UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD BAKALÁŘSKÁ PRÁCE

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD BAKALÁŘSKÁ PRÁCE 2012 Eliška Stoklásková

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD Ústav porodní asistence Eliška Stoklásková Roztroušená skleróza v těhotenství, při porodu a v šestinedělí Bakalářská práce Vedoucí práce: MUDr. Ilona Zimmerová Olomouc 2012

BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Název práce : Roztroušená skleróza v těhotenství, při porodu a v šestinedělí Název práce v AJ: Multiple sclerosis during pregnancy, childbirth and the puerperium Datum zadání: 2012.01.19 Datum odevzdání: 2012.05.04 Vysoká škola, fakulta, ústav: Univerzita Palackého v Olomouci Fakulta zdravotnických věd Ústav porodní asistence Autor práce: Stoklásková Eliška Vedoucí práce: MUDr. Ilona Zimmerová Oponent práce: Abstrakt v ČJ: Bakalářská práce se zabývá roztroušenou sklerózou mozkomíšní v těhotenství, za porodu a v šestinedělí. Tvoří přehledovou studii, jejímž cílem je informovat o průběhu a léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní v těhotenství, za porodu a v šestinedělí. Tato bakalářská práce podává přehled o dostupných informacích vyhledaných pomocí rešerší s dostupné literatury a elektronických zdrojů, publikovaných v jak českém jazyce, tak i ze zahraničních zdrojů. Abstrakt v Aj: The bachelor thesis deals with multiple sclerosis in pregnant women, during the childbirth and postpartum period (puerperium).

It creates an overview study, whose aim is to inform about the course and treatment of multiple sclerosis during pregnancy, childbirth and puerperium. The bachelor thesis is an overview of available information looked up using researches of available literature and electronic sources, which have been published not only in Czech language but also in foreign sources. Klíčová slova v ČJ: roztroušená skleróza mozkomíšní, těhotenství, porod, šestinedělí, kojení, intravenózní imunoglobulíny Klíčová slova v AJ: multiple sclerosis, pregnancy, childbirth, puerperium, breast-feeding, intravenous immunoglobulin Rozsah práce:

Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně a použila jen uvedené bibliografické a elektronické zdroje. Olomouc... podpis

Děkuji MUDr. Iloně Zimmerové, za odborné vedení bakalářské práce a za poskytnuté materiály a cenné rady při zpracování této práce.

ÚVOD... 8 PODAT INFORMACE O KOJENÍ S DIAGNÓZOU ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA MOZKOMÍŠNÍ.... 9 1. ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA... 11 1.1 VÝSKYT A ETIOPATOGENEZE... 11 1.2 LÉČBA... 13 1.2.1 Léčba akutní ataky... 13 1.2.2 Dlouhodobá léčba... 14 1.3 DIAGNOSTIKA... 15 2. ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA A TĚHOTENSTVÍ... 16 2.1 PLÁNOVÁNÍ TĚHOTENSTVÍ... 16 2.2.1 Rozdělení léků do skupin podle FDA a lékové databáze... 17 2.2.2 Léčba kortikosteroidy... 19 2.2.3 Léčba léky první volby... 20 2.2.4 Intravenózní imunoglobuliny... 21 2.2.5 Natalizumab a jiné nově testované monoklonální protilátky... 22 2.2.6 Léčba cytostatiky a těhotenství... 22 2.2.7 Magnetická rezonance a lumbální punkce v těhotenství... 25 3. VLIV TĚHOTENSTVÍ NA ROZTROUŠENOU SKLERÓZU... 25 3.1 IMUNITNÍ A HORMONÁLNÍ ODEZVA... 25 3.2 TĚHOTENSTVÍ A PRIMS STUDIE... 27 3.3 POROD... 29 3.4 VÝSLEDEK TĚHOTENSTVÍ... 30 3.5 POPORODNÍ OBDOBÍ A KOJENÍ... 31 DISKUZE... 33 ZÁVĚR... 37 ZKRATKY... 39 BIBLIOGRAFICKÉ A ELEKTRONICKÉ ZDROJE... 40 PŘÍLOHA Č 1 - KURTZKEHO STUPNICE POSTIŽENÍ... 43 7

Úvod Roztroušená skleróza mozkomíšní je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. Začíná nejčastěji mezi 20. - 40. rokem života. Postihuje 2x častěji ženy než muže. Předpokládaný výskyt tohoto onemocnění je v České republice asi 130-150 000 pacientů, přičemž z velké části jde o ženy v reprodukčním věku. Díky technickému pokroku a zavádění nových metod do klinické praxe, přibývá pacientek, které zvažují graviditu a otázka správného poradenství je velmi důležitá (Horáková, 2008, s. 32). Ještě v druhé polovině 20. století bylo ženám s roztroušenou sklerózou těhotenství rozmlouváno a zakazováno z důvodu zvýšeného rizika relapsů po porodu a obav z tělesného postižení matky. Díky plánovanému rodičovství a moderním léčebným postupům je možné toto onemocnění stabilizovat a to i v období největšího rizika, kterým je období časného šestinedělí. Za těchto podmínek může pomýšlet nad těhotenstvím většina žen s touto diagnózou, nejlépe však v době jeho stabilizace (Meluzínová, 2010, s. 293). Předkládaná bakalářská práce se věnuje problematice onemocnění a léčby roztroušené sklerózy mozkomíšní v těhotenství, za porodu a v šestinedělí, dále se zabývá otázkou kojení, které je nedílnou součástí tohoto období. Základní otázkou práce je: Jaké informace byly publikovány ohledně roztroušené sklerózy v těhotenství, za porodu a v šestinedělí? Pro přehledovou práci byly formulovány a stanoveny následující cíle: Cíl 1. Podat informace o léčbě roztroušené sklerózy v těhotenství, za porodu a v šetinedělí a její eventuelní teratogenní vliv na plod. 8

Cíl 2. Podat informace o vlivu roztroušené sklerózy na výsledek těhotenství (potrat, porod). Cíl 3. Podat informace o kojení s diagnózou roztroušená skleróza mozkomíšní. Jako vstupní literatura, která sloužila pro vymezení popisovaného problému a souvisejících teoretických východisek, byla prostudována tato: HAVRDOVÁ, Eva. 2010. Roztroušená skleróza. In: BEDNAŘÍK et al. Klinická neurologie-speciální část. 1. vyd. Praha: Triton, 2010. 507 s. ISBN 978-80-7387-389-9 HAVRDOVÁ, Eva. et al. 2001. Neuroimunologie. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2001. 231 s. ISBN 80-85912-24-4 HAVRDOVÁ, Eva. 2009. Roztroušená skleróza. 2. vyd. Praha: Maxdorf, 2001. ISBN 978-80-7345-187-5 MAREŠ, Jan. 2007. Demyelinizační onemocnění centrálního nervstva. In: KAŇKOVSKÝ, Petr., HERZIK, Roman. et al. 2007. Speciální neurologie. 1. vyd. Olomouc: UPOL, 2007. 179 s. ISBN 978-80-86225-50-X KREJSEK, Jan., KOPECKÝ, Otakar. 2004. Klinická imunologie. 1. vyd. Hadec Králové: Nucleus. 2004. 343 s., 636 s. ISBN 80-86225-50-X Dále bylo přistoupeno k vyhledání relevantních článků v podobě plnotextů. K rešeršní strategii dostupných přehledových článků a studií bylo využito Lékařské 9

