGET V loàském roce byl zahájen nábor pacientû do studie OTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), která by mûla zahrnovat celkem 23 400 pacientû ve 34 zemích svûta, s prûmûrnou dobou sledování 5,5 roku. Studie má tfii paralelní ramena: telmisartan 80 mg, ramipril 10 mg a telmisartan 80 mg + ramipril 10 mg. Do studie vstupují pacienti s podobnû rizikov m profilem jako ve studii HOPE, tj. star í 55 let, s anamnézou ICHS nebo cévní mozkové pfiíhody nebo periferní ischémie ãi diabetem, ktefií mají minimálnû jeden dal í rizikov faktor (mikroalbuminurie, hypertenze, zv ená hladina cholesterolu nebo nízké hodnoty HDL cholesterolu). Pacienti se srdeãním selháním nebudou do studie zaãlenûni. Primárním cílem je kompozitní v skyt kardiovaskulárního úmrtí, akutního infarktu myokardu, cévní mozkové pfiíhody a hospitalizace pro srdeãní selhání. Pacienti, ktefií nebudou schopni sná et inhibitory ACE, budou zafiazeni do paralelní studie TRASCED, ve které bude telmisartan srovnán s placebem asi u 5 000 pacientû [27]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Antagonisté angiotenzinu II patfií k esti základním skupinám antihypertenziv urãen m k iniciální terapii hypertenze podle WHO. Vût ina doporuãení upfiednostàuje diuretika a β-blokátory, pfiedev ím pro dûkazy o pfiíznivém ovlivnûní kardiovaskulární prognózy a pro relativnû nízkou cenovou hladinu. Základním farmakokinetick m poïadavkem na moderní antihypertenzivum je dávkování jednou dennû, protoïe se ukázalo, Ïe oproti dávkování ve více denních dávkách v raznû stoupá compliance k léãbû. V tomto 24hodinovém intervalu musí b t zachována setrvalá kontrola krevního tlaku bez v kyvu pfiedev ím ke konci intervalu. Z dosud registrovan ch antagonistû angiotenzinu má telmisartan jedin biologick poloãas eliminace 24 hodin a jeho setrval antihypertenzní úãinek potvrzují vysoké hodnoty pomûru trough/peak. Z pohledu lékov ch interakcí je v pfiípadû telmisartanu v hodou, Ïe se na jeho biotransformaci neúãastní cytochrom P-450, kter je místem nejzávaïnûj ích farmakokinetick ch interakcí. Z dûvodu v znamného efektu prvního prûchodu játry je tfieba poãítat s urãitou interindividuální variabilitou. Úãinnost telmisartanu je podloïena mnoha srovnávacími klinick mi studiemi s klasick mi zástupci v ech hlavních skupin antihypertenziv. Telmisartan je minimálnû srovnatelnû úãinn jako β-blokátor atenolol, inhibitory ACE enalapril a lisinopril a blokátor kalciov ch kanálû amlodipin. V klinick ch studiích byl v redukci krevního tlaku úãinnûj í neï hydrochlorothiazid, losartan a valsartan. V klinick ch studiích se potvrdil setrval antihypertenzní úãinek telmisartanu po cel ch 24 hodin, kter se ukázal v hodou pfiedev ím v závûru dávkovacího intervalu. V kombinaci s hydrochlorothiazidem má telmisartan doplàkov antihypertenzní úãinek. V hodou telmisartanu je velmi dobrá sná enlivost srovnatelná s placebem. Zásadní v hodou oproti inhibitorûm ACE je nepfiítomnost suchého dráïdivého ka le, ve srovnání s blokátory kalciového kanálu II. a III. generace potom nepûsobí periferní edémy. V souãasnosti jsou antagonisté angiotenzinu II, vãetnû telmisartanu, urãeni k léãbû hypertenze u tûch pacientû, u kter ch jsou indikovány inhibitory ACE a ktefií jimi nemohou b ti léãeni, nejãastûji v dûsledku suchého dráïdivého ka - le. Studie HOPE s ramiprilem ale naznaãila, Ïe inhibice renin-angiotenzinového systému mûïe u pacientû se zv en m kardiovaskulárním rizikem pûsobit protektivnû a sniïovat riziko následn ch kardiovaskulárních pfiíhod. Tuto hypotézu ovûfiuje probíhající studie OTARGET, ve které je také zkoumán vliv dvojité blokády na úrovni ACE a AT 1 -receptorû. Do budoucna je pro skupinu antagonistû angiotenzinu II také perspektivní oblast léãby srdeãního selhání a prevence a léãba diabetické nefropatie. Indikace Registrovanou indikací telmisartanu je léãba esenciální hypertenze. Telmisartan je vhodn u pacientû, ktefií nesná ejí inhibitory ACE z dûvodu v skytu neïá- 89
