Metabolismus steroidů Petr Tůma
Steroidy lipidy hydrofóbní charakter syntetizovány z acetyl-coa izoprenoidy během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? cholesterol a jeho estery pohlavní hormony hormony kůry nadledvinek žlučové kyseliny vitamíny D 2 3 1 A 4 10 5 11 9 B 6 12 C 8 7 13 14 D 17 15 16 Steran cyklopentanoperhydrofenantren je syntetizován není štěpen
Cholesterol je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) je složkou plasmatických membrán 21 22 18 20 23 24 25 27 2 1 19 10 11 12 13 17 16 14 15 9 8 26 HO 3 4 5 6 7
Syntéza cholesterolu orgánová lokalizace játra, střevo, kůže, kůra nadledvin subcelulární lokalizace hladké endoplazmatické retikulum (ER) množství asi 1 g denně = endogenní cholesterol asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza
Stupně syntézy cholesterolu 1. syntéza mevalonátu z acetyl-coa 2. syntéza izopentenyldifosfátu ( aktivní izopren ) z mevalonátu 3. syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu 4. cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu
Od acetylcoa, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu
Skvalen, lanosterol a cholesterol C 30 C 10 C 30 C 15 C 27 C 30
Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor proteosyntézy enzymu platí pro endogenní i exogenní cholesterol Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy aktivní defosforylovaná forma málo aktivní defosforylovaná forma glukagon camp fosforylace enzymu inhibice inzulín camp defosforylace enzymu aktivace kompetitivní inhibitory léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu)
Hladina cholesterolu v krvi do 5 mm doporučená 5 6,5 mm zvýšená nad 6,5 mm riziková kardiovaskulární onemocnění Lipoproteiny LDL cholesterol zlý ateroskleróza HDL cholesterol hodný odvádí cholesterol z tkání do jater Doporučení denní příjem potravou do 300 mg upřednostňovat rostlinné oleje s vysokým obsahem ω3 a ω6 MK
Co se stane s vytvořeným cholesterolem? 1. Esterifikace cholesterolu: enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) přenos acylu mastné kyseliny na OH skup. cholesterolu v poloze 3 lipoproteiny osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu 2. Cholesterol syntetizovaný v játrech: podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno žlučí do střev působením mikroorganismů cholestanol 3. Cholesterol syntetizovaný v kůži přeměna na 7-dehydrocholesterol vitamín D (kalcitriol) 4. Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz syntéza steroidních hormonů
Metabolismus cholesterolu zabudování do membrán 7-dehydrocholesterol kůže kalcitriol (vitamin D) estery cholesterolu cholesterol progesteron kortikoidy žlučové kyseliny žluč 75 % stolice cholestanol steroidní pohlavní hormony
Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol Konjugáty cholesterol - hydrofóbní kyselina cholová - hydrofilní
Systém žlučových kyselin primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová funkce: emulgace lipidů ve střevě trávení a absorpce
Enterohepatální oběh žlučových kyselin
Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny) reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O 2 ), dehydrogenace (NADP + ), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa) konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách Rozdělení steroidních hormonů progestageny glukokortikoidy a mineralokortikoidy androgeny (mužské pohlavní hormony) gestageny (ženské pohlavní hormony) hormon D - kalcitriol
Syntéza progesteronu úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů lokalizace žluté tělísko, placenta v těhotenství v malé míře - kůra nadledvinek, testes působení navozuje sekreční fázi menstruačního cyklu, růst děložní sliznice při otěhotnění zastavuje menstruační cyklus, vývoj mléčné žlázy štěpení postranního řetězce v mitochondrii cholesterol cytoplasma pregnelonon progesteron
Syntéza kortikoidů postupnou hydroxylací progesteronu glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11 mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11 probíhá v kůře nadledvinek glukokortikoidy zóna fasciculata mineralokortikoidy zóna glomerulosa glukokortikoidy kortisol progesteron mineralokortikoidy aldosteron
Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu kortisol nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid regulace metabolismu proteinů a sacharidů stimulátor glukoneogenese inhibuje imunitní reakce analogy: syntetické kortikoidy (progestiny) potlačení zánětu aldosteron nejúčinnější mineralokortikoid stimuluje reabsorpce Na + v ledvinách přes Na + /K + ATPasa zvyšuje vylučování K + a H +, nepřímo zvyšuje krevní tlak kalcitriol = hormon D prekursorem vitamín D a D 2 endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži (80 % denní spotřeby) evolučně u suchozemských obratlovců (v oceánu dostatek Ca 2+ ) syntéza dokončena v játrech (kalcidiol) a v ledvinách (kalcitriol) absorpce Ca 2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech
Syntéza kalcitriolu kůže cholesterol UV záření kůže 7-dehydrocholesterol hydroxylace v játrech hydroxylace v ledvinách kalciol kalcidiol kalcitriol = hormon D vitamín D vitamín D 2
Androgeny - mužské pohlavní hormony vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v testes a ovariích nejúčinnější testosteron Leydigovy buňky testes méně účinné dehydroepiandrosteron, androstendion pregnelonon androstendion DHEA dehydroepiandrosteron testosteron dihydrotestosteron
Estrogeny - ženské pohlavní hormony vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných buňkách než progesteron) přeměna aromatizace kruhu A + ztráta C19 nejúčinnější estradiol méně účinný estron a estriol aromatasa testosteron androstendion aromatasa estron estradiol estriol
Fyziologická funkce pohlavních hormonů progesteron syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj mléčných žláz, udržuje těhotenství estradiol nejaktivnější estrogen syntéza: vaječník, placenta kontrola menstruačního cyklu proliferace endometria, vznik sekundárních pohlavních znaků testosteron nejaktivnější androgen syntéza: Leydigovy buňky v testes diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků u žen cca 50x méně jsou na něj citlivější zneužití ve sportu rychlý nárůst svalové hmoty
Degradace steroidních hormonů velmi krátký poločas rozpadu steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A inaktivační reakce převládají v játrech konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí
Mechanismus působení steroidních hormonů přenášeny krví jako lipoproteiny procházejí cytoplasmatickou membránou receptory v cytoplasmě nebo v jádře malý počet: 1000 10.000 vysoká afinita: 10-8 10-10 mol/l vysoká specifita receptory tvoří dimery transkripční faktory