knihovny Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové. Zde bylo možno si články okopírovat a získat přístup k článkům z placených zahraničních časopisu, ke kterým má tato knihovna zakoupeny licence. Celkem bylo nalezeno 15 přehledových článků a 30 studií. Rešerše byla vyhledána za období 1998 2012. Pro doplnění informací byl použit 1 starší článek (konkrétně z roku 1982). K tvorbě bakalářské práce bylo využito 10 přehledových článků, z toho 8 článků v českém jazyce a 2 články zahraniční. Dále bylo použito 8 studií, z toho byla 1 v českém jazyce a 5 zahraničních. Vyhledávání odborných plnotextů proběhlo od prosince 2011 do dubna 2012. Pomocí online databází PubMed, Medline, vyhledávače Google rozšířené vyhledávání a Google scholar bylo nalezeno 20 cizojazyčných plnotextů, využity byly 4 cizojazyčné studie. Všechny použité plnotexty byly z recenzovaných časopisů. Při vyhledávání byla použita tato klíčová slova: roztroušená skleróza mozkomíšní, autoimunitní onemocnění, těhotenství, porod, kojení, intravenózní imunoglobuliny, léčba roztroušené sklerózy. Tato slova a spojení byla použita i v anglickém jazyce. 10

1. Roztroušená skleróza Profesorka Havrdová ve své knize uvádí tuto definici roztroušené sklerózy: Roztroušená skleróza (RS) je onemocnění centrálního nervového systému (CNS), v jehož patogenezi se uplatňují autoimunitní mechanizmy a při němž dochází jednak k postižení myelinu, jednak k poškození axonů. Ztráta axonů je odpovědná za trvalou invaliditu u RS (Havrdová, 2009, s. 8). 1.1 Výskyt a etiopatogeneze Dle Havrdové se roztroušená skleróza nejčastěji vyskytuje u indoevropské rasy, nejvíce u osob skandinávského původu. Postihuje 2x častěji ženy než muže. Nemoc převážně vzniká mezi 20. až 40. rokem života, ale výjimečně se první příznaky mohou vyskytnout již v dětském nebo naopak v pozdním dospělém věku. Prevalence je v České republice udávána asi okolo 100 130 tisíc pacientů, zdá se být lehce vzrůstající a to nejen díky zlepšující se diagnostice (Havrdová, 2009, s. 8). Jednoznačná příčina onemocnění není zcela objasněna, nejspíše jde o příčiny genetické v kombinaci s určitými zevními vlivy. Dědí se určité nastavení imunitního systému a schopnost na některé podměty reagovat autoagresivně. Z vnějších faktorů jsou nejdůležitější různé infekce, nejčastěji se uvádí skupina lidských herpetických virů, zejména virus Epstein Barrové, HHV6 virus a Chlamydia pneumonie. Za důležitý ochranný faktor je považován vitamin D, pro toto tvrzení svědčí menší množství výskytu roztroušené sklerózy v místech s větším množstvím slunečního záření (Horáková, 2008, s. 378). Krejsek a Kopecký uvádějí, že pravděpodobně se autoreaktivní T lymfocyty, přes porušenou hematoencefalickou bariéru, dostávají do styku s mozkovými strukturami. Tyto lymfocyty jsou schopné poškodit cílovou tkáň pouze za určitých okolností. Těmito okolnostmi jsou velmi pravděpodobně infekční procesy, které postihnou CNS. Poškozující mechanizmy infekcí spolu s poškozujícími prvky obranného zánětu jsou příčinou narušení buněčných struktur 11

CNS. Stále více se upouští od představy, že T lymfocyty jsou klíčové v patogenezi RS, naopak se stále větší důraz klade na úlohu přirozené imunity (Krejsek a Kopecký, 2004, s. 636-638). Havrdová dále píše, že při pomnožení těchto T lymfocytů dojde k jejich přesunu do cílové tkáně a iniciaci zánětlivého ložiska. V ložisku dochází k rozpadu myelinu a ztrátě axonů. Myelin je napaden protilátkami a je ničen makrofágy a jejich toxickými produkty. Ničení nervových vláken v zánětlivém ložisku je nejzávažnějším dějem při roztroušené skleróze. Demyelinizované, obnažené vlákno ztrácí schopnost vést elektrický vzruch (Havrdová, 2009, s. 12-14). V časné fázi onemocnění převažují zánětlivé vlivy, které napadají mozek přes porušenou hematoencefalickou bariéru a vedou k formování plak (plak je oblast v nervové tkáni, ve které dochází k demyelinizaci bílé hmoty). Současně s tímto procesem dochází k pozvolné difuzní akumulaci zánětu v oblasti celého mozku. Tento proces převládá v pozdějších fázích choroby (Horáková, 2008, s. 378). Krejsek a Kopecký uvádějí, že nemoc vzniká nejčastěji v časné dospělosti, jako občasné epizody neurologických dysfunkcí, například poruchy vidění, poruchy senzorických funkcí, paralýza a ztráta koordinace. Nejčastěji začíná onemocnění jako relaxující remitující forma (asi 85 %), kdy ataka (relaps) je vystřídána remisí, která může trvat měsíce až roky. Ataka je buď vznik nových, nebo zhoršení se již existujících neurologických příznaků, které trvají alespoň 24 hodin a nejsou spojeny s probíhajícím horečnatým onemocněním. Po překonání ataky se fyzický stav pacienta vrací téměř k normálnímu stavu. Tato fáze nemoci postupně přechází do chronického progresivního stádia, ve kterém dochází k nárůstu fyzických obtíží vedoucím až k trvalé invaliditě pacienta to se týká asi 1/3 nemocných. Ve vzácných případech probíhá onemocnění jako primárně progresivní roztroušená skleróza, která vede rychle k invaliditě pacienta (Krejsek, Kopecký, 2004, s. 636). Havrdová k tomuto problému dále udává, že asi 15 % pacientů má primárně progresivní průběh, kdy ataky nejsou přítomny a invalidita se vyvíjí pozvolna, většinou jako spastická paraparéza dolních končetin. Patogeneticky se s největší pravděpodobností jedná o odlišný typ nemoci, kdy je menší přítomnost zánětu a větší neurodegenerace. Tato forma postihuje častěji muže než ženy a její nástup je posunut 12

do pozdějšího věku. Jen malé procento pacientů má průběh relaxující progredující, při němž nedochází k úzdravě z atak a toto stádium je charakterizováno progresí i mezi atakami (Havrdová, 2009, s 20). 1.2 Léčba Meluzínová ve svém článku uvádí, že léčba musí být podávána trvale a současně musí být léčeny akutní ataky onemocnění. Důležité je časné zahájení léčby, kterým se může u některých pacientů zpomalit atrofie CNS (Meluzínová, 2010, s. 308). 1.2.1 Léčba akutní ataky Havrdová uvádí, že léčba akutní ataky vyžaduje podání 3 gramů SoluMedrolu (methylprednisolonu). Tento lék lze podávat intravenózně nebo perorálně, dávku lze rozdělit a měla by být podána během 3 6 dnů. Hospitalizovat pacienta není nutné, zvláště pokud pacient nepodstupuje tuto terapii poprvé, nemá cukrovku nebo krvácející vřed a neléčí se pro psychomotorické onemocnění (Havrdová, 2010, s. 487). Horáková dodává, že nejčastější denní dávka je 500 1000mg methylprednisolonu (Horáková, 2008, s. 380). Meluzínová píše, že hospitalizace je nutná u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, hypertenzí, léčeným diabetem a u nemocných s psychiatrickým onemocněním v anamnéze (Meluzínová, 2010, s. 308). Havrdová dále uvádí, že pokud je pacient z jakéhokoli důvodu bez imunomodulační léčby, je nutné po ukončení podávání vysokých dávek methylprednisolonu pomalé snižování množství steroidů, aby nedošlo k znovuvzplanutí zánětu. Tato dávka je zpočátku 40 100 mg prednizonu a ta se snižuje každý 2. 5. den o 5 10 mg (Havrdová, 2009, s. 33). 13