Tab. 4 P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ TELMISARTA REGISTROVAÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Micardis 20 mg por tbl nob 14 x 20 mg Boehringer SR 58/339/01-C 2 roky 28 x 20 mg Ingelheim 56 x 20 mg 98 x 20 mg Micardis 40 mg 14 x 40 mg 58/198/99-C 3 roky 28 x 40 mg 56 x 40 mg 98 x 40 mg Micardis 80 mg 14 x 80 mg 58/197/99-C 28 x 80 mg 56 x 80 mg 98 x 80 mg Pritor 20 mg por tbl nob 14 x 20 mg GlaxoWellcome Itálie 58/130/01-C 28 x 20 mg 56 x 20 mg 98 x 20 mg Pritor 40 mg por tbl nob 14 x 40 mg 58/195/99-C 28 x 40 mg 56 x 40 mg 98 x 40 mg Pritor 80 mg 14 x 80 mg 58/196/99-C 28 x 80 mg 56 x 80 mg 98 x 80 mg doucích úãinkû (such ka el, exantém, poruchy chuti). MÛÏe b t podáván v monoterapii nebo v kombinaci s jin mi skupinami antihypertenziv, z nichï jsou nejvhodnûj í thiazidová diuretika. Kontraindikace Telmisartan je kontraindikován pfii známé pfiecitlivûlosti na úãinnou látku, dále potom ve II. a III. trimestru tûhotenství. V pfiípadû telmisartanu nebyly zji tûny teratogenní úãinky ve zvífiecích modelech ani pfii dávkách 50 mg/kg. icménû je známo, Ïe léãiva ovlivàující renin-angiotenzinov systém mohou zv it morbiditu a mortalitu plodu, jsou-li aplikována ve druhém a tfietím trimestru tûhotenství. Byly popsány pfiípady hypotenze, renálního selhání, anurie nebo olygohydramnionu, kter je pfiíãinou fraktur konãetin, kraniofaciálních deformací a plicní hypoplazie [28]. Dal í kontraindikací je tûïká biliární cirhóza nebo biliární obstrukce. eïádoucí úãinky V skyt neïádoucích úãinkû pfii léãbû telmisartanem je velmi nízk, srovnateln s placebem. Souhrnná anal za 5 363 pacientû s esenciální hypertenzí ve 27 klinick ch studiích, ktefií byli léãeni telmisartanem (vãetnû 1 554 pacientû uïívajících telmisartan déle neï 1 rok), ukázala, Ïe pro neïádoucí úãinek pfieru ilo léãbu 2,8 % pacientû na telmisartanu a 6,1 % na placebu [8]. K neïádoucím úãinkûm, které se vyskytly ãastûji ve skupinû telmisartanu neï placeba, patfií bolesti zad, prûjem a infekce horních cest d chacích, ve skupinû placeba oproti tomu trpûlo mnohem více pacientû bolestmi hlavy. Îádn z uveden ch projevû ov em nevykazoval závislost na dávce a nebyla prokázána souvislost s telmisartanem. ebyla popsána Ïádná v znamná laboratorní odchylka pfii léãbû telmisartanem. Telmisartan neovlivàuje nepfiíznivû glycidov ani lipidov metabolismus. V znamn m rozdílem oproti srovnávan m inhibitorûm ACE (enalapril, lisinopril) je nepfiítomnost suchého ka le, kter je popisován u 5 aï 7 % pacientû léãen ch inhibitory ACE (rozmezí 0 39 %) [29,2]. Vysvûtlením je, Ïe telmisartan ani ostatní antagonisté angiotenzinu II nezasahují do metabolismu kininû (bradykinin, substance P). V klinick ch studiích byl v skyt suchého ka le srovnateln s placebem (1,6 %) a v znamnû niï í neï ve skupinû lisinoprilu [30]. Pfii léãbû lisinoprilem byl such ka- el hlá en v 60 % pfiípadû, ve skupinû telmisartanu 15,6 % a placeba 9,7 %. Rozdíl mezi telmisartanem a placebem nebyl statisticky v znamn. V jiné, 52t denní, studii pfieru ilo léãbu v dûsledku suchého ka le 0,3 % pacientû uïívajících telmisartan a 3,1 % lisinopril (p = 0,007) [24]. Sná enlivost telmisartanu byla srovnatelná s β-blokátorem atenololem a blokátorem kalciov ch kanálû amlodipinem, jen v skyt edémû byl ãastûj í ve skupinû amlodipinu (22 vs. 5 % telmisartan a 6 % placebo; p = 0,001) [18]. Stejnû tak byly srovnatelné neïádoucí úãinky s ostatními antagonisty angiotenzinu II losartanem a valsartanem. DÛleÏit m zji tûním je, Ïe v kombinaci s hydrochlorothiazidem nedochází k vzestupu incidence neïádoucích úãinkû. V 8t denní klinické studii s 818 pacienty byl v skyt neïádoucích úãinkû ve skupinû placeba 42 %, telmisartanu 46 %, hydrochlorothiazidu 50 % a kombinace 48 % [21]. 90