1.2.2 Dlouhodobá léčba Dle Horákové jsou základem dlouhodobé léčby preparáty s protizánětlivým účinkem. Omezením zánětlivé aktivity dochází k omezení počtu a intenzity relapsů a ke zpomalení progrese choroby. Léky první volby jsou interferon β a glatiramer acetát (Horáková, 2008, s. 380). Dle Meluzínové je Interferon beta přirozený cytokin. Jeho hlavním úkolem je blokovat interferony. Zároveň má antiproliferativní účinek na lymfocyty. Pacienti si tento lék aplikují sami, nejčastěji ve formě subkutánních injekcí. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří flu like syndrom, kdy po aplikaci účinné látky dochází k rozvoji chřipkových příznaků. Někdy může dojít k lokální alergické reakci, vzácně až k místní nekróze tkáně. Mezi méně časté nežádoucí účinky patří deprese, lymfopenie nebo trombocytopenie. U 2 20 % nemocných může vyvolat tvorbu neutralizačních protilátek a tím k zástavě léčebného účinku. V takovém případě se jeho další podávání rovná podávání placeba (Meluzínová, 2010, s. 308). Podle Horákové je Glatiramer acetát uměle vytvořený antigen, jehož struktura připomíná myelinový bazický protein, jeden z autoantigenů v patogenezi roztroušené sklerózy. Mechanizmus účinku spočívá nejspíše ve změně prozánětlivé odpovědi na protizánětlivou. Tento lék se aplikuje 1x denně subkutánně, kdy nástup plného účinku léku se předpokládá během půl roku. Lék je dobře snášen, jeho hlavním nežádoucím účinkem jsou kožní reakce v místě vpichu (Horáková, 2008, s. 381). Skupina těchto imunomodulačních léků se nazývá DMD (Disease Modifying Drugs). V České republice jsou přesně stanovené indikační podmínky pro zahájení i ukončení léčby DMD. Pokud nemocný na léčbu DMD neodpovídá nebo trpí velmi rychle zhoršující se formou, je v České republice od roku 2007 k dispozici natalizumab. Tato látka blokuje migraci aktivovaných lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru do CNS. Klinickými studiemi byla prokázána větší účinnost natalizumabu než léků první volby. Mezi nežádoucí účinky patří alergické reakce. Asi 6 % pacientů si během šesti měsíců vyvinulo neutralizační protilátky a tím došlo k trvalé ztrátě natalizumabu jako 14

možnosti léčby tímto preparátem (Meluzínová, 2010, s. 310). Horáková dále uvádí, že tento lék se podává formou infuzí 1x měsíčně v dávce 300 mg. Optimální je, aby pacient před podáním tohoto léku nebyl přeléčen cytostatiky. Dále je nutný přísný monitoring pacienta, protože může dojít k smrtelné progresivní multifokální leukoencefalopatii. Z těchto důvodů byl tento přípravek schválen jako lék druhé volby (Horáková, 2008, s. 381). Mezi další léky druhé volby jsou dnes zařazeny intravenózní imunoglobuliny (IVIG). IVIG byly zařazeny mezi léky druhé volby, přestože mají srovnatelný efekt s klasickými DMD léky (Havrdová, 2009, s. 42). Horáková uvádí, že se předpokládá imunomodulační efekt s pozitivním ovlivněním zánětlivé reakce. Jsou podávány infuzní terapií 1x měsíčně. Nejčastější dávka je 0,2 0,4 g na kilogram váhy pacienta. Nežádoucími účinky jsou nejčastěji alergické reakce, výjimečně může dojít k hluboké žilní trombóze nebo plicní embolii. IVIG jsou vhodné zejména u pacientů s opakovanými infekcemi (Horáková, 2008, s. 381). Další léky třetí volby jsou cytostatika, většinou se podávají v kombinované terapii. Těmito cytostatiky jsou: azathioprin, methotrexat, mofetil mykofenolát, cyklofosfamid, mitoxantron. Nejčastěji se cytostatika kombinují se steroidy. Terapie těmito léky může být provázena řadou nežádoucích účinků. Nutností jsou pravidelné kontroly laboratorních nálezů, tyto je nutno provádět každých 10 14 dní (Horáková, 2008, s. 381). Autoři se shodují, že nedílnou součástí je terapie symptomatická. Cílem této terapie je vždy postihnout jednotlivé symptomy nemoci: deprese, spasticitu, sexuální a sfinkterové obtíže, únavu a další (Meluzínová, 2010, s. 310-311, Havrdová, 2009, s. 59-65; Horáková, 2008, s 381-382). 1.3 Diagnostika Havrdová píše, že cílem diagnostického procesu je prokázat rozšíření zánětlivého procesu CNS v prostoru a čase. Opírá se o klinický nález charakteristický pro roztroušenou sklerózu mozkomíšní, neurologický nález, dále o 15

vizualizaci lézí pomocí magnetické rezonance, o vyšetření mozkomíšního moku a zrakových evokovaných potenciálů. Vyšetření mozkomíšního moku neinformuje o diseminaci lézí, ale informuje o zánětlivé povaze procesu (Havrdová, 2009, s. 16). Péče o pacienty s RS je dnes v České republice soustředěna do 14 center. Tato centra zajišťují specializovanou péči o pacienty s roztroušenou sklerózou ve všech stádiích onemocnění, ale přednostně přebírají do péče pacienty v časné fázi nemoci, pro které je nejmodernější léčba největším benefitem. Zároveň slouží jako superkonziliární pracoviště pro komplikované a nejasné případy. Péče o pacienty s RS vyžaduje multidisciplinární tým odborníků (Horáková, 2008, s. 382). 2. Roztroušená skleróza a těhotenství 2.1 Plánování těhotenství Horáková uvádí že, pohled lékařů na pacientky s roztroušenou sklerózou ve fertilním věku, které plánují těhotenství, se v průběhu 20. století změnil. V současnosti byl původně negativní postoj vystřídán racionálním přístupem opírajícím se o řadu studií, ve kterých nebyl prokázán negativní vliv těhotenství na zhoršení průběhu roztroušené sklerózy (Horáková, 2007, s. 33). Lenský uvádí, že ještě v 80. letech byla roztroušená skleróza absolutní indikací k ukončení gravidity (Lenský, 1982, s. 62). Havrdová píše, že těhotenství by mělo být plánované, v období remise nemoci a za předpokladu dobrého rodinného a sociálního zázemí, aby žena po porodu byla v co nejmenším stresu. Proto je vhodné před plánovaným otěhotněním používat hormonální antikoncepci, aby se pacientka vyvarovala těhotenství neplánovaného. Proti užívání hormonální antikoncepce nejsou námitky (Havrdová, 2009, s. 70) Lee a O Brien dodávají, že obezřetnost je vhodná u podávání hormonální antikoncepce pouze u špatně pohyblivých pacientek, kvůli hluboké žilní trombóze (Lee, O Brien, 2008, p. 1309 [cit. 2011-12-12]). Meluzínová dále píše, že těhotenství by mělo být naplánováno na období, kdy je onemocnění v remisi alespoň jeden rok. Dále je 16

vhodné provést magnetickou rezonanci mozku a krční míchy, k vyloučení subklinické aktivity onemocnění (Meluzínová, 2010, s. 293). Horáková zkracuje období stabilizace pouze na 6 měsíců a píše, že ještě 3 6 měsíců po prodělané atace, je někdy nutno podávat léky, které by se v počátku těhotenství, pro jejich eventuelní nepříznivý vliv na plod, podávat neměly. Pokud pacientka prodělává jednu ataku za druhou, upřednostňuje se zahájení agresivní léčby a těhotenství odsunout na později (Horáková, 2007, s. 33). Další otázkou případné plánované gravidity je plodnost a případný přenos tohoto závažného onemocnění za další generaci. Lee a O Brien uvádějí, že roztroušená skleróza jako taková nemá vliv na plodnost pacientek. Problémem ale může být sexuální dysfunkce, která je jednou z komplikací RS. Studie upozorňují na to, že sexuální dysfunkcí trpí obě pohlaví, jak muži (kolem 65 %), tak ženy (kolem 40 %) oproti 10 % v běžné populaci. Otázka dědičnosti je velmi složitá, dochází k interakci mnoha genů a vnějších vlivů. Toto riziko je tedy nepatrné, pokud trpí roztroušenou sklerózou pouze jeden z rodičů, výsledné riziko je přibližně u 4 % dětí. Pokud mají roztroušenou sklerózu oba, toto riziko stoupne na 30 % (Lee, O Brien, 2008, p. 1309 [cit. 2011-12-12]). Horáková k otázce umělého oplodnění píše, že zatím neexistují k tomu tématu dostatečná data, ale jednotlivé kazuistiky svědčí pro to, že se při hormonální stimulaci pacientky vyskytuje větší počet relapsů způsobených nejspíše hormonální nestabilitou pacientky (Horáková, 2007, s. 33). 2.2 LÉČBA A DIAGNOSTIKA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY A PŘÍPADNÉ TERATOGENNÍ RIZIKO PRO PLOD 2.2.1 Rozdělení léků do skupin podle FDA a lékové databáze Chronická onemocnění během gravidity představují vždy určité riziko, které vychází z onemocnění samotného a z nutnosti užívat léky i během tohoto období (Hubičková, Maňáková, 2010, s. 391). Americký úřad pro potravinářské výrobky a 17

léčiva (Food and Drug Administration ) vypracoval v 80. letech dnes celosvětově nejpoužívanější rozdělení léků, ve kterém léčivé přípravky rozdělil do několika kategorií: A kde kontrolované studie na těhotných ženách neprokázaly žádné teratogenní riziko. B v této skupině kontrolované studie na zvířatech neprokázaly teratogenní vliv na plod, ale studie na těhotných ženách nebyly provedeny. C do této kategorie patří přípravky, u kterých kontrolované studie na zvířatech prokázaly teratogenní účinky na plod, ale u lidí nebyly provedeny, ovšem přínos z užívání těchto léku převyšuje riziko nežádoucích účinků. Dále kategorie D ve které jsou zařazeny léky, u nichž jsou vědecky podložené důkazy o teratogenitě. Tyto přípravky lze použít pouze v život zachraňujících situacích. Pacientka musí být na toto upozorněna. Poslední kategorií je X kde byly zjištěny abnormality u plodu u zvířat i u člověka. Teratogenita byla jasně prokázána. Prospěšnost užívání tohoto léku nepřevažuje nad jeho rizikem, proto jsou tyto přípravky v graviditě přísně kontraindikovány (Food and Drug Administration. Federal Register 1980;44:37434-67). V současnosti není tato kategorizace léčiv jediným zdrojem informací o embryotoxicitě přípravků a vzhledem k velkému množství nově uváděných preparátů na trh ani být nemůže. Dnes slouží pouze jako užitečná obecná orientace v hodnocení míry teratogenity jednotlivých léků. Pro komplexní zhodnocení tohoto rizika jsou k dispozici teratologické či lékové databáze Reprotox a Micromedex. Tyto seznamy jsou každého čtvrt roku aktualizovány. V České republice již 20 let funguje Česká teratologická informační služba (CZTIS), která je členem Evropské sítě teratologických informačních služeb (ENTIS). Tento informační systém zpracovává dotazy odborných lékařů týkající se rizika expozice konkrétního léku pro vyvíjející se embryo. Databáze CZTIS obsahuje různě exponovaná těhotenství, včetně jejich výsledků a z výše uvedeného vyplývá, že je velmi rozsáhlá. Tím se tato informační služba stává významným poradcem o riziku embryotoxicity jednotlivých preparátů a jejich vlivu na těhotenství, ale je i významným informačním pramenem při výběru optimální terapie daného onemocnění. 18

V případě potřeby je možno kontaktovat Českou teratologickou informační službu telefonicky na číslech: 267102310, 267102520 nebo emailem cztis@lf3.cuni.cz (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 392). 2.2.2 Léčba kortikosteroidy Nejčastěji podávanými kortikosteroidy při léčbě roztroušené sklerózy v těhotenství jsou prednison a jeho metabolit metylprednison. Jako všechny kortikoidy vyvolává prednison u myší i u některých jiných druhů obličejové rozštěpy, tyto vady nelze podle některých studií vyloučit ani u lidí. Stejně tak nelze vyloučit růstovou retardaci plodu a zvýšené riziko předčasného odtoku plodové vody. Riziko rozštěpů nepřekračuje 1 % případů a to především u léčby vysokými dávkami. Tyto dávky se užívají k léčbě akutní ataky. Vysokými dávkami je míněna aplikace 3 5 gramů, užitých během 3 5 dnů, to znamená 1g za den (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s 393). Lee a O Brien naopak tvrdí, že kortikosteroidy jsou v placentě z velké části metabolizovány a k plodu se dostane pouze velmi malé množství a poškození plodu je tím velmi nepravděpodobné (Lee, O Brien, 2008, p. 1310[cit. 2011-12-12]). Havrdová uvádí, že 5 mg prednisonu denně je bezpečná dávka po celou dobu těhotenství (Havrdová, 2009, s. 70). Horáková píše, že podávání kortikoidů ve druhém a třetím trimestru již není tak rizikové. Při léčbě akutní ataky doporučuje však podávání nižších dávek Solumedrolu (125 mg za den) do celkové dávky 1500 2000 mg. Pokud se nelepšící ataka vyskytne ke konci těhotenství, je výhodnější zahájit indukci porodu a následně zahájit agresivní léčbu a medikamentózně zabránit laktaci (Horáková, 2007, s. 33). Tyto léky řadí FDA do skupiny C. (FDA [cit. 2011-12 -04]) 19