Lékové interakce ProtoÏe telmisartan není biotransformován prostfiednictvím cytochromu P-450, má zanedbatelné riziko lékov ch interakcí na této úrovni. Pfii in vitro testech také neovlivàuje metabolickou aktivitu izoenzymû P-450, s v jimkou slabé inhibice izoenzymu CYP2C19 [8]. Farmakokinetické vlastnosti telmisartanu nejsou ovlivàovány souãasn m podáním warfarinu. Minimální koncentrace warfarinu (c min ) mírnû poklesla, coï se ov em neprojevilo v hodnotách koagulaãních testû (IR) [35]. V interakãní studii s 12 zdrav mi dobrovolníky telmisartan zvy oval hodnoty AUC, c max a c min digoxinu o 22, 50 a 13 %. DÛvodem byla pravdûpodobnû urychlená resorpce digoxinu, protoïe ãas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace (t max ) se zkrátil z 1 na 0,5 hodiny [36]. Klinick v znam tohoto zji tûní je podle v eho nev znamn, jak ukázala klinická studie s pacienty se srdeãním selháním, ve které byla tfietina z nich léãena kombinací telmisartanu s digoxinem [37]. icménû je tfieba pfii úpravû dávkování digoxinu v kombinaci s telmisartanem monitorovat jeho plazmatické hladiny, stejnû jako pfii vysazení telmisartanu. Jiné farmakokinetické interakãní studie ukázaly, Ïe telmisartan mûïe b t bezpeãnû kombinován se simvastatinem (40 mg), amlodipinem (10 mg), hydrochlorothiazidem (25 mg), glibenclamidem (1,75 mg), ibuprofenem (3 x 400 mg) nebo paracetamolem (1 000 mg) [8]. Lékové formy a dávkování Telmisartan se doporuãuje podávat v jedné denní dávce 40 mg. Podle terapeutické odpovûdi lze dávku sníïit na 20 mg, nebo naopak zv it aï na 80 mg dennû. Vhodná mûïe b t kombinace s thiazidov m diuretikem, kdy dochází k potenciaci antihypertenzního úãinku. Maximální terapeutick úãinek telmisartanu se dostavuje bûhem 4 aï 8 t dnû od zahájení léãby. K dispozici je pouze pfiípravek Micardis. (viz. tab. 4) Balení Literatura [1] Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. Engl J Med 1996;334:1649 54. [2] Kirk JK. Angiotensin-II receptor antagonists: their place in therapy. Am Fam Physician 1999;59:3140 8. [3] McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998;56:1039 44. [4] Wienen W, Hauel, van Meel JC, et al. Pharmacological characterization of the novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, BIBR 277. Br J Pharmacol 1993;110:245 52 [5] van Meel JC, Redemann, Haigh RM. Hypotensive effects of the angiotensin II antagonist telmisartan in conscious chronicallyinstrumented transgenic rats. Arzneimittelforschung 1996;46:755 9. [6] Bohm M, Lee M, Kreutz R, et al. Angiotensin II receptor blockade in TGR(mRE2)27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions. J Hypertens 1995;13:891 9. [7] Wienen W, Richard S, Champeroux P, Audeval-Gerard C. Comparative antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan and lisinopril after long-term treatment in hypertensive diabetic rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:31 6. [8] Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001;61:1501 29. [9] eutel JM. Use of ambulatory blood pressure monitoring to evaluate the selective angiotensin II receptor antagonist, telmisartan, and other antihypertensive drugs. Blood Press Monit 2000;5(Suppl 1):S35 S40. [10] Smith DH, Matzek KM, Kempthorne-Rawson J. Dose response and safety of telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 2000;40:1380 90. [11] Karlberg BE, Lins LE, Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT 1 -receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension. TE- ES Study Group. J Hypertens 1999; 17:293 302. [12] Parker AB, Azevedo ER, Baird MG, et al. ARC- TIC: assessment of haemodynamic response in patients with congestive heart failure to telmisartan: a multicentre dose-ranging study in Canada. Am Heart J 1999;138:843 8. [13] Dunselman PH. Effects of the replacement of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril by the angiotensin II receptor blocker telmisartan in patients with congestive heart failure. The replacement of angiotensin converting enzyme inhibition (REPLACE) investigators. Int J Cardiol 2001;77:131 8. [14] Stangier J, Su CA, Roth W. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered telmisartan in healthy young and elderly volunteers and in hypertensive patients. J Int Med Res 2000;28:149 67. [15] Stangier J, Schmid J, Turck,D, et al. Absorption, metabolism, and excretion of intravenously and orally administered [14C]telmisartan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1312 22. [16] Stangier J, Su CA, Brickl R, Franke H. Pharmacokinetics of single-dose telmisartan 120 mg given during and between hemodialysis in subjects with severe renal insufficiency: comparison with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1365 72. [17] Stangier J, Su CA, Schondorfer G, Roth W. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subjects with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1355 64. [18] Lacourciere Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998;3:295 302. [19] Mallion J, Siche J, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mildto-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999;13:657 64. [20] Freytag F, Schelling A, Meinicke T, Deichsel G. Comparison of 26-week efficacy and tolerability of telmisartan and atenolol, in combination with hydrochlorothiazide as required, in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, multicenter study. Clin Ther 2001;23:108 23. [21] McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001;23:833 50. [22] Lacourciere Y, Tytus R, O'Keefe D, et al. Efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan plus hydrochlorothiazide in patients uncontrolled with telmisartan monotherapy. J Hum Hypertens 2001;15:763 70. [23] Lacourciere Y, Martin K. Comparison of a Fixed-Dose Combination of 40 mg Telmisartan Plus 12.5 mg Hydrochlorothiazide With 40 mg Telmisartan in the Control of Mild to Moderate Hypertension. Am J Ther 2002;9:111 17. [24] eutel JM, Frishman WH, Oparil S, Papademitriou V, Guthrie G. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-tomoderate hypertension. Am J Ther 1999;6: 161 6. [25] eutel JM, Smith DH, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension. Int J Clin Pract 1999;53:175 8. [26] Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospective, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg with valsartan 80 mg in patients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Can J Cardiol 2000;16:1123 32. [27] Yusuf S. From the HOPE to the OTARGET and the TRASCED studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002;89: 18A 25A. [28] Lambot MA, Vermeylen D, oel JC. Angiotensin-II-receptor inhibitors in pregnancy. Lancet 2001;357:1619 20. [29] Overlack A. ACE inhibitor-induced cough and bronchospasm. Incidence, mechanisms and management. Drug Saf 1996;15:72 8. [30] Lacourciere Y. The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist. Telmisartan Cough Study Group. Int J Clin Pract 1999;53: 99 103. [31] Laws D. Safety and efficacy of long-term exposure to monotherapy or combination therapy with telmisartan [abstract no PC.35]. J RA- AS 2001 Mar;2:66. [32] Smith DHG, et al. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Adv Ther 1998;15:229 40. [33] Hennedouche T, et al. Safety and efficacy of telmisartan versus enalapril in moderate renal failure patients with mild-to-moderate hypertension [abstract no PF10]. J RAAS 2000;1:96. [34] Koloch RE, et al. Comparison of telmisartan monotherapy with losartan + hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension [abstract no. P2.33]. J Hypertens 2000;18 (Suppl.2):S97. [35] Stangier J, et al. Steady-state pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin in the presence and absence of telmisartan in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40: 1331 7. [36] Stangier, et al. The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1373 9. [37] Dunselman PHJM. Effects of the replacement of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril by the angiotensin II receptor blocker telmisartan in patients with congestive heart failure. Int J Cardiol 2001;77:131 8. [38] eutel JM, et al. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT 1 -receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther 1998;15: 206 17. 91