2.2.3 Léčba léky první volby Velmi důležité je, kdy vlastně vysadit léky první volby interferon beta a glatinamer acetát. Horáková doporučuje vysadit tyto léky před plánovaným početím, nejdéle však při zjištění těhotenství (Horáková, 2007, s. 33). V roce 2005 byly uveřejněny výsledky dvou prací zkoumajících vliv interferonu beta na těhotenství. První, švédská práce analyzovala výsledky z osmi klinických studií s interferonem beta. Bylo zkoumáno 69 těhotných pacientek. Z výsledku těhotenství vyplynulo, že při užívání tohoto preparátu byl zjištěn mírně zvýšený počet potratů, ale rozdíl oproti běžné populaci byl statisticky nevýznamný (Sandberg-Wollheim et al., 2005, pp. 802-806 [cit. 2012-03-20]). Druhá práce Boskovice et al., publikovaná ve stejném časopise, došla k jiným výsledkům. V této práci bylo sledováno od roku 1997 do roku 2004 46 žen a 64 těhotenství, z toho 16 pacientek a 23 těhotenství (u jedné ženy byly sledovány 3 těhotenství, u 5 pacientek byla sledována 2 těhotenství a u 10 pacientek pouze 1 těhotenství) užívajících interferon beta v prvním trimestru (do 9 týdne gravidity), dále 12 pacientek a 21 těhotenství (šest žen bylo sledováno po dobu 3 těhotenství, tři ženy ve 2 těhotenstvích a tři ženy pouze v 1 těhotenství), které vysadily tento lék 1 měsíc před otěhotněním a zkoumána byla i kontrolní skupina 18 a 20 těhotenství (dvě ženy byly sledovány po dobu 2 těhotenství) zdravých dobrovolnic. Ve skupině, která užívala interferon beta, bylo zaznamenáno zvýšené množství potratů. Toto množství bylo zvýšené i proti kontrolní skupině zdravých dobrovolnic (Boskovic et al., 2005, pp. 807-811). Obě práce se shodují v tom, že lék není teratogenní, ale může způsobit mírně zvýšené riziko potratu a nižší hmotnost novorozence po narození (asi o 200g). Česká teratologická informační služba tvrdí, že pro antiproliferační účinek interferonu beta se spekuluje i o jeho možném vlivu na vývoj plodu. Podávání tohoto léku je spojeno s chřipkovými příznaky a s horečkami. Zejména hypertermie v kombinaci se základním onemocněním by mohla představovat embryotoxické riziko. Bylo zjištěno, že hypertermie může vyústit ve spontánní potrat nebo vyvolat strukturální či funkční poruchy. Zvýšení teploty o 2 C, jestliže trvá déle než 24 hodin, je spojena s vyšší embryotoxicitou, proto by měla být v graviditě léčena 20

například paracetamolem (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 392-393). Interferon beta řadí FDA do skupiny C (FDA [cit. 2011-12 -04]) Dalším lékem první volby je glatiramer acetát. Preklinické studie neodhalili při léčbě glatiramer acetátem riziko pro člověka. Při pokusech na zvířatech nebyl prokázán embryotoxický účinek a to ani v dávkách vyšších, než je jeho léčebná dávka. Berlínská studie z roku 2009, která zkoumala čtyři skupiny pacientek (31 žen léčených v těhotenství glatiramer acetátem, 69 žen léčených interferonem beta, 64 pacientek s roztroušenou sklerózou, které nebyly léčeny a 1556 zdravých žen, zařazených jako kontrola), odhalila ve skupině žen léčených glatiramer acetátem pouze dva případy vrozených vývojových vad. Mezi jednotlivými skupinami nebyly nalezeny různé počty předčasně narozených novorozenců nebo dětí s nižší porodní hmotností, ani vyšší počet spontánních potratů. Výjimkou byla skupina užívající interferon beta, kde byly zjištěny vyšší počty jak u spontánních potratů, tak u dětí s nižší porodní hmotností. (Weber-Schoendorfer, Schaufer, 2009, pp. 1037-1042 [cit. 2012-03-20]). Nebylo prokázáno, zda je glatiramer acetát schopen přejít přes placentární bariéru. Nicméně jeho vyšší molekulová hmotnost pro to nesvědčí. Schopnost snižovat počet atak při roztroušené skleróze převažuje nad jeho rizikem pro plod (Hubičková Heringová, Maňáková, 2007, s. 392). Tento lék je dle FDA řazen do skupiny B (FDA [cit. 2011-12 -04]) 2.2.4 Intravenózní imunoglobuliny Žádné negativní účinky na těhotenství nebyly u této skupiny léků pozorovány. Jedinou komplikací může být alergická reakce (Hubičková Heringová, 2010, s. 393). Intravenózní imunoglobuliny jsou od roku 2004 hrazeny zdravotními pojišťovnami pro léčbu roztroušené sklerózy. Při vyšší aktivitě onemocnění se mohou podávat během celého těhotenství a jsou zcela bezpečné. Jedná se o koncentrát imunoglobulinů převážně třídy IgG a protizánětlivých cytokinů. Zároveň obsahují protilátky, které blokují prozánětlivé cytokiny a mohou neutralizovat cirkulující autoprotilátky proti myelinu. Tyto intravenózní imunoglobuliny se získávají 21

z plazmy dárců. Doporučená dávka je 0,15 0,20 gramů na kilogram hmotnosti v období do 24 hodin po porodu a dále stejnou dávku opakovat každý měsíc po dobu šesti měsíců. Předpokladem takové léčby je klinická stabilita nemocných. Dávka se upravuje podle stavu onemocnění před těhotenstvím (Meluzínová, 2010, s. 294 295). V roce 2004 byla v Izraeli provedena velká studie, které se zúčastnilo 108 respondentek s roztroušenou sklerózou. Pacientky byly rozděleny do tří skupin. První skupina dostávala placebo, druhá skupina byla léčena intravenózními imunoglobuliny během celé gravidity a ještě 12 týdnů po porodu, u třetí skupiny byla léčba imunoglobuliny zahájena ihned po porodu. Ve dvou skupinách léčených IVIG byl zjištěn výrazně nižší počet relapsů než u pacientek léčených placebem (Achiron et al., 2004, pp. 1133-1137 [cit. 2012-01-26]). Podle FDA je intravenózní imunoglobulin řazen do skupiny B (FDA [cit. 2011-12 -04]) 2.2.5 Natalizumab a jiné nově testované monoklonální protilátky Natalizumab je indikován u roztroušené sklerózy a Crohnovy choroby. V experimentech na zvířatech zvyšoval možnost potratu, ale nezvyšoval množství vývojových vad. Novorozená mláďata měla vyšší počet neutrofilů, lymfocytů a jaderných erytrocytů (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 394). Alentuzumab se testuje od roku 1991 u pacientů s roztroušenou sklerózou. Nežádoucími účinky jsou poinfuzní reakce projevující se několikahodinovým zhoršením stavu, vyrážkou, horečkou, bolestmi hlavy a hypotenzí (Váchová, 2009, s. 307). Experimentální ani epidemiologické studie zaznamenávající vrozené malformace u prenatálních expozic zatím nejsou k dispozici (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 394). 2.2.6 Léčba cytostatiky a těhotenství Autoři se shodují, že většinu protizánětlivých léků je nutné vysadit před početím, nejdéle však při zjištění těhotenství. Cytostatika je nutno vysadit minimálně 22

3 6 měsíců před porodem (Horáková, 2007, s. 33; Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 392; Meluzínová, 2010, s. 294). Horáková dodává, že Cyclofosfamid vysazujeme šest měsíců před těhotenstvím a u Mitoxantronu by to mělo být až devět měsíců před plánovanou graviditou, přičemž záleží na množství podané látky. Z toho vyplývá, že pokud je žena v produktivním věku, bývá snaha omezit podávání těchto léků na minimum. Jestliže pacientka užívá cytostatika a neplánovaně otěhotní, pak je ne nutná genetická konzultace. Pacientka musí být v tomto případě upozorněna na možné poškození plodu. Doporučení k umělému přerušení gravidity se dává však vždy individuálně (Horáková, 2007, s. 33). Česká teratologická informační služba říká, že cytostatika se podávají v nižších dávkách než u protirakovinné léčby, přesto jsou některé z těchto preparátů označovány za prokázané nebo potencionální teratogeny anebo jsou spojeny s rizikem růstové retardace plodu. K jednotlivým preparátům se vyjadřuje takto: Metotrexát má embryotoxické a teratogenní účinky. Dále vyvolává chromozomální aberace plodu. Po podání tohoto přípravku je popisována řada vývojových vad jako například: malformace CNS, defekty osifikace, obličejové vady, končetinové defekty, opožděný intrauterinní i postnatální růst. Všechny tyto vady se však nalézají pouze u jednotlivých případů nebo v retrospektivních studiích. K dispozici není prospektivní studie, která by určila indikaci k léčbě, dávku a statistickou významnost nalezených malformací. Teratogenita nebyla prokázána u dávek nižších než 10 mg za týden. Azatioprim je látka, která jak sama o sobě, tak její metabolit vykazují silný emryotoxický efekt. Přesto se u člověka genotoxicita nepředpokládá, riziko se označuje jako minimální. Kontrolovaná epidemiologická studie zatím nebyla provedena. Z průběhu a výsledku asi 650 exponovaných těhotenství vyplývá, že při obvyklá dávce, která činí 1 2 mg na kilogram a den, se nevyskytují klasické strukturální defekty. Ale jak bylo také zjištěno, zvyšuje azatioprim riziko předčasného porodu, nezralosti novorozence a nízké porodní váhy dítěte. Toto může nastat až ve 40 % případů. Nepředpokládá se však možnost vzniku chromozomálních aberací u plodu. 23

U mykofenolátmofetilu byly provedeny experimentální pokusy na zvířatech, kde bylo zjištěno, že vyvolává malformace a fetální ztráty a to už v dávkách, které nejsou toxické pro matku. Zkušeností s lidskou populací není mnoho, omezují se na jednotlivé případy užívání tohoto léku během těhotenství. Jediné dostupné informace o tomto preparátu jsou z registrů transplantovaných těhotných žen. Výsledky z těchto registrů hovoří o tom, že dochází ke zvýšenému počtu potratů, k intrauterinní růstové retardaci plodu a zvýšenému počtu vrozených vývojových vad a to zejména orofaciální krajiny, je nutné ale přihlédnout k tomu, že tyto ženy užívaly ještě jiné preparáty k léčbě svého onemocnění. U gravidních žen, které byly vystaveny působení pouze tímto preparátem, byly u plodu zaznamenány jak malformace v orofaciální krajině (defekty ucha a rozštěpy rtu a patra), tak fetální ztráty. V případě léčby tímto léčivem se doporučuje konsiliární ultrazvukové vyšetření plodu se zvláštním zaměřením na orofaciální oblast a srdeční defekty. Cyklofosfamid je cytotoxická látka a je brána jako univerzální teratogen. Je embryotoxický pro všechny živočišné druhy, které byly tímto cytostatikem exponovány. Po vystavení působení cyklofosfamidu v prvním trimestru gravidity byly nalezeny skeletální defekty, rozštěpy patra, malformace očí a končetin. Byly ovšem popsány i případy narození normálních dětí. Ale i při absenci strukturálních defektů jsou velmi časté funkční vady a poruchy chování. Mitoxatron je nejvíce cytotoxický pro rychle proliferující buňky. Jsou k dispozici pouze informace od výrobce, který uvádí, že dochází k opožděnému intrauterinnímu růstu plodu a k opožděnému vývoji ledvin u hlodavců. Z dat týkajících se gravidních žen je k dispozici pouze jeden případ, kdy žena otěhotněla při léčbě mitoxatronem a tuto léčbu přerušila až ve 29. týdnu těhotenství. Porod byl v termínu, novorozenec se narodil s nízkou porodní váhou, ale bez zjevných vývojových vad (Hubičková Heringová, Maňáková, 2010, s. 393-394). Podle FDA jsou cytostatika řazeny do skupiny D (FDA [cit. 2011-12 -04]) 24

2.2.7 Magnetická rezonance a lumbální punkce v těhotenství Vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) v těhotenství je kontroverzní otázkou. Neexistují jednoznační informace, které by potvrdily nebo vyvrátily negativní vliv magnetické rezonance na vyvíjející se plod. Obecně platí, že pokud není velmi závažná zdravotní indikace k provedení magnetické rezonance, tato by se neměla v prvním trimestru provádět. Proti provedení lumbální punkce není, kromě obecných kontraindikací, v prvním a druhém trimestru námitek. V závěru gravidity mohou činit při lumbální punkci problémy změněné anatomické poměry (Horáková, 2007, s. 33). 3. Vliv těhotenství na roztroušenou sklerózu 3.1 Imunitní a hormonální odezva Teprve před časem bylo prokázáno působení imunitního systému na průběh těhotenství. Bylo potvrzeno, že podíl imunitního systému na úspěchu těhotenství je minimálně stejný, jako podíl ostatních tělních soustav. Imunitní systém musí dlouhodobě zabezpečit tolerování vyvíjejícího se embrya, které je vybaveno i antigeny od otce. Pro imunosupresivní stav v těhotenství svědčí i řada klinických pozorování. V těhotenství se vyskytuje zvýšená dispozice k infekcím, nejvíce virovým, zvýšený výskyt i aktivita nádorového bujení, nebo abnormální reakce na alergeny. Změny v imunitním systému se týkají i autoimunitních onemocnění. Ve vztahu k patogenezi konkrétního onemocnění, se mohou některá onemocnění zhoršovat (revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, myastemia gravis a další) a u jiných může těhotenství navodit stav remise nebo alespoň zmenšení klinických obtíží. Jedním z těchto onemocnění je i roztroušená skleróza (Krejsek, Kopecký, 2004, s. 343). Koliba et al. k tomu dodávají že, imunosupresivní procesy způsobují potlačení buněčné imunity a jsou zprostředkovány řadou faktorů a to fetálních, placentárních nebo mateřských. V těhotenství se uplatňuje mnoho imunomodulačních 25

mechanizmů, které jsou výsledkem působení několika faktorů : vzestupu hormonálních hladin kortizolu, estrogenů a progesteronu a bílkovin, které jsou specifické pro těhotenství. Progesteron dosahuje své maximální koncentrace, která je asi 130 ng na litr, během 36. týdne těhotenství. Tato koncentrace nemá sama o sobě imunosupresivní efekt, ale je spojena s produkcí PIBF proteinu v lymfocytech. PIBF protein je schopen blokovat NK buňky, které jsou brány jako přirození zabíječi a tím tedy vzniká imunosupresivní efekt. Estrogeny mají dvojí efekt, při nízkých hladinách je jejich efekt imunomodulační a u vysokých hladin je naopak imunosupresivní. Imunosupresivní efekt byl ovšem zaznamenán až v dávkách, které nejsou v graviditě fyziologické. Není tedy pravděpodobné, že by ve fyziologických dávkách byl jeho vliv na imunosupresi podstatný (Koliba et al., 2005, s. 428). Meluzínová dále píše, že je všeobecně známo, že v průběhu těhotenství stoupají hladiny estrogenů a tím klesá aktivita roztroušené sklerózy. Bylo prokázáno, že vlivem imunomodulačního efektu estrogenů klesá počet prozánětlivě působících Th1 lymfocytů a stoupá počet protizánětlivě působících Th2 lymfocytů. Dochází i k útlumu produkce prozánětlivých cytokinů a stoupá produkce protizánětlivých cytokinů (Meluzínová, 2010, s. 293-294). Koliba et al. k tomu ještě dodávají, že Th1 imunitní odpověď je u žen častější než u mužů, až na období těhotenství, které je charakteristické Th2 odpovědí. Častější výskyt Th1 odpovědi, může vysvětlovat větší výskyt roztroušeně sklerózy a dalších autoimunitních onemocnění u žen, proto je oprávněná hypotéza, že vlivem Th2 lymfocytů během gravidity dochází k regresi onemocnění. Po porodu dochází k přechodu ke zvýšené aktivitě Th1 lymfocytů a tím i k progresi onemocnění, což by mohlo vysvětlovat zvýšený výskyt relapsů v době po porodu (Koliba et al., 2005, s. 428). Lee a O Brien předpokládají i možný imunosupresivní vliv vitamínu D, kalcitriolu, jehož nejvyšší hladina je v prvním trimestru a po porodu rychle klesá a nepřímo odráží aktivitu onemocnění. Mimo těhotenství jsou hladiny vitamínu D spojeny s mírou slunečního záření a tím i se zeměpisnou šířkou. Čím blíže zeměpisným pólům člověk žije, tím méně slunečního záření a nižší hladiny kalcitriolu v lidském těle byly naměřeny a tím je hlášen i větší výskyt roztroušené sklerózy. Zatím byla s doplňováním vitamínu D pacientům s roztroušenou sklerózou 26

provedena pouze malá pilotní studie, takže žádné pevné závěry ještě nejsou k dispozici (Lee, O Brien, 2008, pp. 1308-1309 [cit. 2011-12-12]). 3.2 Těhotenství a PRIMS studie Během první poloviny dvacátého století převládal názor, že těhotenství má negativní vliv na průběh onemocnění u pacientek s roztroušenou sklerózou a pacientkám bylo doporučováno ukončení těhotenství (Krajíčková, 1999, s. 557). Tento názor u některých odborníků přetrvával do roku 1998, kdy byly publikovány výsledky jedné z velkých prospektivních studií, týkajících se gravidních žen s roztroušenou sklerózou PRIMS (The Pregnancy in Multiple Sclerosis). Této studie se zúčastnilo 254 žen z 12 evropských zemí, celkem bylo zkoumáno 269 těhotenství. Většina žen byla sledována během celého těhotenství a ještě 12 měsíců po porodu. Všechny ženy zařazené do studie byly těhotné nejméně čtyři a nejvíce třicet šest týdnů, přičemž žen v prvním trimestru bylo 39 %, v druhém trimestru 46 % a ve třetím trimestru 15 %. Před vstupem do studie byl zaznamenán rozsah onemocnění a počet relapsů za rok. Po zařazení do studie byly ženy vyšetřeny neurologem ve 20. a 28. týdnu těhotenství. Dále byly všechny vyšetřeny ve 36. týdnu gravidity. Po porodu proběhly prohlídky ve 3, 6 a 12 měsíci po porodu. Z celkového počtu žen bylo 194 (tj. 76 %) sledováno neurologem již před těhotenstvím, takže odborný lékař, který o ženu pečoval již dříve, znal vývoj RS u každé z těchto žen a byl schopen kvalifikovaného srovnání. U všech žen neurolog provedl hodnocení sledovaných parametrů a při každém vyšetření vyplnil standardizovaný formulář, kde uvedl především počet relapsů onemocnění před nástupem do studie, počet recidiv v roce před zahájením studie, během těhotenství a to ať již byl průběh vývoje nemoci remitentní, nebo progresivní. Ve studii byly vyhodnoceny i všechny údaje týkající se těhotenství a to údaje o předchozích graviditách a porodech, případné dřívější komplikace, použití epidurální anestesie při porodu i údaje o novorozenci. Po stránce neurologické byl jako relaps onemocnění hodnocen výskyt nebo zhoršení příznaků neurologické dysfunkce trvající déle než 24 hod. Únava sama o 27

sobě nebyla hodnocena jako recidiva onemocnění. Byla určována míra relapsu za trimestr skórem dle Kurtzkeho stupnice (rozsah 0 10 přičemž vyšší skóre je u závažnějšího postižení viz. příloha č. 1). Relapsy v každém trimestru byly srovnávány s rychlostí v průběhu roku před otěhotněním. Průměrně se onemocnění zhoršilo o 0,7 bodů, hodnoceno skórem podle Kurtzeho stupnice, během 33 měsíců sledování. V této velké prospektivní studii bylo zjištěno, že počet relapsů během těhotenství v prvním i druhém trimestru byl o něco nižší, ale k nejvýznamnějšímu snížení došlo ve třetím trimestru gravidity ve srovnání s rokem před otěhotněním (asi 70 %). Naopak během prvních třech měsíců po porodu se počet relapsů zvýšil, ale jejich celkový počet se nelišil od stejného období před těhotenstvím a pak se ustálil na stejných hodnotách jako v roce před otěhotněním. Celkové výsledky studie pak potvrdily empirickou zkušenost, že celková míra progrese postižení se nemění i přes zvýšený počet relapsů v prvních třech měsících po porodu (Confavreux et al., 1998, pp. 285 291 [cit. 2012-02-09]). Koliba et al. uvádějí, že by roztroušená skleróza neměla mít vliv na průběh těhotenství. Těhotné ženy nevyžadují během gravidity speciální prenatální péči, tato péče by měla probíhat podle aktuálně platných standardních doporučení a postupů (Koliba et al., 2005, s. 429). Lee a O Brien k tomu dodávají, že pacientky s roztroušenou sklerózou, které mají problémy s mobilitou, mohou mít s rostoucím těhotenstvím větší problémy související se zvyšující se hmotností a změnou těžiště. Těhotenství je protrombotický stav a imobilní těhotné ženy jsou více ohroženy vznikem trombembolismu, proto je třeba zvážit prevenci nízkými dávkami heparinu a používáním kompresních punčoch. U žen s roztroušenou sklerózou není větší riziko předčasného porodu, ale mohou být méně schopny detekovat příznaky, pokud mají významné postižení nad T6 obratlem. Tyto ženy by měly být na tuto možnost upozorněny a měly by se naučit rozpoznat pohmatem stahy dělohy (Lee, O Brien, 2008, p. 1310 [cit. 2011-12-12]). 28

3.3 Porod Horáková píše, že porod je pro pacientku vždy zátěží. Současné poznatky ukazují, že pacientky s roztroušenou sklerózou mohou rodit spontánně, ale porod by měl být veden šetrně, bez zbytečného prodlužování (Horáková, 2007, s. 33). Meluzínová k tomuto tématu udává, že porod je řízen neurohormonálně, takže kontrakce dělohy nejsou ovlivněny míšním postižením, které souvisí s roztroušenou sklerózou (Meluzínová, 2010, s. 294). Tsui a Lee k tomu dodávají, že míšní léze nad T6 obratlem můžou mít vliv na vnímání děložních kontrakcí, ale pro většinu pacientek je toto neobvyklé. Nebylo zjištěno žádné prodloužení první ani druhé doby porodní u rodících žen s roztroušenou sklerózou a to ani u těch s významnou poruchou míchy. Epidurální anestezie není kontraindikována a její včasné použití je doporučeno u pacientek se závažnou poruchou míchy nad T6, aby se zabránilo rozvoji autonomní dysreflexie (Tsui, Lee, 2011, p. 438 [cit. 2012-04-05]). Z rozsáhlé PRIMS studie (Confavreux at al., 1998, pp. 285 291 [cit. 2012-02-09]) vyplynulo že, počet relapsů po použití epidurální anestezie je stejný, jako u pacientek s roztroušenou sklerózou, kde nebyla epidurální anestezie použita. Koliba et al. k tomuto problému dále říkají, že zvýšený počet relapsů byl pozorován u pacientek, kde byl v rámci epidurální anestezie aplikován Bupivacain v koncentracích vyšších než 0,25 %. Dále ve své retrospektivní studii, která proběhla na porodnicko-gynekologické klinice FNsP Ostrava, popisují, že délka I., II. a III. doby porodní nebyla delší než u běžné populace. Tato studie zahrnuje desetileté období od 1. 1. 1995 do 30. 12. 2004 a týkala se 43 pacientek, které otěhotněly s diagnózou roztroušená skleróza mozkomíšní a v té době byly v péči neurologické a porodnicko gynekologické kliniky FNsP Ostrava. Průměrná délka první doby porodní u těchto pacientek byls 5 hodin a 36 minut u prvorodiček a 3 hodiny a 46 minut u vícerodiček. Druhá doba porodní trvala průměrně 7,7 minuty a třetí doba porodní 9,1 minuty, což se neliší od průměrných hodnot běžných ve zdravé populaci. U 16 % (6 porodů) porodů byla použita epidurální analgezie. U tohoto souboru pacientek se při porodu a v poporodním období nevyskytly žádné významné neurologické komplikace. 29

Z celkového počtu 43 porodů bylo 35 spontánních (81,4 %) a 8 operačních (18,6 %). U pacientek s pokročilou formou onemocnění a rozsáhlým neurologickým deficitem, které nemohou ve druhé době porodní použít břišní lis, může být použita vakuumextrakce nebo po dohodě s neurologem přistoupeno k císařskému řezu z neurologické indikace (Koliba et al., 2005, s. 429). Horáková k tomuto problému píše (Horáková, 2007, s. 33), že porod císařským řezem není z neurologického hlediska upřednostňován, ale pokud existuje gynekologická indikace, pak nejsou proti němu námitky. 3.4 Výsledek těhotenství Tsui a Lee uvádějí, že nebyl, ve srovnání s běžnou populací, prokázán významný nárůst spontánních potratů, porodnických nebo novorozeneckých komplikací u pacientek s roztroušenou sklerózou mozkomíšní. Asi 10 % pacientek s roztroušenou sklerózou porodí předčasně s mírně sníženou porodní váhou (Tsui, Lee, 2011, p. 438 [cit. 2012-04-05]). V květnu 2011 byly zveřejněny výsledky výzkumu z Britské Kolumbie, kde výzkumníky zajímaly neonatální a porodní výsledky u žen s roztroušenou sklerózou Této retrospektivní studie se zúčastnilo 432 těhotných žen s roztroušenou sklerózou a 2975 zdravých žen, které tvořily kontrolní skupinu. Data byla sbírána od roku 1998 do roku 2009. Bylo zjištěno že, gestační věk ani průměrná porodní hmotnost novorozenců se u matek s roztroušenou sklerózou a u zdravých žen neliší. Dále bylo zjištěno, že i Apgar skóre bylo u obou skupin stejné a v 5 minutě činilo průměrně 9 bodů. Dále výzkumníci dávali do souvislosti BMI index a výsledek porodu. Zjistili, že u žen s roztroušenou sklerózou byla vyšší prevalence nadváhy a obezity v porovnání s matkami z běžné populace. Kop et al. se domnívají, že toto může souviset se tělesným postižením omezujícím fyzickou aktivitu. Přičemž matky s nadváhou a obezitou jsou ohroženy zvýšeným výskytem operativních porodů (císařský řez, kleště, vakuumextrakce) a makrosomnií plodu. Tato studie tedy měla uklidňující výsledky pro ženy s diagnozou roztroušené sklerózy mozkomíšní, které 30

uvažují o založení rodiny. Ukázalo se, že roztroušená skleróza není spojena s nepříznivými výsledky těhotenství. Nicméně Kop et al. doporučují ženám optimalizovat svou váhu před graviditou, aby nebyly při porodu ohroženy komplikacemi, které plynou z vyššího BMI indexu(kop et al., 2011, pp. 41-50 [cit. 2012-03-12]). 3.5 Poporodní období a kojení Jak již bylo zjištěno studií PRIMS, tak počet relapsů u žen roztroušenou sklerózou stoupá v období prvních tří měsíců po porodu. Později je jejich počet obdobný jako před těhotenstvím ( Confavreux et al, 1998, s 287 [cit. 2012-02-09]). V roce 2004 byly publikovány výsledky pokračování PRIMS studie, které se zabývají dobou ještě dva roky po porodu u stejných pacientek jako v první části z roku 1998. Pacientky byly vyšetřeny 3, 6, 12 a 24 měsíců po porodu. V této studii je uvedeno, že u 72 % pacientek se nevyskytl relaps onemocnění. Studie rovněž prokázala větší riziko relapsů onemocnění u žen s rozsáhlejším neurologickým postižením, ale neprokázala nepříznivý vliv laktace na průběh onemocnění (Vakusic et al., 2004, pp 1353-1360 [cit. 2012-03-20]). Havrdová uvádí, že po porodu lze preventivně podávat IVIG 1x za měsíc, aby žena mohla kojit a zabránilo se poporodní atace, které jsou velmi časté. Kojení nedoporučuje déle než tři měsíce po porodu, protože prolaktin aktivuje Th1 subpopulaci. Dále doporučuje v případě akutní ataky kojení rychle ukončit a akutní ataku léčit methylprednizonem (Havrdová, 2009, s. 70). Meluzínová uvádí, že preventivní podávání methylprednyzonu ihned po porodu je jednou z možností, jak akutní atace předcházet a v takových případech se kojení vůbec nezahajuje. Další možností je již zmiňované podáni intravenózních imunoglobulínů (IVIG). Bylo prokázáno, že aplikace 60g IVIG v prvních třech dnech po porodu zabráni u 75 % pacientek vzniku relapsu v nejkritičtějších prvních třech měsících po porodu (Meluzínová, 2010, s. 295). V roce 2007 byly prezentovány výsledky velké studie GAMPP, které se zúčastnilo 173 pacientek z 9 evropských zemí. Ženy byly rozděleny do dvou skupin, 31